用于制备非对映异构纯的磷酰胺酯前药的方法与流程

发明领域

总的来说，本发明涉及癌症或病毒感染的三磷酸核苷抑制剂，如丙型肝炎病毒rna-依赖性rna聚合酶的抑制剂的前药的制备方法。

发明背景

病毒聚合酶和癌症的核苷抑制剂的活性形式通常是三磷酸核苷(ntp)。常规的核苷药物被宿主细胞激酶磷酸化为三磷酸酯活性形式。核苷向ntp的转化差通常可以归因于核苷激酶无法将核苷转化为5’-单磷酸核苷(nmp)。nmp前药已经被用于绕过差的核苷激酶活性(schultz，bioorg.med.chem.2003，11，885)。在这些前药中，nmp磷酰胺酯已经被报道相比单独的核苷提高了ntp的细胞内浓度(mcguigan，j.med.chem.1993，36，1048-1052)。然而，这些nmp前药是血液和其它身体组织中的酯酶和磷酸二酯酶的底物，所述酯酶和磷酸二酯酶能够将前药分别裂解为带电的分子或核苷。带电的分子随后不能渗透到靶器官或细胞，并且核苷在细胞内的磷酸化差。

很有效的非毒性nmp前药的开发主要是不可预测的试错法(trialanderror)的运用，其要求平衡nmp前药在血液中的稳定性和前药到达靶器官和细胞，被靶细胞吸收或主动摄入，在细胞内被有效裂解成nmp并且随后转化为选择性抑制病毒聚合酶的ntp的能力(perrone，j.med.chem.2007，50，1840-49；gardelli，j.med.chem.2009，52，5394-5407)。对于用于治疗hcv感染的口服有效的rdrp抑制剂而言，nmp前药需要对上部肠道的条件是在化学上稳定的，由肠道有效吸收，肠道细胞和血液的许多酯酶不使其失活，有效地被肝细胞摄取并且被裂解为nmp，随后在肝细胞中转化为特异性抑制hcvns5b的ntp。

第一代磷酰胺酯前药，如azt磷酰胺酯(mcguigan1993，jmedchem361048-1052)或bms/lnhibitexinx-189(wo2010/081082)被制备成磷原子非对映异构体混合物。merck、idenix和achillion被认为是在进行与hcv抑制性核苷的不同的磷酰胺酯前药相关的临床试验。

吉西他滨作为抗癌核苷的例子，已经由nucana作为磷酰胺酯前药投入临床试验(wo2005/01237)。nucana还致力于其它抗癌核苷的磷酰胺酯前药，包括氯法拉滨(clofarabine)、氟达拉滨(fludarabin)、克拉屈滨(cladribine)(wo2006/100439)和fudr(wo2012117246)。nucana的磷酰胺酯前药通常是磷非对映异构体混合物。

下一代丙型肝炎病毒rna-依赖性rna聚合酶抑制剂的磷酰胺酯前药，如索菲布韦(sofosbuvir)(wo2008/121634)是磷非对映异构体纯的。值得注意的是，磷酸酯前药的抗病毒活性会显著地依赖于前药中的磷的手性(gardelli，j.med.chem.2009，52，5394-5407；meppen，abstractsofpapers，236thacsnationalmeeting，philadelphia，pa，unitedstates，august17-21，2008(2008)，medi-404.)。

后来被gilead收购的pharmasset已经在wo2010/135569、wo2011/123645和wo2012/012465中描述了用于制备索菲布韦的手性磷酰胺酯试剂。

考虑到作为具有手性磷原子的nmp前药的抗hcv治疗剂，如索菲布韦或gardelli等、perrone等和meppen等描述的那些的重要性，需要新的有效的生产这些前药的手性磷酸酯的方法。

wo2012/012465公开了用于制备用于治疗丙型肝炎感染的核苷的非对映异构纯的磷酰胺酯前药的方法和中间体。其中公开的磷酸化试剂是具有连接到作为离去基团的磷原子的芳氧基和杂芳氧基，o-ar，即式aa或ab的化合物：

其中ar是被一个或多个卤素、no2或(c1-c8)卤代烷基取代的(c6-c20)芳基或杂芳基，并且ar不同于r⁴。

发明概述

本发明提供了用于制备癌症或病毒感染的三磷酸核苷抑制剂，如丙型肝炎病毒rna-依赖性rna聚合酶的抑制剂的前药的方法。

所述化合物是单磷酸核苷的前药，当给予动物时，其在细胞内被转化为三磷酸核苷。磷原子的手性决定了在动物中向三磷酸核苷转化的效率。公开的方法提供了这些单一非对映异构前药的汇集合成，其是相对于之前公开的从非对映异构体的混合物分离单一非对映异构体的色谱法的改进。

在一个实施方案中，提供了用于制备式ia和ib的化合物或其药学上可接受的盐或酸的方法：

其中：

每个r¹、r²、r⁷、r²²、r²³或r²⁴独立地为h、or¹¹、nr¹¹r¹²、c(o)nr¹¹r¹²、-oc(o)nr¹¹r¹²、c(o)or¹¹、oc(o)or¹¹、s(o)nr^a、s(o)2nr¹¹r¹²、n3、cn、卤素、(c1-c8)烷基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环烷基、(c2-c8)烯基，(c2-c8)炔基或芳基(c1-c8)烷基；

