本发明涉及N,N-二烷基乳酰胺的生产方法，其中选自乳酸烷基酯、乳酸交酯和聚乳酸的至少一种化合物与二烷基胺混合以形成反应混合物，和混合条件使得在反应混合物中发生氨解。化合物N,N-二烷基乳酰胺、特别是它的光学纯的(R)-对映体为生产某些除草剂如的有利的前体化合物。
背景技术：
在上一段中所述的一类方法是已知的，例如可由授予本申请人的美国专利US 8,440,860 B2已知。更具体地，该文件公开了一种方法，其中固体乳酸交酯在室温下与无水二甲胺混合。实例表明乳酸交酯大量转化为N,N-二甲基乳酰胺只能在高温和延长的反应时间下实现。因此，在103℃下经过4小时反应后，在反应混合物中获得浓度约85％的N,N-二甲基乳酰胺。在这些条件下，反应产品预期可能降解。鉴于此，这种方法的总效率相对较低。再者，由于所产生的N,N-二甲基乳酰胺中乳酸酯部分发生外消旋，所需反应产品的光学纯度可能会降低。初步实验已经表明在所引述的专利文献中公开的条件下，在N,N-二乙基乳酰胺的生产中这种外消旋作用甚至更明显。
由授权号为US 2,539,473的美国专利已知一种类似方法。该专利描述了一种生产N,N-二乙基乳酰胺的方法，其中利用二乙胺在高温下使聚合度为约11的乳酸低聚物回流超过40小时以获得大量N,N-二乙基乳酰胺。这些条件还促进了源自所需的N,N-二乙基乳酰胺的降解产品的形成及强烈的外消旋作用。
发明目的
本发明的一个目的是以高收率在相对低温(即低于50℃和优选在室温下)下和优选以高的氨解转化速率生产所需的N,N-二烷基乳酰胺，反应优选在4小时内完成。更具体地，应用本发明的方法，应该可以获得光学纯度的N,N-二烷基乳酰胺。因此，在所应用的反应条件下，应该没有或者几乎没有外消旋作用发生。另一个目的是提供一种利用可通过本发明方法获得的光学纯(R)-N,N-二乙基乳酰胺生产敌草胺的有效方法。
技术实现要素：
这些目标或可能的其它目标中至少一个通过N,N-二烷基乳酰胺的生产方法来实现，其中选自乳酸烷基酯、乳酸交酯和聚乳酸的至少一种化合物与二烷基胺混合以形成反应混合物，和混合条件使得在反应混合物中发生氨解，本发明方法的特征在于所述反应混合物还包含Lewis酸。
Lewis酸已知为在合适条件下可用作电子对受体和因此能够通过共享由Lewis碱提供的电子对而与Lewis碱反应形成Lewis加合物。在本发明方法中可以有利地应用的典型Lewis酸为无水氯化铁(FeCl3)和溴化铝(AlBr3)。
本发明人已经发现向二烷基胺与乳酸烷基酯、乳酸交酯和聚乳酸中至少一种的反应混合物中加入Lewis酸将导致在形成N,N-二烷基乳酰胺下非预期的快速氨解。结果氨解可以在低温下和甚至在室温下发生。据信对于不同类型的乳酸烷基酯如乳酸甲酯、乳酸乙酯和乳酸丙酯，本发明方法的效果都很好。
乳酸交酯也可以非常有利地用作本发明氨解反应的起始化合物。关于乳酸交酯，反应证明利用L,L-乳酸交酯、D,D-乳酸交酯和D,L-乳酸交酯(或内消旋-乳酸交酯)中的任何一种异构体的效果都很好。L,L-乳酸交酯和D,D-乳酸交酯的50/50混合物(也称作外消旋-乳酸交酯)也可以在本发明的方法中应用。
当应用具有低(5<n<20)、中(20<n<50)或高(n>50)聚合度的聚乳酸(PLA)作为氨解起始化合物(n代表PLA聚合物中乳酸酯单元的数量)时，也可以实施本发明的方法。在相同反应条件下比较三组起始化合物的转化速率的实验表明乳酸交酯的转化速率最高。但本发明的思路似乎不能利用乳酸作为起始化合物。
