本发明涉及用于进行化学反应的方法，所述化学反应需要底物以稀释形式反应的至少一个理由，例如环化反应、聚合反应、显示底物抑制的酶促反应或显示底物或反应物沉淀的反应。
背景技术：
：：工业常常面临这样的问题，即通常为了避免可导致形成不期望的副产物的副反应，某些反应必须在一种或更多种底物的低浓度和/或高稀释度下进行。通常在高稀释度下进行的反应的实例包括环化反应，例如用于生产活性药物成分的分子内大环化反应。在这样的反应中，高底物浓度可有利于形成分子间反应而不是分子内反应，这可导致底物在反应介质中聚合或导致其他不期望的副反应发生，从而降低了所期望产物的产率和产物纯度。在某些类型的聚合反应中(例如在环状聚合物的合成中)，已经观察到类似的不期望的分子间副反应。具有底物抑制的酶促反应举例说明了优选在底物的高稀释度下进行的另一类型的反应。实际上，在这样的反应中，高底物浓度可导致酶的催化活性下降。偏爱低浓度底物的其他类型的反应包括其中高底物浓度导致反应混合物内一种或更多种组分之不期望的沉淀的反应。因此，某些反应优选在底物的高稀释度下进行以使不期望的副产物的形成尽可能小。特别是在分批反应(batchreaction)中，其需要使用大量的溶剂，因为常用的溶剂稀释速率达到100-1000l/mol底物以使底物浓度保持足够低。换言之，为了产生少量的终产物，通常需要使用大体积的溶剂和使用大的反应器体积，从而每单位反应器体积获得较少反应产物产率。对于许多反应，可通过使用所谓的“补料分批”方法来降低反应所需的溶剂的总量，其中底物被逐渐添加至反应器并且其中产物保留在反应器中直到运行结束。然而，这种方法仅在所期望的反应产物在反应器中稳定时才可用。然而，通常反应是可逆的，因此导致底物浓度太高，这可导致形成不期望的副产物。us20040211729公开了使用滤膜从洗涤流中回收低聚物和/或酸催化剂的方法和系统，其中产物流(productstream)通过沉降器(settler)除去。该方法的优选操作是分批操作，并且在连续操作的情况下不存在渗余物的再循环。此外，该反应不在稀释条件下进行。wo88/05444公开了用于分离合成的水溶性聚合物的方法和系统，其中聚合反应作为分批反应进行，并且其中产物流被加入至膜单元，其中将过滤至反应器之后获得的渗透物再循环。因此，需要适于进行需要将一种或更多种底物保持在低浓度下的反应的方法和系统，更特别地其同样适用于其中反应产物在反应器中不稳定的反应。发明概述本发明的一个目的是提供用于在稀释的反应混合物中进行底物的化学反应的方法，与分批方法相比，所述方法对于相同量的反应产物需要显著更少的溶剂。本发明的另一个目的是提供这样的方法，其适于进行其中反应产物在所应用的反应条件下不稳定的反应。更特别地，本文中提供了用于在包含溶剂的稀释的反应混合物中进行底物的化学反应的连续方法，所述方法包括以下步骤：(a)(同时)添加底物进料和用于稀释所述底物进料的溶剂以在反应器中形成反应混合物；并使所述底物在所述反应混合物中形成反应产物；(b)从反应器的出口排出包含反应产物和溶剂的反应混合物；(c)将步骤(b)中排出的反应混合物引导至滤膜，其中所述滤膜对溶剂可透过且设置成对反应产物不可透过；(d)使透过所述滤膜的溶剂再循环以稀释步骤(a)中的所述底物进料；以及(e)将所述渗余物从所述滤膜引导至除所述反应器之外的储器，所述渗余物包含反应产物。在一些特别的实施方案中，所述反应选自环化反应、聚合反应、显示底物抑制的酶促反应、显示产物抑制的酶促反应、显示底物或共反应物沉淀的反应及其组合。在某些实施方案中，底物进料和所述溶剂(连续地)作为分别的流进入所述反应器内，所述流在所述反应器内混合，并且步骤(d)包括将透过所述滤膜的溶剂连续地返回至所述反应器。在一些特别的实施方案中，将所述底物进料和所述溶剂在混合容器中混合以形成稀释的底物进料，其从所述混合容器连续地排出到所述反应器，其中步骤(d)包括将透过所述滤膜的溶剂连续地返回至所述混合容器。在某些实施方案中，步骤(a)还包括将所述底物进料和溶剂与一种或更多种选自催化剂和待与所述底物反应的共反应物的另外的组分混合。在另一些实施方案中，底物进料从底物进料罐连续地排出，并且所述一种或更多种另外的组分从除所述底物进料罐之外的一个或更多个进料罐连续地排出。在某些实施方案中，所述滤膜对于选自所述共反应物、所述催化剂和一种或更多种副产物的一种或更多种组分的截留率(rejection)低于10％。在一些特别的实施方案中，步骤(c)包括将步骤(b)中排出的反应混合物引导至过滤回路进料罐；从所述过滤回路进料罐的出口排出反应混合物；并将所述反应混合物引导至所述滤膜；并且步骤(e)包括使所述渗余物从所述滤膜返回至所述过滤回路进料罐。在某些实施方案中，步骤(a)中添加的溶剂的体积是步骤(a)中添加的底物进料的体积的至少5倍。在一些特别的实施方案中，步骤(a)中添加的溶剂的至少95％是来自滤膜的渗透物侧的溶剂。在某些实施方案中，所述滤膜的反应产物截留率为至少90％。在一些特别的实施方案中，所述滤膜的底物截留率为至少95％。在某些实施方案中，所述滤膜选自纳米滤膜、微滤膜、超滤膜、反渗透滤膜及其组合。在一些特别的实施方案中，过滤回路和反应容器内的温度可以不同。更特别地，过滤回路进料罐和反应容器内的温度可以不同。最特别地，过滤回路进料罐内的温度可以低于反应容器内的温度。本文中还提供了用于在包含溶剂的稀释的反应混合物中进行底物的化学反应的系统，其包含：(i)反应器(3)，其包含：-第一、第二和第三入口(7，8，9)；和-反应器出口(13)；(ii)通过所述第一入口(7)与所述反应器(3)连接的第一进料罐(1)；(iii)任选地，通过所述第二入口(8)与所述反应器(3)连接的第二进料罐(2)；(iv)过滤回路进料罐(4)，其包含：-通过所述反应器出口(13)与所述反应器(3)连接的第一过滤回路进料罐入口(10)；-第二过滤回路进料罐入口(11)；和-过滤回路进料罐出口(14)；以及(v)配置成用于从所述过滤回路进料罐出口(14)接收溶液的滤膜(5)，所述滤膜具有渗余物侧(15)和渗透物侧(16)，其中所述滤膜进一步配置成用于通过所述第三入口(9)将所述渗透物返回至所述反应器(3)，以及用于通过所述第二过滤回路进料罐入口(11)将所述渗余物返回至所述过滤回路进料罐(4)。