或相邻碳原子上的r¹、r²、r⁷、r²²、r²³或r²⁴中的任何两个当结合时为-o(co)o-或-o(cr¹¹r¹²)o-，或与它们连接的环碳原子结合时形成双键；

每个碱基独立地为通过碳或氮原子连接到呋喃糖环的天然存在的或修饰的嘌呤或嘧啶碱基；

每个n独立地为0、1或2；

每个r^a、r⁴或r⁶独立地为(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环基烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、杂环基或杂芳基；

每个r^c或r^d独立地为h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环基烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、杂环基或杂芳基，条件是r^c和r^d不相同；

每个r⁵独立地为h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环基烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、杂环基或杂芳基；

每个r¹¹和r¹²独立地为h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环基烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、杂环基、杂芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c1-c8)烷基，或r¹¹和r¹²与它们都连接的氮结合形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被-o-，-s(o)n-或-nr^a-替代；以及

其中每个r^c、r^d、r¹、r²、r²²、r²³、r²⁴、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r¹¹或r¹²的每个(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环基烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个卤素、羟基、cn、n3、n(r^a)2、nh(r^a)、nh2、no2、c(o)n(r^a)2、c(o)nh(r^a)、c(o)nh2、oc(o)n(r^a)2、oc(o)nh(r^a)、oc(o)nh2、c(o)or^a、oc(o)or^a、c(o)r^a、oc(o)r^a、s(o)nr^a、s(o)2n(r^a)2、s(o)2nh(r^a)2、s(o)2nh2、or^a或r^a取代；

所述方法包括：

(a)提供式ii的化合物

和

(b)用式iiia的化合物和碱处理式ii的化合物

从而形成式ia的化合物，或者

(c)用式iiib的化合物和碱处理式ii的化合物

从而形成式ib的化合物；

其中：

每个ar是(c6-c20)芳基或5至20元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基被一个或多个卤素、no2或(c1-c8)卤代烷基取代，并且任选被一个或多个cn、n3、n(r^a)2、c(o)n(r^a)2、oc(o)n(r^a)2、c(o)or^a、oc(o)or^a、c(o)r^a、oc(o)r^a、s(o)nr^a、s(o)2n(r^a)2、or^a或r^a取代，条件是ar不同于r⁴。

另一方面，本发明提供了本文所公开的新的用于制备式ia或式ib的化合物的中间体。

在其它方面，本发明提供了用于合成、分析、分离(separation)、分离(isolation)、纯化和表征本发明的新的中间体的方法。

示例性实施方案的详述

现在将详细参考本发明的某些实施方案，其实施例在伴随的说明、结构和式中说明。当结合列举的实施方案描述本发明时，应理解它们不意在将本发明限制到那些实施方案。相反地，本发明意在涵盖所有的替代方案、修饰方案和等同方案，它们都可以包括在本发明的范围内。

通常，由式ii的化合物和式iiia的化合物制备式ia的化合物的方法，或由式ii的化合物和式iiib的化合物制备式ib的化合物的方法都是在适宜的溶剂中进行的。适宜的溶剂优选为无水的、非酸的、非羟基溶剂。适宜的溶剂的非限制性实例为醚，例如二乙醚、二异丙醚、二异丁基醚、四氢呋喃、二氧六环以及各种甘醇二甲醚溶剂；二甲基亚砜或二甲基乙酰胺。优选的溶剂是四氢呋喃。溶剂中的式ii的浓度通常为约0.01至约1摩尔/升溶剂。所述方法在约-20℃至约90℃，更优选为-10℃至约60℃的温度下进行。

式ii的溶液通常用受阻碱或非亲核性碱处理。受阻碱的实例通常为但不限于，叔丁基锂，仲-异丁基锂，二异丙基酰胺锂或钠，以及叔丁基卤化镁。优选的受阻碱是异丁基氯化镁。进一步优选的碱是叔丁基氯化镁，非亲核性碱的实例通常为但不限于，氢化钠、氢化钾、氢化锂和氢化钙。受阻碱或非亲核性碱可以作为溶液或未稀释的碱使用。优选地，所述碱作为在无水的、非羟基溶剂中的溶液使用，其中溶剂中的碱的浓度为约0.5至约3摩尔/升。碱与式ii的化合物的摩尔比将取决于与呋喃糖环连接的碱基。所述比例为约1:1至约3:1，优选为1.1:1至约2.1:1。式ii的化合物的溶液通常用碱处理约5分钟至约2小时，优选小于30分钟。

式ii的化合物的溶液和碱的混合物用式iiia或iiib的化合物处理约30分钟至约24小时，优选为约1至约4小时。式ii的化合物与式iiia或iiib的化合物的摩尔比通常为约1:1至约1:4。优选地，所述摩尔比为约1:1.1至约1:2。