已经进一步证实本发明方法对于不同类型的的二烷基胺如二甲胺和甲基乙基胺的效果都很好。但当二乙胺与至少一种起始化合物一起用于氨解反应时，特别观察到在Lewis酸影响下转化速率加快。
本发明方法的一个有利的实施方案的特征在于将氯化铝(AlCl3)用作Lewis酸。相比于其它Lewis酸，在所要求的方法中应用氯化铝是优选的，因为AlCl3将导致非常高的转化速率和在大量生产环境下易于处理。另外，当在本发明方法中应用AlCl3作为Lewis酸时，可能检测不到外消旋作用。已知的是当不存在Lewis酸如AlCl3时，在氨解过程中可能很容易发生这种不希望的外消旋作用，特别是当该反应在相对高温即高于50℃的温度和/或延长的转化时间即例如4小时或更久下实施时。
另外有利的是本发明方法的一个变体的特征在于至少一种化合物为光学纯。术语'光学纯'指在所产生的N,N-二烷基乳酰胺中至少99.0％、优选大于99.5％和最优选大于99.9％的乳酸酯单元具有(S)对映体构造或其镜像(R)对映体构造。已经发现当应用Lewis酸、特别是AlCl3时，初始产品的光学纯度在所述氨解反应中得以保持。因此，在实施本发明方法所应用的条件下，在光学纯乳酸烷基酯、光学纯乳酸交酯和光学纯聚乳酸的氨解过程中，检测不到外消旋作用。这使得这种方法总体上特别适合于生产光学纯的N,N-二烷基乳酰胺，其中光学纯的(R)-N,N-二甲基乳酰胺是一个有利的例子。
按本发明发明制备的N,N-二烷基乳酰胺的光学纯度(即所需的和非所需的乳酸酯对映体的相对量)可以通过气相色谱应用β-环糊精色谱柱分离两种对映体来确定。可以应用相同方法测量初始物质乳酸烷基酯、乳酸交酯和聚乳酸的立体化学纯度，只是要首先将这些化合物转化为甲基乳酸酯。在初始物质中乳酸酯部分不发生任何外消旋作用的情况下，后一种转化是可行的。
本发明的另一个有利的实施方案的特征在于以加入到反应混合物中起始化合物的乳酸单元的量为基准，反应混合物中Lewis酸的量为0.3-1.2摩尔当量。如果所加的Lewis酸的摩尔当量小于0.3，则不完全氨解的风险将增加。加入大于1.2摩尔当量的Lewis酸对于完全氨解不再增加，和因此从成本角度考虑不太优选。为了避免上面提到的两种缺点，优选的是以反应混合物中化合物的乳酸单元的量为基准使反应混合物中Lewis酸的量为0.5-1.0摩尔当量。
本发明的另一个有利的实施方案的特征在于所述烷基指甲基或乙基中至少一种，优选为乙基。因此，所应用的胺优选为二甲胺、甲基乙基胺和优选为二乙胺。利用这些胺，可以用本发明方法以较高的收率生产较高光学纯度的相对简单的化合物N,N-二甲基乳酰胺、N,N-甲基乙基乳酰胺和N,N-二乙基乳酰胺，其中后一种二乙基化合物是所提到的三种化合物中在商业上最有吸引力的一种，特别是其光学纯的(R)对映体形式。已经发现后一种光学纯的化合物可以用于生产光学纯化合物(R)-N,N-二乙基-2-(1-萘氧基)丙酰胺的有效方法中。这种化合物以商品名已知。