在一些特别的实施方案中，所述反应器(3)是连续搅拌反应器。本文中进一步提供了用于在包含溶剂的稀释的反应混合物中进行底物的化学反应的系统，其包含：(i)反应器(3)，其包含：-第一和第二入口(7，8)；和-反应器出口(13)；(ii)具有入口(12)且通过所述第一入口(7)与所述反应器(3)连接的混合容器(6)；(iii)与所述混合容器(6)连接的第一进料罐(1)；(iv)任选地，通过所述第二入口(8)与所述反应器(3)连接的第二进料罐(2)；(v)过滤回路进料罐(4)，其包含：-通过所述反应器出口(13)与所述反应器(3)连接的第一过滤回路进料罐入口(10)；-第二过滤回路进料罐入口(11)；和-过滤回路进料罐出口(14)；以及(vi)配置成用于从所述过滤回路进料罐出口(14)接收溶液的滤膜(5)，所述滤膜具有渗余物侧(15)和渗透物侧(16)，其中所述滤膜进一步配置成用于通过所述入口(12)将所述渗透物返回至所述混合容器(6)，以及用于通过所述第二过滤回路进料罐入口(11)将所述渗余物返回至所述过滤回路进料罐(4)。在一些特别的实施方案中，所述反应器(3)是连续搅拌反应器。本发明人已经发现，与在高稀释度下的分批法相比，本文中所述的方法和系统使得获得相似或提高的反应产物产率和/或产物纯度，同时提供低得多的过程质量强度(processmassintensity，pmi)。因此，本方法可以帮助化学工业朝向更高可持续性努力。根据以下详细描述，本文中所述的概念的上述和其他特性、特征和优势将变得明显，所述详细描述通过举例的方式示出了本发明的原理。附图简述本文中所述的方法和仪器的一些具体实施方案的附图的以下描述本质上仅仅是示例性的，并且不旨在限制本教导、其应用或用途。在整个附图中，相应的附图标记表示相同或相应的部件和特征。图1.用于本文中所述方法的一个特别的实施方案的设置的示意图，包括底物进料罐(1)、催化剂进料罐(2)、反应器(3)、过滤回路进料罐(4)和滤膜(5)。图2.用于本文中所述方法的一个特别的实施方案的设置的示意图，包括底物进料罐(1)、混合容器(6)、催化剂进料罐(2)、反应器(3)、过滤回路进料罐(4)和滤膜(5)。图3.涉及非环肽(17)的两个官能团r和r1的内部反应以形成环肽(18)的肽环化的示意图。在附图中，使用以下编号：1-底物进料罐；2-催化剂进料罐；3-反应器；4-过滤回路进料罐；5-滤膜；6-混合容器；7-第一反应器入口，8-第二反应器入口，9-第三反应器入口，10-第一过滤回路进料罐入口，11-第二过滤回路进料罐入口，12-混合容器入口，13-反应器出口；14-过滤回路进料罐出口；15-渗余物侧；16-渗透物侧；17-非环肽；18-环肽。发明详述尽管潜在地充当理解的指导，但是本文中和权利要求中使用的任何附图标记均不应被解释为限制其范围。除非上下文中另有明确指明，否则没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。本文中使用的术语“包含”与“包括”或“含有”同义，并且是包括性的或开放式的，并且不排除另外的未记载的元件、要素或方法步骤。当提及所记载的组分、要素或方法步骤时，术语“包含”也包括由所述记载的组分、要素或方法步骤“组成”的一些实施方案。此外，除非另有规定，否则说明书和权利要求书中的术语第一、第二、第三等用于区分相似的要素，而不一定用于描述连续的或时间的顺序。应理解，这样使用的术语在适当的情况下是可互换的，并且本文中所述的一些实施方案能够以不同于本文中描述或举例说明的其他顺序来操作。当提及可测量的值(例如参数、量、持续时间等)时，本文中使用的值意在涵盖与给定值相比+/-10％或更小、优选+/-5％或更小、更优选+/-1％或更小以及还更优选+/-0.1％或更小的变异，只要这些变化适于确保本文中考虑的一个或更多个技术效果即可。应理解，本文中使用的各个值本身也被具体地且优选地公开。通常来说，在这种情况下应读取术语“约”。由端点记载的数值范围包括在各自范围内包含的所有数字和分数，以及所记载的端点。本说明书中引用的所有文献通过引用整体并入本文。除非另有定义，否则在公开本文中所述的概念中使用的所有术语(包括技术和科学术语)都具有本领域普通技术人员通常理解的含义。通过进一步的指导，包含在说明书中使用的术语的定义以更好地理解本公开内容的教导。提供本文中使用的术语或定义仅是为了帮助理解本文中提供的教导。在本发明的上下文中，术语“膜”和“滤膜”可互换使用。本文中使用的术语“恒定体积渗滤(constantvolumediafiltration)”是指在滤膜上连续过滤方法，其中随着滤液渗透通过膜，将新的液体以相同的速率(每单位时间的体积)在渗余物侧上添加至膜。本文中使用的术语“环化反应”是指其中形成至少一个环的化学反应。环可由分子的一部分与同一分子的其他部分化学缩合形成，在这种情况下，反应是分子内环化反应。环也可由第一分子的第一部分与第二分子的第一部分化学连接或缩合，随后第二分子的第二部分与第一分子的第二部分连接或缩合来形成，在这种情况下反应是分子间环化反应。在这种分子间环化反应中，也可以存在形成一个单环的三个或更多个分子。在整个说明书中提及“一个实施方案”或“实施方案”意指关于该实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本文中考虑的至少一个实施方案中。因此，在整个本说明书的多处出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定全部是指相同的实施方案，而是可指同一实施方案。此外，在一个或更多个实施方案中，如本领域技术人员根据本公开内容将显而易见的，特定特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合。此外，如本领域技术人员将理解的，虽然本文中描述的一些实施方案包括另一些实施方案中的一些特征而不包括另一些特征，但是本文中也考虑不同实施方案的特征的组合并且形成了不同的实施方案。