在另一个用于制备式ia或ib的化合物或其药学上的盐或酯的方法的实施方案中，式ia是式iva，式lb是式ivb，并且式ii是式v：

在一个用于由式v的化合物制备式iva或ivb的化合物的方法的实施方案中，r¹是h、卤素、任选地取代的(c1-c8)烷基、任选地取代的(c2-c8)烯基或任选地取代的(c2-c8)炔基。在该实施方案的另一方面，r¹为h。在该实施方案的另一方面，r¹为任选地取代的(c1-c6)烷基。在该实施方案的另一方面，r¹为甲基。在该实施方案的另一方面，r¹为任选取代的(c2-c8)烯基。在该实施方案的另一方面，r¹为任选地取代的(c2-c8)炔基。在该实施方案的另一方面，r¹为f。在该实施方案的另一方面，r¹为任选地取代的(c2-c8)炔基。在该实施方案的另一方面，r¹为cl。在该实施方案的另一方面，r²为f。在该实施方案的另一方面，r²为or¹¹。在该实施方案的另一方面中r²为cl。在该实施方案的另一方面，r²²为oh。在该实施方案的另一方面，r⁷为h。在该实施方案的另一方面，r⁷为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一方面，r⁷为任选地取代的(c2-c8)炔基。在该实施方案的另一方面，r²为cn。在该实施方案的另一方面，r⁵为h。在该实施方案的另一方面，r^c或r^d中的一个为h。在该实施方案的另一方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c或r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基或任选地取代的(c3-c8)碳环基。在该实施方案的另一方面，r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一方面，r²³为h。在该实施方案的另一方面，r²²为or¹¹。在该实施方案的另一方面，r²²为oh。在该实施方案的另一方面，r²⁴为n3。在该实施方案的另一方面，r²⁴为h。在该实施方案的另一方面，碱基选自：

其中：

每个x¹独立地为n或cr¹⁰；

每个x²独立地为nr¹¹、o或s(o)n；

每个r⁸独立地为卤素、nr¹¹r¹²、n(r¹¹)or¹¹、nr¹¹nr¹¹r¹²、n3、no、no2、cho、cn、-ch(＝nr¹¹)、-ch＝nnhr¹¹、-ch＝n(or¹¹)、-ch(or¹¹)2、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝s)nr¹¹r¹²、-c(o)or¹¹、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c4-c8)碳环基烷基、(c6-c20)芳基、杂环基、杂芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c1-c8)烷基、芳基(c1-c8)烷基、or¹¹或sr¹¹；

每个n独立地为0、1或2；

每个r⁹或r¹⁰独立地为h、卤素、nr¹¹r¹²、n(r¹¹)or¹¹、nr¹¹nr¹¹r¹²、n3、no、no2、cho、cn、-ch(＝nr¹¹)、-ch＝nhnr¹¹、-ch＝n(or¹¹)、-ch(or¹¹)2、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝s)nr¹¹r¹²、-c(＝o)or¹¹、r¹¹、or¹¹或sr¹¹；每个r¹¹或r¹²独立地为h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环基烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、杂环基、杂芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c1-c8)烷基，或r¹¹和r¹²与它们均连接的氮结合形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被-o-、-s(o)n-或-nr^a-替代；

其中每个r^c、r^d、r¹、r²、r²²、r²³、r²⁴、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹或r¹²的每个(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环基烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个卤素、羟基、cn、n3、n(r^a)2、nh(r^a)、nh2、no2、c(o)n(r^a)2、c(o)nh(r^a)、c(o)nh2、oc(o)n(r^a)2、oc(o)nh(r^a)、oc(o)nh2、c(o)or^a、oc(o)or^a、c(o)r^a、oc(o)r^a、s(o)nr^a、s(o)2n(r^a)2、s(o)2nh(r^a)、s(o)2nh2、or^a或r^a取代。

在该实施方案的另一个方面，碱基选自：

在该实施方案的另一个方面，碱基选自：

在该实施方案的另一个方面，碱基选自：

在用于由式v的化合物制备式iva或ivb的化合物的方法的另一个实施方案中，r¹为h、卤素、任选地取代的(c1-c8)烷基、任选地取代的(c2-c8)烯基或任选地取代的(c2-c8)炔基；r²为or¹¹或卤素；r²²为or¹¹，并且每个r⁵、r²³和r²⁴为h。在该实施方案的另一个方面，r¹为h。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r¹为甲基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的(c2-c8)烯基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的(c2-c8)炔基。在该实施方案的另一个方面，r¹为f。在该实施方案的另一个方面，r¹为cl。在该实施方案的另一个方面，r²为f。在该实施方案的另一个方面，r²为oh。在该实施方案的另一个方面，r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²和r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，r⁷为h。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c2-c8)炔基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为cn。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c或r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为(c3-c8)碳环基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，碱基选自：

其中：

每个x¹独立地为n或cr¹⁰；

每个x²独立地为nr¹¹、o或s(o)n；

每个r⁸独立地为卤素、nr¹¹r¹²、n(r¹¹)or¹¹、nr¹¹nr¹¹r¹²、n3、no、no2、cho、cn、-ch(＝nr¹¹)、-ch＝nnhr¹¹、-ch＝n(or¹¹)、-ch(or¹¹)2、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝s)nr¹¹r¹²、-c(o)or¹¹、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c4-c8)碳环基烷基、(c6-c20)芳基、杂环基、杂芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c1-c8)烷基、芳基(c1-c8)烷基、or¹¹或sr¹¹；每个n独立地为0、1或2；

每个r⁹或r¹⁰独立地为h、卤素、nr¹¹r¹²、n(r¹¹)or¹¹、nr¹¹nr¹¹r¹²、n3、no、no2、cho、cn、-ch(＝nr¹¹)、-ch＝nhnr¹¹、-ch＝n(or¹¹)、-ch(or¹¹)2、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝s)nr¹¹r¹²、-c(＝o)or¹¹、r¹¹、or¹¹或sr¹¹；每个r¹¹或r¹²独立地为h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环基烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、杂环基、杂芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c1-c8)烷基，或r¹¹和r¹²与它们均连接的氮结合形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被-o-、-s(o)n-或-nr^a-替代；