更有利的是本发明的一个实施方案的特征在于所述反应混合物包含有机溶剂，所述有机溶剂优选由二氯甲烷组成。原则上其中可以实施本发明方法的氨解的一系列有机液体如芳族溶剂(比如苯)、醚(比如二烷)和其它质子惰性溶剂(比如二甲基甲酰胺)均是合适的溶剂。但溶剂二氯甲烷的附加优点是它在所应用的反应条件下特别惰性，但可以充分溶解反应物。从安全规程来看，甲苯被认为是替代本段中提到的其它合适溶剂的非常有吸引力的候选者。据观察所述反应原则上可以在纯态(即无溶剂)条件下实施。但最初实验表明在这种纯态条件下转化率较低。
本发明的另一个有利的实施方案的特征在于将反应混合物中形成的N,N-二烷基乳酰胺精馏，优选在萃取后进行。这些步骤提供了纯化本发明方法获得的产品的一种简单方法。一方面的二氯甲烷和另一方面的N,N-二烷基乳酰胺或N,N-二烷基乳酰胺可以通过精馏方法简单地分离。这对于更简单的N,N-二烷基乳酰胺例如N,N-二甲基乳酰胺、N,N-甲基乙基乳酰胺和N,N-二乙基乳酰胺是很特别的。通过向反应混合物加入一定量的水溶液可以实施萃取步骤。这种水溶液优选为碱性水溶液。在这一步中形成两个不可混溶的层，即水层和有机层。通过精馏可以从有机层获得纯态最终产品。
本发明另一个有利的实施方案的特征在于所形成的N,N-二烷基乳酰胺随后通过SOX2卤化，其中X代表卤素原子，优选为氯。在这一反应中，N,N-二烷基乳酰胺的羟基被卤素基团(优选为氯)更换。当乳酰胺化合物为N,N-二甲基乳酰胺、N,N-甲基乙基乳酰胺或优选为N,N-二乙基乳酰胺时，这一反应可以相对更容易地实施。这种卤化反应优选在纯态(无溶剂)条件下在稍高温度(40-70℃)下和借助催化剂实施。适合用作该反应催化剂的化合物之前已经在科学出版物Green Chem.,2014,16,3993-3998中进行了公布。
按照本发明的一个优选的实施方案，所形成的卤化的N,N-二乙基乳酰胺随后与α-羟基萘在碱的存在下反应。在这种反应中，形成了化合物N,N-二乙基-2-(1-萘氧基)丙酰胺。所提到的反应优选在极性的质子惰性溶剂中在稍高温(60-80℃)下实施。在该转化反应中应用的碱优选为K2CO3。
已知在上一段中提到的化合物的(R)-对映体相比于其(S)-对映体具有明显更高的除草活性。观察到这一点，本发明方法产生光学纯N,N-二烷基乳酰胺是非常有利的，因为这种方法允许人们以有效方式产生具有高光学纯度的(R)-N,N-二乙基乳酰胺，这种化合物可以通过前面描述的方法以相对简单和有效的方式转化为有利的(R)-N,N-二乙基-2-(1-萘氧基)丙酰胺。通过适当选择选自光学纯烷基(R)乳酸酯、(R,R)-乳酸交酯和(R)-PLA的初始物质，可以获得光学纯度至少99,0％、优选至少99,5％和更优选至少99,9％的化合物(R)-N,N-二乙基乳酰胺。
实施方案的描述
本发明方法通过如下实施例进行描述。
实施例1
向三颈圆底烧瓶中装入无水氯化铝(17.35g)和二氯甲烷(30mL)。用冰水实施外部冷却，和在30分钟内逐滴加入二乙胺(18g)，保持内部温度低于35℃。将D-乳酸交酯(7.21g Puralact-D，具有至少99,9％的光学纯度)溶解于20mL二氯甲烷中，并在30分钟内在搅拌混合物的过程中逐滴加入到反应混合物中。通过用冰外部冷却而将温度保持低于35℃，并调节添加速度。在加入所有乳酸交酯后，再将反应混合物搅拌额外的30分钟，随后显示反应完成(由GC分析确定)。