例如，在所附权利要求书中，要求保护的实施方案的任何特征可以以任何组合使用。本文中提供了用于在包含溶剂的稀释的反应混合物中进行底物的化学反应的方法。通常需要使用稀释的底物进行的化学反应的实例包括但不限于环化反应、聚合反应、显示底物抑制的酶促反应、显示产物抑制的酶促反应、显示底物和/或共反应物沉淀的反应及其组合。对于所有这些反应，本发明的方法使得在所期望的(高)稀释度下进行反应并导致与低溶剂使用相组合的高产率。本文中提供的方法的特征在于其包括将包含反应产物和溶剂的反应混合物引导至滤膜，其中滤膜对溶剂可透过且设置成对反应产物不可透过。本发明方法包括使透过所述滤膜的溶剂再循环，并将渗余物从所述滤膜引导至除反应器之外的储器。更特别地，本文中所述的方法通常包括以下步骤：(a)将底物进料和用于稀释底物进料的溶剂添加至反应器中；并使所述底物反应以形成反应产物；(b)从反应器的出口排出包含反应产物和溶剂的反应混合物；(c)将步骤(b)中排出的反应混合物引导至滤膜，其中滤膜对溶剂可透过且设置成对反应产物不可透过；(d)使透过所述滤膜的溶剂再循环以稀释步骤(a)中另外的底物进料；以及(e)将渗余物从所述滤膜引导至除所述反应器之外的储器。在一些优选的实施方案中，本文中所述的方法是连续方法。在这些实施方案中，向反应器中添加底物和步骤(b)至(e)与步骤(a)中底物的反应同时进行。更特别地，本发明的方法可包括将底物连续添加至反应器中，从反应器连续排出反应混合物，连续地过滤反应混合物，以及如上所述连续地再循环溶剂。连续添加、排出、过滤和溶剂再循环可以是恒定的(不间断的)或脉冲的。这些步骤优选同时进行。这将在下文中进一步解释。在本文中所述的方法中，将底物转化成至少一种目的反应产物。在下文中，术语“反应产物”可以指一种或更多种目的反应产物。在本文中所述方法的一些优选实施方案中，所述底物是有机化合物。在一个实施方案中，有机底物的分子包含许多碳和氢原子，但是也可存在常规上称为“杂原子”的其他原子，例如氧、氮、硫。有机化合物也可具有离子部分，并且可以例如作为盐存在。在一些特别的实施方案中，所述底物经历环化反应。因此，反应产物可以是环状分子。在某些实施方案中，底物可以进行聚合反应。因此，反应产物可以是聚合物。底物通常是能够以分子内和/或分子间途径反应的化合物。分子内化学反应是特定分子与其自身的反应，例如在环化反应中。分子间反应是分子与其他分子的反应。分子间反应可以是同分子间反应，其中两个分子是相同的化合物。分子间反应也可以是异分子间反应，其中两个分子是不同种类的化合物。在一些特别的实施方案中，底物可通过许多不同的竞争途径反应，其中途径中的一个(且仅一个)导致所期望的反应产物。在本发明的上下文中，通过在高稀释度的底物的条件下进行反应可有利于所期望的途径。在本文中所述的方法中，作为底物进料提供底物，所述底物进料通常储存在底物进料罐中。因此，在一些特别的实施方案中，从底物进料罐(1)向反应器(3)提供底物。底物进料可由底物本身组成，但通常作为包含底物的液体、更特别地作为在溶剂或溶剂混合物中的底物溶液提供底物。底物进料中底物的浓度通常显著高于反应期间所期望的底物浓度。因此，本文中所述的方法包括用溶剂稀释底物进料(参见下文)。底物进料槽中的底物的精确浓度对于本发明的方法不是关键的，原因是反应器中的底物浓度将由反应之前添加至底物进料中的溶剂的量来确定。在某些实施方案中，底物进料中底物的浓度为0.01m至10m，更特别地为0.02m至5m、0.04m至2.0m。在某些实施方案中，底物进料可包含另外的非溶剂化合物，例如杂质。优选地，底物是存在于底物进料中的主要非溶剂化合物，其占底物进料中非溶剂化合物的至少50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、85wt％、90wt％或95wt％。在本文中所述的方法中，将底物进料和用于稀释底物进料的一种或更多种溶剂添加至反应器中以形成反应混合物。然后使底物反应，从而使底物形成反应产物。通常来说，反应器内的初始反应混合物将含有一种或更多种溶剂，但不合底物。随着将底物进料添加至反应器，底物浓度将首先提高，随后稳定化，因为底物发生反应并且反应混合物从反应器中排出(参见下文)。添加至底物进料中的溶剂可以与存储在底物进料罐中的任何已经存在于底物进料中的溶剂相同或不同。例如，可以选择用于底物进料的溶剂，使得它们提供底物的高溶解度和/或稳定性，而用于稀释底物的溶剂可以根据反应产物的稳定性来选择。添加至反应器中的底物进料和另外的溶剂的相对体积通常取决于底物进料中的底物浓度和反应混合物中所期望的底物浓度。本发明方法通常至少包括底物的5倍稀释，优选至少10倍稀释。在某些实施方案中，步骤(a)中添加的溶剂的体积是步骤(a)中添加的底物进料的体积的至少10倍，并且优选至少20倍。如上所述，本文中所述的方法优选是连续方法。在这些方法中，将底物进料和溶剂以恒定(不间断)流或脉冲地连续添加至反应器。通常将底物进料和溶剂同时添加至反应器。这有助于在整个过程中在反应器内获得稳定的底物浓度。本方法不限于特定的溶剂。在该方法中使用的溶剂的选择可取决于例如底物类型和在该方法中使用的滤膜类型的因素。适合本发明使用的溶剂的实例包括水、芳族化合物、烷烃、酮、二醇、氯化溶剂、酯、醚、胺、腈、醛、酚、酰胺、羧酸、醇、呋喃和偶极非质子溶剂，以及两种或更多种上述溶剂的混合物和一种或更多种上述溶剂与水的混合物。在一些特别的实施方案中，底物进料和用于稀释底物进料的溶剂可以通过相同的反应器入口(7)作为单个流(singlestream)同时进入反应器(3)。在这样的一些实施方案中，通常在专用混合容器(6)中混合底物进料和溶剂以形成稀释的底物进料，然后将其从混合容器连续地转移至反应器(3)。适于执行根据这些实施方案的方法的设置的非限制性实例示于图2中。在另一些实施方案中，底物进料和用于稀释底物进料的溶剂可以作为两个分别的流(更特别地通过反应器(3)的两个分别的入口(7，9))(同时)进入反应器。因此，在这些实施方案中，底物进料和溶剂在反应器内混合。适于执行根据这些实施方案的方法的设置的非限制性实例示于图1中。