其中每个r^c、r^d、r¹、r²、r²²、r²³、r²⁴、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹或r¹²的每个(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环基烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个卤素、羟基、cn、n3、n(r^a)2、nh(r^a)、nh2、no2、c(o)n(r^a)2、c(o)nh(r^a)、c(o)nh2、oc(o)n(r^a)2、oc(o)nh(r^a)、oc(o)nh2、c(o)or^a、oc(o)or^a、c(o)r^a、oc(o)r^a、s(o)nr^a、s(o)2n(r^a)2、s(o)2nh(r^a)、s(o)2nh2、or^a或r^a取代。

在该实施方案的另一个方面，碱基选自：

在该实施方案的另一个方面，碱基选自：

在该实施方案的另一个方面，碱基选自：

在用于由式v的化合物制备式iva或ivb的化合物的方法的另一个实施方案中，r¹为h、卤素或ch3；r²为or¹¹或卤素；r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基或(c3-c8)碳环基；r^c和r^d中的一个为h，另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基；r²²为or¹¹，并且每个r⁵、r²³和r²⁴为h。在该实施方案的另一个方面，r¹为h。在该实施方案的另一个方面，r¹为cl。在该实施方案的另一个方面，r¹为ch3。在该实施方案的另一个方面，r²为f。在该实施方案的另一个方面，r²为oh。在该实施方案的另一个方面，r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²和r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，r⁷为h。在该实施方案的另一个方面，r⁷为ch3。在该实施方案的另一个方面，r⁷为乙炔基。在该实施方案的另一个方面中，r⁷为cn。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的萘基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，碱基选自：

其中：每个x¹独立地为n或cr¹⁰；

每个x²独立地为nr¹¹、o或s(o)n；

每个r⁸独立地为卤素、nr¹¹r¹²、n(r¹¹)or¹¹、nr¹¹nr¹¹r¹²、n3、no、no2、cho、cn、-ch(＝nr¹¹)、-ch＝nnhr¹¹、-ch＝n(or¹¹)、-ch(or¹¹)2、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝s)nr¹¹r¹²、-c(o)or¹¹、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c4-c8)碳环基烷基、(c6-c20)芳基、杂环基、杂芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c1-c8)烷基、芳基(c1-c8)烷基、or¹¹或sr¹¹；

每个n独立地为0、1或2；

每个r⁹或r¹⁰独立地为h、卤素、nr¹¹r¹²、n(r¹¹)or¹¹、nr¹¹nr¹¹r¹²、n3、no、no2、cho、cn、-ch(＝nr¹¹)、-ch＝nhnr¹¹、-ch＝n(or¹¹)、-ch(or¹¹)2、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝s)nr¹¹r¹²、-c(＝o)or¹¹、r¹¹、or¹¹或sr¹¹；每个r¹¹或r¹²独立地为h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环基烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、杂环基、杂芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c1-c8)烷基，或r¹¹和r¹²与它们均连接的氮结合形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被-o-、-s(o)n-或-nr^a-替代；

其中每个r^c、r^d、r¹、r²、r²²、r²³、r²⁴、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹或r¹²的每个(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环基烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个卤素、羟基、cn、n3、n(r^a)2、nh(r^a)、nh2、no2、c(o)n(r^a)2、c(o)nh(r^a)、c(o)nh2、oc(o)n(r^a)2、oc(o)nh(r^a)、oc(o)nh2、c(o)or^a、oc(o)or^a、c(o)r^a、oc(o)r^a、s(o)nr^a、s(o)2n(r^a)2、s(o)2nh(r^a)、s(o)2nh2、or^a或r^a取代。

在该实施方案的另一个方面，碱基选自：

在该实施方案的另一个方面，碱基选自：

在该实施方案的另一个方面，碱基选自：

在用于由式v的化合物制备式iva或ivb的化合物的方法的另一个实施方案中，r¹为h、cl或ch3；r²为or¹¹或卤素；r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基；r^c或r^d中的一个为h，并且r^c或r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基；r²²为or¹¹，每个r⁵、r²³和r²⁴为h，并且碱基选自：

其中：

每个x¹独立地为n或cr¹⁰；

每个x²独立地为nr¹¹、o或s(o)n；

每个r⁸独立地为卤素、nr¹¹r¹²、n(r¹¹)or¹¹、nr¹¹nr¹¹r¹²、n3、no、no2、cho、cn、-ch(＝nr¹¹)、-ch＝nnhr¹¹、-ch＝n(or¹¹)、-ch(or¹¹)2、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝s)nr¹¹r¹²、-c(o)or¹¹、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c4-c8)碳环基烷基、(c6-c20)芳基、杂环基、杂芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c1-c8)烷基、芳基(c1-c8)烷基、or¹¹或sr¹¹；

每个n独立地为0、1或2；

每个r⁹或r¹⁰独立地为h、卤素、nr¹¹r¹²、n(r¹¹)or¹¹、nr¹¹nr¹¹r¹²、n3、no、no2、cho、cn、-ch(＝nr¹¹)、-ch＝nhnr¹¹、-ch＝n(or¹¹)、-ch(or¹¹)2、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝s)nr¹¹r¹²、-c(＝o)or¹¹、r¹¹、or¹¹或sr¹¹；每个r¹¹或r¹²独立地为h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环基烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、杂环基、杂芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c1-c8)烷基，或r¹¹和r¹²与它们均连接的氮结合形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被-o-、-s(o)n-或-nr^a-替代；