随后向混合物中逐步加入氢氧化钠溶液(6M，50mL)。形成有机层和水层的两相体系。收集有机层并用二氯甲烷洗涤水层。使组合的有机层蒸发至干燥。精馏粗产品，和获得无色液体(R)-N,N-二乙基乳酰胺(82％的收率，>99％纯的化合物，>99％的对映体过量)。按上文所述，所获得的(R)N,N-二乙基乳酰胺的光学纯度通过GC应用β-环糊精色谱柱确定。
实施例2
将氯化铝(579g)装入总体积足够的3颈圆底烧瓶。加入二氯甲烷(1L)。用磁力搅拌器搅拌所述混合物。逐滴加入二乙胺(610g)，同时应用冰浴将混合物外部冷却。当加入完成时，在30分钟内在搅拌混合物的过程中向反应混合物中逐滴加入甲基-(R)-乳酸酯(347g,Purasolve ML/D，光学纯度>99％对映体过量)。借助外部冷却使温度保持低于40℃。在加入所有的甲基-(R)-乳酸酯之后，再将反应混合物搅拌额外的30分钟，随后显示反应完成(通过GC分析确定)。
向混合物中逐滴加入氢氧化钠溶液(6M，1.7L)。形成有机层和水层的两相体系。收集有机层并用二氯甲烷洗涤顶部水层。使组合的有机层蒸发至干燥。精馏粗产品，和获得无色液体(R)-N,N-二乙基乳酰胺(74％的收率，>99％纯的化合物，>99％的对映体过量)。按上文所述，所获得的(R)N,N-二乙基乳酰胺的光学纯度通过GC应用β-环糊精色谱柱确定。
实施例3
将乳酸(174g)加入250ml的3颈圆底烧瓶中。在常压下开始加热以达到150℃。在该温度下观察到第一滴冷凝物。进一步将温度升高至180℃，并逐步降压至50mbar。4小时后，测量酸值(AV)为110mg KOH/g和停止反应。将如此形成的PLA低聚物产品(聚合度n为约10)倒在金属盘上冷却，并随后压碎以更容易在下一步中处理。
将氯化铝(17g)和二氯甲烷(30mL)加入250ml的3颈圆底烧瓶中，并通过磁力搅拌板搅拌。在慢慢加入二乙胺后，按份加入PLA低聚物。反应在室温下搅拌过夜。
随后，向混合物中逐滴加入氢氧化钠溶液(6M，100mL)。形成有机层和水层的两相体系。收集有机层并用二氯甲烷洗涤顶部水层。使组合的有机层蒸发至干燥。精馏粗产品，和获得无色液体(R)-N,N-二乙基乳酰胺(59％的收率，99+％纯的化合物，>91％的对映体过量)。按上文所述，所获得的(R)N,N-二乙基乳酰胺的光学纯度通过GC应用β-环糊精色谱柱确定。
实施例4
将(R)-N,N-二乙基乳酰胺(10g；69mmol，光学纯度>99对映体过量)与二氯甲烷(50mg，0.7mmol，0.01当量)一起放入圆底烧瓶中，并在惰性条件下滴入二甲基甲酰胺。将如此形成的反应混合物加热至65℃。逐滴加入亚硫酰氯(9g，76mmol)，在这期间从反应混合物中排出气体并将温度升高至87℃。搅拌4小时后，通过GC没有检测到(R)-N,N-二乙基乳酰胺，因此认为反应完成。
使反应混合物冷却至室温，逐滴加入水(20mL)。在加水的过程中使温度升高至40℃。加入盐水(20mL)，和使所形成的有机层和水层分离。从有机层分离出作为无色液体的粗产品。精馏粗产品，并获得作为无色油状液体的最终产品(10g)。将所述油状液体溶解于二甲基甲酰胺(100ml)中，向该溶液中加入K2CO3(12g)和萘酚(10g)。将如此形成的反应混合物在60℃搅拌6小时。这段时间后，用HCl(水溶液)中和反应。加入甲苯，并分离各层。使有机相蒸发至干燥，并在乙醇中使粗产品再次结晶，获得固体(R)-N,N-二乙基-2-(1-萘氧基)-丙酰胺(11g)。