底物进料和溶剂在反应器内的混合消除了对如上所述的专用混合容器(6)的需要。另一方面，与在专用混合容器内混合相比，可更难以控制反应器内部的混合。在一些优选的实施方案中，该方法任选地通过混合容器(6)从底物进料罐(1)向反应器(3)不断进料新鲜底物来操作，使得随着底物通过反应被消耗掉而添加反应器(3)中存在的底物的量。以这种方式，反应器内的底物的浓度保持稳定。可以在该过程期间监测或者可以基于先前的测量评估消耗底物的速率。在用溶剂稀释底物进料时或之后，底物可以暴露于其可反应的条件下。更特别地，一旦稀释的底物和任选的其他反应组分进入反应器中，使底物发生反应以形成所期望的反应产物。因此，选择反应器中的条件以使得能够进行这样的反应。这可包括在反应器内提供合适的反应温度和/或压力，其可根据反应不同而不同。对于某些反应，除了底物和一种或更多种溶剂之外，可需要在反应器中引入另一些组分。例如，反应可需要存在一种或更多种催化剂，和/或底物可需要与共反应物(即除底物以外的反应物)进行反应。在某些实施方案中，可以在底物进料罐(1)中的底物进料中已提供一种或更多种另外的组分。然而，在一些情况下，底物/共反应物混合物在单个进料罐中的储存可不足够稳定。因此，在一些优选的实施方案中，底物进料中不存在另外的组分。在一些特别的实施方案中，可在反应器中首先提供一种或更多种另外的组分。例如，在该方法开始时，反应器可提供有起始溶剂和一种或更多种催化剂。在这样的一些实施方案中，滤膜优选对反应产物具有高截留率(例如至少90％并且优选至少95％)，但对于溶剂和催化剂以及任选地还对于未反应的底物具有低截留率(例如至多10％并且优选至多5％)。这使得溶剂、催化剂和任选的未反应的底物返回至反应器以继续该过程。优选地，过滤回路进料罐和过滤回路的其余部分(例如滤膜)在防止反应混合物的组分进一步反应的条件下操作，例如在低至足以防止从反应器中排出的反应混合物的组分进一步反应的温度下操作。因此，过滤回路优选在低于反应器内的温度下操作。以这种方式，反应基本上仅在反应器内发生。作为替代或补充，可在除底物进料罐(1)之外的一个或更多个进料罐(2)中提供一种或更多种另外的组分。因此，然后底物进料从底物进料罐(1)(连续地)排出，而所述一种或更多种另外的组分从除底物进料罐之外的一个或更多个进料罐(连续地)排出。如果该方法涉及使用两种或更多种另外的组分，则它们可在单独的进料罐中提供，或者如果另外的组分的混合物足够稳定，则在同一进料罐中提供。因此，在本发明方法的某些实施方案中，步骤(a)还可包括将底物进料和溶剂与选自催化剂和待与底物反应的反应物的一种或更多种另外的组分混合。在某些实施方案中，底物进料、用于稀释底物进料的溶剂和一种或更多种另外的组分可以作为分别的流进入反应器(3)中，其在反应器内混合。所述分别的流通常通过分别的入口(7，8，9)进入反应器。然而，考虑某些组分可在进入反应器之前彼此混合。在一些特别的实施方案中，所述一种或更多种另外的组分可以在专用混合容器中与底物进料和溶剂混合。在某些实施方案中，这可以是与用于混合底物进料与用于稀释底物进料的溶剂相同的混合容器(6)。然而，对于某些反应，可优选在添加另一些组分之前稀释所述底物。在这样的一些实施方案中，底物进料和用于稀释底物进料的溶剂首先在专用混合容器(6)中混合以形成稀释的底物进料，然后将其在反应器(3)或在另一专用混合容器中与另外的组分混合。在某些实施方案中，可为所述一种或更多种另外组分中的每一种提供专用混合容器。在本发明方法中，反应混合物从反应器(3)的出口(13)连续排出。当如上所述使底物反应形成反应产物时，排出的反应混合物包括反应产物和溶剂。在某些实施方案中，排出的反应混合物还可包含另一些组分，例如未反应的底物、未反应的共反应物、催化剂和副产物(即，除所期望的反应产物之外的最终形式的底物)。通常来说，将选择反应条件和过程参数以使得这些组分的存在尽可能小。例如，通过调整反应混合物从反应器中排出的速率(每单位时间的体积)可使未反应的底物和任选的共反应物的量尽可能小。较低的排出速度意味着底物和任选的共反应物在反应器中具有更长的停留时间，这使得更高分数的底物发生反应。此外，通过以化学计量的量向反应器提供底物和共反应物，可以降低未反应的底物或共反应物的分数。如上所述，本文中描述的方法优选是连续方法。在这样的方法中，反应混合物作为恒定(不间断)流或脉冲地从反应器中连续排出。通常来说，将反应混合物从反应器中排出的速率与向反应器中添加底物进料和溶剂的速率匹配，从而使反应混合物的体积和组成稳定。在某些实施方案中，从反应器排出的反应混合物可包含少量未反应的底物和/或共反应物，其可导致形成不期望的副产物。作为替代或补充，反应产物在排出的反应混合物中可具有有限的稳定性，并且可倾向于进一步反应以形成不期望的副产物。可以通过冷却反应混合物来防止形成这样的不期望的副产物。因此，在一些特别的实施方案中，从反应器中排出反应混合物的步骤(b)还可包括使从反应器中排出的反应混合物冷却。因此，在某些实施方案中，过滤回路进料罐(以及通常过滤回路的另一些组件例如滤膜)内的温度可以与反应内的温度不同。更特别地，过滤回路进料罐内的温度可以比反应内的温度低。在一些特别的实施方案中，过滤回路进料罐内的温度可以比反应内的温度低至少5℃、至少10℃或至少20℃。在本发明方法的另一步骤(c)中，将从反应器排出的反应混合物引导至滤膜，其中滤膜对溶剂可透过且设置成对反应产物不可透过。因此，滤膜能够从反应产物中分开或分离溶剂。如本领域中已知的以及如图1和图2所示，典型的滤膜(5)具有渗透物侧(16)和渗余物侧(15)。使用滤膜进行溶剂回收比常规溶剂回收技术(例如蒸馏、蒸发和结晶)耗能更少。此外，这些常规技术通常与如本文中所述的连续反应、反应产物(例如由于使用高温)和/或使用的反应条件不兼容。目前，滤膜主要用于反应后的反应产物的纯化，而本方法涉及原位溶剂回收。在本方法中使用的滤膜对反应产物不可透过。如本文中使用的，如果该组分的膜截留率为80％至100％(即过滤后组分的80％至100％保留存在于渗余物中)，则认为对组合物的特定组分滤膜“不可透过”。然而，为了达到最佳结果，优选反应产物截留率为至少90％、优选至少95％、更优选至少97％、并且最优选至少99％。