其中每个r^c、r^d、r¹、r²、r²²、r²³、r²⁴、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹或r¹²的每个(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环基烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个卤素、羟基、cn、n3、n(r^a)2、nh(r^a)、nh2、no2、c(o)n(r^a)2、c(o)nh(r^a)、c(o)nh2、oc(o)n(r^a)2、oc(o)nh(r^a)、oc(o)nh2、c(o)or^a、oc(o)or^a、c(o)r^a、oc(o)r^a、s(o)nr^a、s(o)2n(r^a)2、s(o)2nh(r^a)、s(o)2nh2、or^a或r^a取代。

在该实施方案的另一个方面，r¹为h。在该实施方案的另一个方面，r¹为ch3。在该实施方案的另一个方面，r¹为cl。在该实施方案的另一个方面，r²为f。在该实施方案的另一个方面，r²为oh。在该实施方案的另一个方面，r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r¹为f且r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r¹为ch3且r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r¹、r²均为cl。在该实施方案的另一个方面，r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²和r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，r⁷为h。在该实施方案的另一个方面，r⁷为ch3。在该实施方案的另一个方面，r⁷为乙炔基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为cn。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的萘基。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c或r^d中的另一个为ch3。在该实施方案的另一个方面，ar是任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为被1至5个卤素原子取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为卤代五氟苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为3,5-二氯苯基。在该实施方案的另一个方面，碱基为腺嘌呤。

在该实施方案的另一个方面，碱基为鸟嘌呤。

在该实施方案的另一个方面，碱基为2,6-二氨基嘌呤。

在该实施方案的另一个方面，碱基为7-脱氮腺嘌呤。

在该实施方案的另一个方面，碱基为

在该实施方案的另一个方面，碱基为

在该实施方案的另一个方面，碱基为

在该实施方案的另一个方面，碱基为

在该实施方案的另一个方面中，碱基

在该实施方案的另一个方面，碱基为

在该实施方案的另一个方面，碱基为

在该实施方案的另一个方面，碱基为胞嘧啶。

在该实施方案的另一个方面，碱基为5-氟尿嘧啶。

在该实施方案的另一个方面，碱基为胸腺嘧啶。

在该实施方案的另一个方面，碱基为

在该实施方案的另一个方面，碱基为

在该实施方案的另一个方面，碱基为

在该实施方案的另一个方面中，碱基为

在用于制备式ia或ib的化合物或其药学上可接受的盐或酯的方法的另一个实施方案中，式ia为式via，式ib为式vib，式ii为式vii：

其中每个r¹独立地为h、卤素、任选地取代的(c1-c8)烷基、任选地取代的(c2-c8)烯基或任选地取代的(c2-c8)炔基；

每个r²独立地为卤素或or¹¹；

每个r⁵为h；

每个r²²为or¹¹，并且

其余变量如针对式ia或ib或i6i或iiia或iiib所定义的。

在用于由式vii的化合物制备式via或式vib的化合物的方法的一个实施方案中，x¹为cr¹⁰。在该实施方案的另一个方面，r¹⁰为h。在该实施方案的另一个方面，r¹为h。在该实施方案的另一个方面，r¹为f。在该实施方案的另一个方面，r¹为cl。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r¹为甲基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的(c2-c8)烯基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的乙烯基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的(c2-c8)炔基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的乙炔基。在该实施方案的另一个方面，r²为f。在该实施方案的另一个方面，r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r²为oh。在该实施方案的另一个方面，r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²和r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，r⁷为h。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c2-c8)炔基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为cn。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h。在该实施方案的另一个方面中，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c或r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为(c3-c8)碳环基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。

在用于由式vii的化合物制备式via或式vib的化合物的方法的另一个实施方案中，x¹为ch，r¹为h、cl或ch3，并且r^c或r^d中的一个为h。在该实施方案的另一个方面，r²为f。在该实施方案的另一个方面，r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r²为oh。在该实施方案的另一个方面，r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²和r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，r⁷为h。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为ch3。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c2-c8)炔基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为乙炔基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为cn。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c或r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c3-c8)环烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nr¹¹r¹²。在该实施方案的另一个方面，r⁸为or¹¹。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nh2。在该实施方案的另一个方面，r⁸为oh。

在用于由式vii的化合物制备式via或式vib的化合物的方法的另一个实施方案中，x¹为ch，r¹为h、cl或ch3，r^c或r^d中的一个为h，并且r⁷为h。在该实施方案的另一个方面，r²为f。在该实施方案的另一个方面，r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r²为oh。在该实施方案的另一个方面，r¹为cl且r²为f。在该实施方案的另一个方面，r¹为ch3且r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r¹和r²均为cl。在该实施方案的另一个方面，每个r²和r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r^c和r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为ch3。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(cc-c8)环烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为被1-5个卤素原子取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为五氟苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为3,5-二氯苯基。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nr¹¹r¹²。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nh2。在该实施方案的另一个方面，r⁸为or¹¹。在该实施方案的另一个方面，r⁸为oh。

在用于制备式ia或ib的化合物或其药学上可接受的盐或酯的方法的另一个实施方案中，式ia为式vi，式ib为式vib且式ii为式vii：

其中每个r¹独立地为h、卤素、任选地取代的(c1-c8)烷基、任选地取代的(c2-c8)烯基或任选地取代的(c2-c8)炔基；

每个r²独立地为卤素或or¹¹；

每个r⁵为h；

每个r²²为or¹¹，和

其余变量如针对式ia或ib或ii或iiia或iiib所定义的。

在用于由式vii的化合物制备式via或式vib的化合物的方法的一个实施方案中，x¹为cr¹⁰。在该实施方案的另一个方面，r¹⁰为h。在该实施方案的另一个方面，r¹为h。在该实施方案的另一个方面，r¹为f。在该实施方案的另一个方面，r¹为cl。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r¹为甲基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的(c2-c8)烯基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的乙烯基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的(c2-c8)炔基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的乙炔基。在该实施方案的另一个方面，r²为f。在该实施方案的另一个方面，r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r²为oh。在该实施方案的另一个方面，r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²和r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，r⁷为h。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c2-c8)炔基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为cn。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c3-c8)环烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。

在用于由式vii的化合物制备式via或式vib的化合物的方法的一个实施方案中，x¹为ch，r¹为h、cl或ch3，并且r^c或r^d中的一个为h。在该实施方案的另一个方面，r²为f。在该实施方案的另一个方面，r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r²为oh。在该实施方案的另一个方面，r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²和r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，r⁷为h。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为ch3。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c2-c8)炔基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为乙炔基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为cn。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c3-c8)环烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nr¹¹r¹²。在该实施方案的另一个方面，r⁸为or¹¹。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nh2。在该实施方案的另一个方面，r⁸为oh。在该实施方案的另一个方面，r⁹为h。在该实施方案的另一个方面，r⁹为nr¹¹r¹²。在该实施方案的另一个方面，r⁹为or¹¹。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nr¹¹n¹²且r⁹为h。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nr¹¹r¹²且r⁹为nr¹¹r¹²。

在用于由式vii的化合物制备式via或式vib的化合物的方法的另一个实施方案中，x¹为ch，r¹为h、cl或ch3，r^c或r^d中的一个为h，并且r⁷为cn。在该实施方案的另一个方面，r²为f。在该实施方案的另一个方面，r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²和r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，r^c和r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r^c和r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为ch3。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c3-c8)环烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nr¹¹r¹²。在该实施方案的另一个方面，r⁸为or¹¹。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nh2。在该实施方案的另一个方面，r⁹为oh。在该实施方案的另一个方面，r⁹为h。在该实施方案的另一个方面，r⁹为nr¹¹r¹²。在该实施方案的另一个方面，r⁹为or¹¹。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nr¹¹r¹²，并且r⁹为h。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nh²，并且r⁹为h。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nr¹¹r¹²，并且r⁹为nr¹¹r¹²。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nh2，并且r⁹为nh2。在该实施方案的另一个方面，r⁸为oh，并且r⁹为nh2。

在用于制备式ia或ib的化合物的方法的一个实施方案中，式ia为式c2的化合物

并且式ii的化合物为

并且式iiib的化合物为

通常根据该实施方案，ar为五氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基或3,5-二氯苯基。优选地，ar为五氟苯基或3,5-二氯苯基。

在本发明的另一个实施方案中，提供了用于制备式iiia或式iiib的化合物的方法：

其中：

每个r^a、r⁴或r⁶独立地为(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环基烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、杂环基或杂芳基；

每个r^c或r^d独立地为h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环基烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、(c2-c20)杂环基或杂芳基，条件是r^c和r^d不同；

每个r⁵独立地为h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环基烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、杂环基或杂芳基；

其中每个r^c、r^d、r⁴、r⁵或r⁶的每个(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环基烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个卤素、羟基、cn、n3、n(r^a)2、nh(r^a)、nh2、c(o)n(r^a)2、c(o)nh(r^a)、c(o)nh2、oc(o)n(r^a)2、oc(o)nh(r^a)、oc(o)nh2、c(o)or^a、oc(o)or^a、s(o)nr^a、s(o)2n(r^a)2、s(o)2nh(r^a)、s(o)2nh2、or^a或r^a取代；并且每个ar为(c6-c20)芳基或5至20元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、no2、(c1-c8)卤代烷基、cn、n3、n(r^a)2、c(o)n(r^a)2、oc(o)n(r^a)2、c(o)or^a、oc(o)or^a、c(o)r^a、oc(o)r^a、s(o)nr^a、s(o)2n(r^a)2、or^a或r^a取代，条件是ar不同于r⁴；

所述方法包括：

(d)提供式viii的非对映异构化合物

和

(e)将式viii的化合物溶于适合的溶剂，并通过冷却溶液诱导结晶；

从而形成式iia或式iiib的纯的非对映异构体。

在用于制备式iiia或式iiib的化合物的方法的一个实施方案中，r⁵为h，并且r^c或r^d中的一个为h。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为ch3。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的c3-c8环烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)仲或叔烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为被1至5个卤素原子取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为五氟苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为3,5-二氯苯基。在该实施方案的另一个方面，直接连接于r^c和r^d的碳的手性为s。在该实施方案的另一个方面，直接连接于r^c和r^d的碳的手性为r。