对于可存在于反应混合物中的多种组分(例如反应产物、底物、催化剂、共反应物和副产物)，膜的截留率可以相同或不同。更特别地，在一些特别的实施方案中，可以选择滤膜以使得其还能够将溶剂与可包含在从反应器中排出的反应混合物中的一种或更多种另外的组分(例如未反应的底物、催化剂、未反应的共反应物和/或副产物)分开或分离。因此，在某些实施方案中，滤膜可对选自底物、反应中使用的一种或更多种催化剂、一种或更多种共反应物和/或副产物的一种或更多种组分不可透过。在一些具体的实施方案中，滤膜可对反应产物和一种或更多种副产物不可透过。然而，考虑在某些实施方案中，滤膜对除反应产物之外的一种或更多种组分可透过。在某些实施方案中，对于选自底物、催化剂(如果使用的话)和共反应物的一种或更多种组分，滤膜的截留率低于10％。以这种方式，未反应的底物、催化剂和/或未反应的共反应物可返回至反应器(任选地通过如上所述的混合容器(6))中，其中使其反应以形成所期望的反应产物。因此，滤膜对底物可以是可透过的或不可透过的。在一些优选的实施方案中，滤膜对底物不可透过。更特别地，滤膜可具有至少75％、优选至少90％、优选至少95％、更优选至少97％并且最优选至少99％的底物截留率。以这种方式，可以确保渗透物基本上不含底物，这有助于保持反应器(3)和/或混合容器(6)内的底物浓度恒定。然而，通常进行该方法使得从步骤(b)中的反应器排出的反应混合物(几乎)不包含未反应的底物。在这样的条件下，滤膜的渗透物将基本上不含底物，即使滤膜对于底物是可透过的。在本方法中，从反应器排出的反应混合物可直接或间接地引导至滤膜。在一些特别的实施方案中，反应混合物以间接方式引导至滤膜，例如如图1和图2所示。更特别地，通过反应器出口(13)从反应器(3)排出的反应混合物可以首先被引导至过滤回路进料罐(4)，并与该罐的内容物混合。在这样的一些实施方案中，来自过滤回路进料罐的内容物(其包含反应混合物)通过过滤回路进料罐出口(14)从过滤回路进料罐(4)中排出并被引导至滤膜(5)。过滤回路进料罐可用于在反应开始时初始存储溶剂。因此，过滤回路进料罐提供用于启动反应和用于确保反应的连续性的缓冲剂。作为替代或补充，过滤回路进料罐可用于积聚反应产物(参见下文)。通常来说，反应混合物在其被如上所述直接或间接地引导至滤膜之前不经历任何其他过滤。因此，如果从反应器排出的反应混合物包含除溶剂和反应产物之外的其他组分，则这些组分也被引导至滤膜。这样的其他组分可包含选自副产物、未反应的底物、未反应的共反应物和催化剂的一种或更多种组分。因此，在一些特别的实施方案中，将从反应器排出的反应混合物如上所述直接或间接地全部转移至所述滤膜。在一些优选的实施方案中，本发明的方法包括使用单个滤膜，即滤膜的反应混合物或渗透物不被引导至第二滤膜。然而，这不排除在该方法终止后进一步纯化反应产物。通常来说，过滤将以渗滤方式操作。后者涉及液体过滤技术，其中将含有至少两种化合物(即，溶剂和反应产物)的进料液体与膜接触并加压以推动(一部分)液体通过膜。在本发明的方法中，滤膜对反应产物的截留率高，对溶剂的截留率低。在过滤期间，将新鲜进料补充到膜的进料侧，以补偿渗透通过膜的液体以便能够以恒定进料体积工作。滤膜还可以以横向流过滤方式操作。在这种模式中，沿平行于膜的方向供应渗透所述膜的液体，因为这确保了在膜表面处的足够程度的湍流。然而，考虑在某些实施方案中，滤膜可以以终端过滤(dead-endfiltration)模式操作，其中在垂直于膜的方向上供应渗透膜的液体。滤膜可以由多种材料制成，并且可以使用具有不同截断值的很多种滤膜。因此截断或截断值意指其中90％被膜截留的分子的分子质量。本领域技术人员将考虑溶剂、底物或膜旨在截留的其他反应组分的性质来选择滤膜。根据所涉及的反应、底物、反应物和溶剂的性质，膜可以是具有2kda至500kda的典型截断值的超滤膜，或如在酶促反应或聚合反应的情况下可更合适的是具有高于500kda分子量的典型截断的微滤膜。对于涉及较小分子的反应，例如大环化反应，膜将更可能是具有200da至2kda的典型截断值的纳米滤膜或甚至具有低于200da的典型截断的反渗透膜。通常选择滤膜以使得膜截留率、截断和渗透物通量满足由所述方法以及在所述方法中涉及的底物、溶剂和反应产物所提出的要求。优选选择滤膜以使得其显示出与其所暴露的混合物中所含的组分进行反应以及其所暴露的混合物中的组分的降解的最小风险以及最小的溶胀风险，因为这可改变通过膜的通量及其截留性质。因此，优选选择膜以使其显示出与所选择的反应溶剂接触的几个月至几年的稳定性。在本发明的装置中用作滤膜的合适的材料包括聚合物或陶瓷材料。优选的材料包括适于制造微滤、超滤、纳米过滤或反渗透膜的聚合物材料，包括但不限于：聚乙烯(pe)、聚丙烯(pp)、聚四氟乙烯(ptfe)、聚偏二氟乙烯(pvdf)、聚砜(psf)、聚醚砜(pes)、聚丙烯腈(pan)、聚酰胺(pa)、聚酰亚胺(pi)、聚醚酰亚胺(pei)、聚酰胺酰亚胺(pai)、醋酸纤维素(ca)、聚苯胺(pan)、聚苯并咪唑(pbi)、聚醚醚酮(peek)及其组合和混合物。在某些实施方案中，滤膜可包括提供有(薄的)选择性渗透顶层的支持物，其中所述选择性渗透顶层可由一种或更多种聚合物形成或包含一种或更多种聚合物，所述聚合物选自但不限于：(改性)基于聚硅氧烷的弹性体，包括基于聚二甲硅氧烷(pdms)的弹性体、基于乙烯-丙烯-二烯(epdm)的弹性体、基于聚降冰片烯的弹性体、基于聚辛烯的弹性体、基于聚氨酯(pu)的弹性体、基于丁二烯和丁腈橡胶的弹性体、基于天然橡胶和丁基橡胶的弹性体、基于聚氯丁烯(氯丁橡胶(neoprene))的弹性体、表氯醇弹性体、聚丙烯酸酯弹性体、基于聚偏二氟乙烯(pvdf)的弹性体、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯(ptfe)、聚酰胺、聚醚嵌段酰胺(pebax)、聚(1-三甲基甲硅烷基-1-丙炔)(ptmsp)及其他聚乙炔、聚酰胺、聚苯胺、聚吡咯及其组合和混合物。用于制造聚合物膜的技术是本领域中已知的，并且包括相转化、烧结、拉伸、轨道蚀刻(tracketching)、模板浸取(templateleaching)、界面聚合、溶剂浇铸、浸涂、旋涂和喷涂。膜可以是交联的或以其他方式处理的以便改善它们在反应溶剂中的稳定性。合适的膜材料的其他具体实例包括使用本领域技术人员已知的任何技术(例如烧结、浸取、水热或溶胶-凝胶加工)制备的无机材料(例如碳化硅、氧化硅、氧化锆、氧化钛、沸石及其组合或混合物)生产的那些。用于本发明的膜还可包括具有分散的粉末状固体形式的有机或无机颗粒的聚合物膜(混合基质膜)。粉末状固体将通常以高达聚合物膜的20wt％的量存在，并且包括碳分子筛颗粒、沸石和金属氧化物，例如二氧化钛、氧化锆、氧化锌和二氧化硅。也可使用混合的金属氧化物，例如铈、锆和镁氧化物的混合物。优选地，基质颗粒的数均直径小于1.0微米、更优选小于0.1微米、并且最优选小于0.01微米。这些混合基质膜可通过本领域中已知的任何技术制备，包括烧结、拉伸、轨道蚀刻、模板浸取、界面聚合或相转化。膜中的聚合物可以是交联的，或者膜可以以另外的方式进行处理以便改善其在反应溶剂中的稳定性。用于本发明的膜还可包含使用本领域技术人员已知的任何接枝技术(例如，硅烷化、膦酸接枝或格氏接枝(grignardgrafting))制备的接枝在外表面上或在完整孔表面上的陶瓷(或无机)膜。或者，膜可包含如本领域技术人员已知的从适应的金属氧化物前体开始通过使用溶胶-凝胶技术制备的杂化有机-无机材料。如上所述，本文中所述的方法优选是连续方法。在这样的方法中，反应混合物(或过滤回路进料罐内容物)以恒定(不间断)流或脉冲地在滤膜上连续地进行。通常来说，来自反应混合物(或过滤回路进料罐的内容物)的溶剂渗透通过膜的速率与反应混合物从反应器中排出的速率以及向反应器中添加底物进料和溶剂的速率匹配。在一些优选的实施方案中，这些流的速率相差不超过5％，优选不超过1％。如上所述，滤膜从反应产物和任选地包含在反应混合物中的其他组分中分开或分离溶剂。更特别地，滤膜的渗透物包含(大部分的)溶剂，而渗余物包含(大部分的)反应产物。在本发明方法中，使从渗透物侧透过所述滤膜的溶剂再循环(连续地)以用于如上所述稀释步骤(a)中的另外的底物进料。这使得溶剂消耗和浪费尽可能小。在一些优选的实施方案中，在步骤(a)中添加的溶剂的至少95％、更优选至少99％是来自滤膜渗透物侧的溶剂。更特别地，在本发明方法的步骤(d)中，使透过滤膜的溶剂再循环以用于稀释步骤(a)中的另外的底物进料。更特别地，这意味着来自滤膜的渗透物侧的溶剂被(直接或间接地)引导至反应器的入口。在其中底物在专用混合容器(6)中与溶剂混合的一些实施方案中，步骤(d)包括(连续地)将透过滤膜的溶剂返回至混合容器(6)。返回反应器(3)的溶剂补充步骤(b)中从反应器中排出的反应混合物，并且有助于在反应器(3)中实现所考虑的底物稀释。类似地，在其中底物与反应器(3)中与溶剂混合的一些实施方案中，步骤(d)包括(连续地)将透过滤膜的溶剂返回至反应器(3)。返回混合容器(6)的溶剂补充从混合容器排出到反应器(3)的反应混合物，并且有助于在混合容器(6)中实现所考虑的底物稀释。如上所述，本文中所述的方法优选是连续方法。在这些方法中，使已经渗透的溶剂连续再循环，并作为恒定(不间断)流或脉冲地返回至反应器(3)或混合容器(6)。溶剂返回反应器或混合容器的速率通常与向反应器或混合容器中添加底物进料的速率、反应混合物从反应器中排出的速率和反应器混合物渗透通过滤膜的速率匹配。如上所述，滤膜(5)使得从溶剂中分离反应产物，其中渗透物含有(大部分的)溶剂，并且渗余物包含(大部分的)反应产物。在本文中所述的方法中，渗余物(包含反应产物和任选的另一些组分，例如副产物)不返回至反应器(3)，而是积聚在除反应器之外的储器中。以这种方式，可以确保反应产物不会进一步反应形成不期望的副产物。因此，在本发明的方法中，来自滤膜的渗余物被引导至除反应器之外的储器。在涉及使用过滤回路进料罐、滤膜的渗余物的一些实施方案中，过滤回路进料罐可用作其中积累反应产物的储器。因此，在某些实施方案中，本发明方法的步骤(e)可包括使渗余物从滤膜返回至过滤回路进料罐。因此，过滤回路进料罐不仅可以提供溶剂的储器，而且还可以提供用于累积反应产物的储器。这允许使用相对简单的设置进行本发明方法。如果需要，在过滤回路进料罐中累积反应产物还可促进另外处理反应产物。这样的处理可包括用纯溶剂洗涤反应产物以除去杂质，进行溶剂转换以使得在适于进一步纯化步骤的溶剂中提供产物。一旦底物进料耗尽时，或者更通常地，一旦特定量的底物进料、催化剂和/或共反应物被消耗时，可终止本文中所述的方法。从那时起，可以停止添加新的底物进料，但是排出反应混合物、过滤和溶剂再利用的回路可以继续进行一段时间以便通过使反应完成以及通过收集尽可能多的反应产物来提高方法产率。本发明的方法使得在待反应的底物在高稀释度下进行化学反应。然而，不同于其中反应产物通常以高度稀释的形式获得的相应的分批方法，本发明方法中获得的反应产物为浓缩形式，其显著促进反应产物的纯化和/或进一步使用。因此，在该方法终止时，反应产物可以经历经典的分离和/或纯化程序，或者根据可能的后续合成步骤的限制，直接用于随后的反应。在一些特别的实施方案中，本发明方法可包括纯化如上所述在储器中积聚的反应产物的步骤(f)。通常来说，步骤(f)不与其他步骤(a)至(e)同时进行，而是在这些步骤终止时进行。反应产物的纯化通常涉及将反应产物与一种或更多种杂质(例如副产物、底物、共反应物和/或催化剂)分离。纯化可包括过滤、蒸馏、液-液萃取或本领域中已知的其他分离技术。本文中还提供了用于在包含溶剂的稀释的反应混合物中进行底物的化学反应的系统。这样的系统的实例在图1和图2中示出。更特别地，适于进行本文中所述的方法的系统包含用于原样或在溶剂溶液中容纳底物进料的进料罐(1)。进料罐(1)可以通过第一入口(7)与反应器(3)连接(图1)或通过第一入口(7)与连接至反应器(3)的混合容器(6)连接(图2)。本文中使用的术语“连接”是指系统的两个组件之间的连接，其使得溶液从一个组件流动到另一组件。其中允许发生反应的反应器(3)还通过其出口(13)与通过其入口(10)的过滤回路进料罐(4)连接。