在用于制备式iiia或式iiib的化合物的方法的另一个实施方案中，r⁵为h，r^c或r^d中的一个为h，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基，并且r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为ch3。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)仲或叔烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的2-丙基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为被1-5个卤素取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为五氟苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为3,5-二氯苯基。在该实施方案的另一个方面，直接连接于r^c和r^d的碳的手性为s。在该实施方案的另一个方面，直接连接于r^c和r^d的碳的手性为r。

在用于制备式iiia或式iiib的化合物的方法的另一个实施方案中，r⁵为h，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基，并且r⁴为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为ch3。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)仲或叔烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的2-丙基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为被1-5个卤素原子取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为五氟苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为3,5-二氯苯基。在该实施方案的另一个方面，直接连接于r^c和r^d的碳的手性为s。在该实施方案的另一个方面，直接连接于r^c和r^d的碳的手性为r。

在用于制备式iiia或式iiib的化合物的方法的另一个实施方案中，r⁵为h，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为ch3，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基，并且r⁴为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)仲或叔烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的2-丙基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为2-丙基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为被1-5个卤素原子取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为五氟苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为3,5-二氯苯基。在该实施方案的另一个方面，直接连接于r^c和r^d的碳的手性为s。在该实施方案的另一个方面，直接连接于r^c和r^d的碳的手性为r。

式viii的化合物的对映异构混合物通常通过从适合的溶剂结晶式viii的化合物来拆分。适合的溶剂的非限定性实例为二乙醚、二丙醚、二异丁醚、甲基异丁基醚、c1-c6卤代烷烃、c5-c8烃、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氧六环等。在另一个实施方案中，将式viii的化合物溶于适合的溶剂并通过加入c5-c8烃或c5-c8环状烃诱导结晶。在一个实施方案中，将式viii的化合物溶于醚溶剂，并通过加入c5-c8烃诱导结晶。在典型的实施方案中，将式viii的化合物溶于二乙醚，并通过加入己烷诱导结晶。

在另外的实施方案中，将式viii的化合物溶于c5-c8烃并通过冷却溶液诱导结晶。在优选的实施方案中，将式viii的化合物溶于己烷或庚烷中，并通过冷却溶液诱导结晶。

式viii的化合物的非对映异构混合物通常通过在约80℃至约-20℃的温度下从适合的溶剂结晶式viii的化合物来拆分。优选地，温度为约30℃至约-20℃，更优选为约环境温度至-10℃。

式viii的化合物的非对映异构混合物通常通过从适合的溶剂结晶式viii的化合物来拆分，其中式viii的化合物在溶液中的浓度为约25g至约1000g/升溶剂。更典型地，式viii的化合物的浓度为约50至500g/升溶剂。式viii的化合物的非对映异构混合物的拆分可以通过加入纯非对映异构体的晶种来促进。纯的非对映异构体的晶种可以借助液相色谱、手性液相色谱、高压液相色谱或手性高压液相色谱如借助本文所述的非限定性方法，通过纯化式viii的化合物的非对映异构混合物来获得。

通常，式viii的化合物的非对映异构混合物的结晶产生包含至少60％的单一非对映异构体的非对映异构体的混合物。更典型地，产生的混合物包含至少70％的单一非对映异构体，最典型的是至少80％的单一非对映异构体，优选至少90％的单一非对映异构体，更优选至少95％的单一非对映异构体。更高的非对映异构纯度，例如至少99％的非对映异构纯度，可以通过一次或多次随后的结晶获得。来自单一结晶的结晶物质的产率典型地为约10至45％，更典型地约20-35％。

在另一个实施方案中，式viii的化合物

如方案1中所示的制备：

方案1

三氯氧磷与希望的醇r⁴oh在碱如et3n或diea等存在下，在惰性溶剂如二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃等中缩合，接着在碱如et3n或diea等存在下与氨基酸衍生物(1b)反应，得到氯磷酰胺酯(1c)。获得的氯磷酰胺酯随后通过与希望的苯硫酚ar-sh在碱如三乙胺等存在下反应转化为磷酸化剂(viii)。

供选择地，式viii的化合物的合成可以从三卤化磷开始，并且氧化成希望的磷酸酯作为最后的步骤进行。该方法在方案2中示出。

方案2

三卤化磷与希望的醇r⁴-oh在惰性溶剂如二氯甲烷，或醚如二乙醚或四氢呋喃等中，在碱如三乙胺等存在下反应，接着在碱如et3n或diea等存在下与氨基酸衍生物(1b)反应得到膦氮(phosphinamine)2b。

在溶剂如dcm等中，在碱如et3n等存在下，使用硫代芳基或硫代杂芳基衍生物arsh置换其余的卤素原子得到硫代衍生物(2d)。最后例如通过使用mcpba、叔丁基过氧化氢或任何其他便利的氧化剂处理实现的氧化提供了磷酰胺酯试剂(viii)。

在另一个实施方案中，提供了式iiia或式iiib的化合物或其盐或酯：

其中：

每个r^a、r⁴或r⁶独立地为(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环基烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、杂环基或杂芳基；

每个r^c或r^d独立地为h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环基烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、杂环基或杂芳基；

每个r⁵独立地为h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环基烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、杂环基或杂芳基；

其中每个r^c、r^d、r⁴、r⁵或r⁶的每个(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环基烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个卤素、羟基、cn、n3、n(r^a)2、nh(r^a)、nh2、c(o)n(r^a)2、c(o)nh(r^a)、c(o)nh2、oc(o)n(r^a)2、oc(o)nh(r^a)、oc(o)nh2、c(o)or^a、oc(o)or^a、s(o)nr^a、s(o)2n(r^a)2、s(o)2nh(r^a)、s(o)2nh2、or^a或r^a取代；和