过滤回路进料罐(4)还通过出口(14)与本文中所述的具有渗余物侧(15)和渗透物侧(16)的滤膜连接。渗余物通过其入口(11)返回至过滤回路进料罐(4)，而滤液(溶剂)通过入口(9，12)返回至反应器(3)或混合容器(6)。任选地，所述系统可包含与反应器(3)和/或混合容器(6)连接的另外的进料罐(2)以用于容纳催化剂和/或共反应物。在本文中考虑的系统中，术语“反应器”用于描述其中允许底物反应以形成反应产物的容器。在一些特别的实施方案中，这意味着反应容器被配置成测量、监测和/或管理(控制)反应器内部的条件(例如压力和/或温度)以实现这种反应。在某些实施方案中，所述系统可包含：(i)反应器(3)，其包含：-至少第一和第二(7，8，9中的两个或更多个)；和-反应器出口(13)；(ii)通过所述第一入口(7)与所述反应器(3)连接的第一进料罐(1)；(iii)任选地，通过所述第二入口(8)与所述反应器(3)连接的第二进料罐(2)；(iv)过滤回路进料罐(4)，其包含：-通过所述反应器出口(13)与所述反应器(3)连接的第一过滤回路进料罐入口(10)；-第二过滤回路进料罐入口(11)；和-过滤回路进料罐出口(14)；以及(v)配置成用于从所述过滤回路进料罐出口(14)接收溶液的滤膜(5)，所述滤膜具有渗余物侧和渗透物侧，其中所述滤膜进一步配置成用于通过所述第三入口(9)将所述渗透物返回至所述反应器(3)，以及用于通过所述第二过滤回路进料罐入口(11)将所述渗余物返回至所述过滤回路进料罐(4)。在一些特别的实施方案中，所述系统包含两个进料罐，其中反应器通过第一入口(7)与第一进料罐连接，并且通过第二入口(8)与第二进料罐连接。在一些特别的实施方案中，所述系统包含与滤膜(5)的渗透物侧(16)连接的第三入口(9)。在某些实施方案中，所述系统可包含混合容器(6)，其允许在底物进料进入反应器(3)之前用溶剂稀释底物进料。在这样的一些实施方案中，所述系统可包含：(i)反应器(3)，其包含：-至少第一和第二入口(7，8)；和-反应器出口(13)；(ii)具有入口(12)并通过所述第一入口(7)与所述反应器(3)连接的混合容器(6)；(iii)与所述混合容器(6)连接的第一进料罐(1)；(iv)任选地，通过所述第二入口(8)与所述反应器(3)连接的第二进料罐(2)；(v)过滤回路进料罐(4)，其包含：-通过所述反应器出口(13)与所述反应器(3)连接的第一过滤回路进料罐入口(10)；-第二过滤回路进料罐入口(11)；和-过滤回路进料罐出口(14)；以及(vi)配置成用于从所述过滤回路进料罐出口(14)接收溶液的滤膜(5)，所述滤膜具有渗余物侧和渗透物侧，其中所述滤膜进一步配置成用于通过所述入口(12)将所述渗透物返回至所述混合容器(6)，以及用于通过所述第二过滤回路进料罐入口(11)将渗余物返回至所述过滤回路进料罐(4)。在一些特别的实施方案中，所述系统包含两个进料罐，其中反应器通过第一入口(7)与第一进料罐连接，并且通过第二入口(8)与第二进料罐连接。在一些特别的实施方案中，反应器仅包括与进料罐连接的第一和第二入口。在一些特别的实施方案中，系统配置成确保与进料罐连接的第一和第二入口同时打开。在一些特别的实施方案中，所述系统包含至少三个入口，其中一个(9)与滤膜(5)的渗透物侧(16)连接。在某些实施方案中，所述系统可包含用于根据膜通量调整反应混合物从反应器(3)或过滤回路进料罐(4)排出的速率和底物添加速率的装置。从反应器(3)或过滤回路进料罐(4)排出反应混合物的速率由膜通量决定，因为过滤系统通过来自反应器或过滤回路进料罐的恒定体积渗滤填充。因此，膜通量决定反应混合物从反应容器中移出的速率，并因此也决定了反应需要发生的速率。膜通量的变化可以例如通过改变膜和过滤参数(膜表面积、压力等)来实现。适合用于本系统的反应器的实例在性质上可广泛变化，并且包括常规的分批反应器以及连续搅拌反应器、流动反应器或微反应器。反应器通常设置有用于确保反应器中容纳的反应混合物的足够均匀性的混合装置。混合装置还可用于将底物进料与溶剂混合。此外，混合容器和过滤回路进料罐通常设置有合适的混合装置。为了实现系统的多个组件之间的液体流动，压力可以用作驱动力，如在微过滤、超滤、纳米过滤和反渗透中常规应用的。通常来说，如本领域中已知的，这是使用泵获得的。实施例提供以下实施例是出于举例说明要求保护的方法和应用的目的，并且决不意味着以及决不应解释为限制本发明的范围。肽环化本文中所述的方法可用于进行多种反应，包括肽环化。通过在非环肽底物(17)的两个官能团r和r1之间的内部反应形成环肽反应产物(18)的一般肽环化反应示于图3中。使用如图1所示的设置进行环化反应。在表1中提供了在过程开始时设置的各部件内的组分的总结。在底物进料罐(1)中提供底物进料溶液(非环肽(17)的浓缩溶液)。在单独的进料罐(2)中提供在合适溶剂中的试剂或催化剂溶液。将底物进料溶液和试剂或催化剂溶液分别通过第一(7)和第二(8)反应器入口连续和同时添加至反应器(3)中。反应器(3)最初包含溶剂或溶剂混合物以形成包含非环肽的稀反应混合物。随着反应进行，包含反应产物(18)的反应混合物通过反应器出口(13)从反应器(3)连续地除去，并通过过滤回路进料罐入口(10)进入过滤回路进料罐(4)中。过滤回路进料罐(4)最初仅含有溶剂或溶剂混合物。使用反应器(3)中的溶液作为渗滤溶液，将包含在过滤回路进料罐(4)中的溶液连续地在具有渗余物侧(15)和渗透物侧(16)的滤膜(5)上进行恒定体积渗滤。将渗余物(包含环肽产物(18))返回至过滤回路进料罐(4)，而渗透物(溶剂)通过第三反应器入口(9)返回至反应器(3)。向反应器(3)的渗透物添加速率与底物进料添加相匹配，使得获得反应器(3)中底物的恒定稀释度。实际上，足以测量第一200ml渗透物的膜通量。基于测量的通量，可确定添加底物进料和试剂/催化剂(碘)溶液的速率。合适的膜用作滤膜。发现非环肽原料(17)和环肽产物(18)在所使用的陶瓷膜上的截留率均为约≥95％。高截留率导致环肽产物在过滤回路进料罐(4)中随着反应进行而积累。使用该方法的结果总结于表2中。发现通过本文中描述的方法(条目5-10)获得的环肽产率和非环肽转化率(如通过超高效液相色谱法-uplc测定的)与从相应的分批反应(条目1)获得的值相当。表1：用于进行肽环化反应的设置的各部件内的初始组分的概述表2：1至2的环化本发明的目的是提供一种用于在稀释的反应混合物中进行底物的化学反应的方法，与分批方法相比，该方法对于相同量的反应产物需要显著更少的溶剂。对其合适的度量是过程质量强度(pmi)(参见jimenez-gonzalezc等，org.processres.dev.2011，15，912)，原因是其考虑了反应中的所有输入材料，并且由acs绿色化学研究所制药圆桌会议(acsgreenchemistryinstitutepharmaceuticalroundtable)推荐。pmi被定义为过程或过程步骤中的总质量(试剂、溶剂等)与在该过程或过程步骤中获得的反应产物的质量的比值。对于各实验获得的pmi包括在表2中。当将条目1(分批方法)与条目5-9(通过本文中所述的连续方法的反应)进行比较时，显然本文中描述的方法比相应的分批处理需要少得多的溶剂。条目5显示未优化的方法的结果。尽管该方法使得降低约63％的溶剂负载，但与分批反应(表2条目1)直接比较，降低了非环肽的转化率和环肽的产率。降低的产率和转化率可归因于以下事实：一旦从混合器/反应容器中除去反应混合物，很少发生或不发生进一步的反应。因此，如果在反应混合物从反应容器中排出之前未完成环化成环肽，则获得次优的产率。反应混合物从反应容器中排出的速率由膜通量决定，因为过滤系统由来自反应容器的恒定体积渗滤填充。因此，膜通量决定反应混合物从反应容器中移出的速率，并因此也决定了反应发生需要的速率。膜通量的变化可通过改变膜参数(表面积、压力等)来实现。可通过反应速度来确定底物(17)的充分转化时从反应容器中除去反应混合物的速率，所述反应速度可通过改变反应参数而被影响。在本实验中，通过将所使用的试剂的摩尔当量从2(如表2条目5中所使用的)提高至3(表2条目6至9)来提高环化速率。推动转化完成的另外的措施包括在起动添加非环肽(表2条目7)之前将一些试剂添加至混合器/反应罐中，并将该罐升温至比通常温度高5℃(表2条目8)，但成败参半。通过将3当量的碘作为催化剂添加至反应容器中，同时添加非环肽，最终实现完全转化。进一步发现，与间歇添加催化剂相比，平滑连续添加催化剂获得了更好的结果。1-脱氨基-8-d-精氨酸的制备1-脱氨基-8-d-精氨酸如式(i)所示：1-脱氨基-8-d-精氨酸可在高度稀释条件下通过环合非环九肽(1-9)nh2ddavp(nh2-tyr-phe-gln-asn-cys-pro-d-arg-gly-nh2)来制备。环化反应是涉及形成硫化物桥的氧化过程。用于合成1-脱氨基-8-d-精氨酸的常规分批方法的实例描述于美国专利5,674,850中。其中描述的分批方法需要相对于反应产物量的大量溶剂(水和乙酸)。本发明人已经通过本文中所述方法的一个特别的实施方案制备了1-脱氨基-8-d-精氨酸。作为底物，使用在半胱氨酸硫部分上具有乙酰氨基甲基(acm)保护基的(1-9)nh2ddavp。用乙醇中的碘溶液处理底物，其使半胱氨酸脱保护并氧化形成二硫桥。使用如图1所示的设置进行反应。表3中提供了在方法开始时装置的各部件内的组分的总结。在底物进料罐(1)中提供了底物进料溶液(约18mm或22.5g/l(1-9)nh2ddavp的乙酸溶液)。在单独的进料罐(2)中提供乙醇中的碘溶液(碘浓度为约200mm或25g/l)。分别通过第一反应器入口(7)和第二反应器入口(8)向反应器(3)连续和同时添加底物进料溶液和碘溶液。反应器(3)最初包含水-乙酸混合物以形成包含1g/l(1-9)nh2ddavp的稀反应混合物。反应器(3)内的温度为约26℃。随着反应进行，反应混合物通过反应器出口(13)从反应器(3)连续除去，并通过过滤回路进料罐入口(10)进入过滤回路进料罐(4)。过滤回路进料罐(4)最初仅含有水。使用反应器(3)中的溶液作为渗滤溶液，将包含在过滤回路进料罐(4)中的溶液在具有渗余物侧(15)和渗透物侧(16)的滤膜(5)上连续地进行恒定体积渗滤。渗余物(包含1-脱氨基-8-d-精氨酸)返回至过滤回路进料罐(4)，而渗透物(溶剂)通过第三反应器入口(9)返回至反应器(3)。向反应器(3)的渗透物添加速率与底物进料添加相匹配，使得获得反应器(3)中底物的恒定稀释度。实际上，足以测量第一200ml渗透物的膜通量。基于所测量的通量，可确定添加底物进料和碘溶液的速率。使用具有截断分子量约450da的50cm单管0.9nmtio2陶瓷膜(购自inopor，germany)作为滤膜。发现线性肽起始材料和环肽产物在所使用的陶瓷膜上的截留率为约97.5。高的截留率导致产物1-脱氨基-8-d-精氨酸随着反应的进行在过滤回路进料罐(4)中积累。对于用膜进行的所有实验，膜渗透率为0.6lm-2hr-1bar-1。一旦反应完成，继续进行渗滤过程以确保所有反应组分已转移到过滤回路中。更特别地，允许渗滤过程运行直到4个渗滤体积通过膜。预期更短的连续渗滤过程也将提供良好的结果。通过提高膜表面积可实现缩短完成方法的时间，其提高每小时产生的渗透物的体积并且同时提高试剂添加速率。使用该方法(实验1)的结果总结在表4中。发现1-脱氨基-8-d-精氨酸产率和(1-9)nh2ddavp转化率(如通过超高效液相色谱法-uplc确定的)与从相应的分批反应获得的值相当(实验2)。表3：装置的各个部件中的初始组分的概述表4-实验结果的总结然而，本文中所述的方法比相应的分批方法需要明显更少的溶剂，如由对于每个实验获得的pmi(表2)所示。实际上，很明显，本发明方法的pmi远低于分批方法的pmi，并且使得溶剂使用的降低大于70％。应注意，除了在进料罐(2)中的碘外，还可以通过在反应开始时向反应器(3)提供一些碘来进一步优化反应(可改善产率和转化率)(参见表2，实验3)。因此，本文中所述的方法允许使用与常规分批方法类似的底物浓度进行反应，这导致所得产物具有相似的产率和纯度。然而，由于溶剂连续再循环，反应器(3)的体积和所需溶剂的总量可显著降低。当前第1页12当前第1页12