每个ar为(c6-c20)芳基或5至20元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、no2、(c1-c8)卤代烷基、cn、n3、n(r^a)2、c(o)n(r^a)2、oc(o)n(r^a)2、c(o)or^a、oc(o)or^a、c(o)r^a、oc(o)r^a、s(o)nr^a、s(o)2n(r^a)2、or^a或r^a取代，条件是ar不同于r⁴。

在式iiia或式iiib的化合物的另一个实施方案中，r⁵为h，并且r^c或r^d中的一个为h。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为ch3。在该实施方案的另一个方面，r6为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r6为任选地取代的(c3-c8)环烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)仲或叔烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为被1-5个卤素原子取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为五氟苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为3,5-二氯苯基。在该实施方案的另一个方面，直接连接于r^c和r^d的碳的手性为s。在该实施方案的另一个方面，直接连接于r^c和r^d的碳的手性为r。在该实施方案的另一个方面，式iiia或式iiib的部分

包含天然存在的α-氨基酸的氮连接的酯。

在式iiia或式iiib的化合物的另一个实施方案中，r⁵为h，r^c或r^d中的一个为h，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基，并且r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h并且另一个为ch3。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)仲或叔烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的2-丙基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为被1-5个卤素原子取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为五氟苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为3,5-二氯苯基。在该实施方案的另一个方面，直接连接于r^c和r^d的碳的手性为s。在该实施方案的另一个方面，直接连接于r^c和r^d的碳的手性为r。在该实施方案的另一个方面，式iiia或式iiib部分

包含天然存在的α-氨基酸的氮连接的酯。

在式iiia或式iiib的化合物的另一个实施方案中，r⁵为h，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基，并且r⁴为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且另一个为ch3。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)仲或叔烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的2-丙基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为被1-5个卤素原子取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为五氟苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为3,5-二氯苯基。在该实施方案的另一个方面，直接连接于r^c和r^d的碳的手性为s。在该实施方案的另一个方面，直接连接于r^c和r^d的碳的手性为r。在该实施方案的另一个方面中，式iiia或式iiib的部分

包含天然存在的α-氨基酸的氮连接的酯。

在式iiia或式iiib的化合物的另一个实施方案中，r⁵为h，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为ch3，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基，并且r⁴为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)仲或叔烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的2-丙基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为2-丙基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为被1-5个卤素原子取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为五氟苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为3,5-二氯苯基。在该实施方案的另一个方面，直接连接于r^c和r^d的碳的手性为s。在该实施方案的另一个方面，直接连接于r^c和r^d的碳的手性为r。在该实施方案的另一个方面，式iiia或式iiib的部分

包含天然存在的α-氨基酸的氮连接的酯。

在一个实施方案中，提供了式iiia的化合物

在另一个实施方案中，提供了式iiib的化合物

在式viii的化合物或式iiia或iiib的非对映异构体的一个实施方案中，r⁵为h，并且r^c和r^d中的一个为h。

在式viii的化合物或式iiia或iiib的非对映异构体的一个实施方案中，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基或(c3-c8)环烷基。在该实施方案的一个方面，r⁶为甲基、乙基、1-甲基丁基、2-乙基丁基、环戊基或优选为异丙基。

在式viii的化合物或式iiia或iiib的非对映异构体的一个实施方案中，r⁴为苯基。

在式viii的化合物或式iiia或iiib的非对映异构体的一个实施方案中，r^c和r^d中的一个为h，并且另一个为ch3。在该实施方案的一个方面，r^c和r^d所连接的手性中心的立体化学为s，即l-氨基酸的立体化学。

在式viii的化合物或式iiia或iiib的非对映异构体的一个实施方案中，ar为3,5-二氯苯基或五氟苯基。

在另一个实施方案中，提供了式iiia或式iiib的化合物，其中所述化合物选自：

和或其盐或酯。

在另一个实施方案中，提供了用于制备式viii的化合物或其盐或酯的方法，

其中：

每个r^a、r⁴或r⁶独立地为(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环基烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、杂环基或杂芳基；

每个r^c或r^d独立地为h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环基烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、杂环基或杂芳基，条件是r^c和r^d不相同；

每个r⁵独立地为h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环基烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、杂环基或杂芳基；

其中每个r^c、r^d、r⁴、r⁵或r⁶的每个(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳环基、(c4-c8)碳环基烷基、芳基(c1-c8)烷基、杂环基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个卤素、羟基、cn、n3、n(r^a)2、nh(r^a)、nh2、c(o)n(r^a)2、c(o)nh(r^a)、c(o)nh2、oc(o)n(r^a)2、oc(o)nh(r^a)、oc(o)nh2、c(o)or^a、oc(o)or^a、s(o)nr^a、s(o)2n(r^a)2、s(o)2nh(r^a)、s(o)2nh2、or^a或r^a取代；和

每个ar为(c6-c20)芳基或5至20元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、no2、(c1-c8)卤代烷基、cn、n3、n(r^a)2、c(o)n(r^a)2、oc(o)n(r^a)2、c(o)or^a、oc(o)or^a、c(o)r^a、oc(o)r^a、s(o)nr^a、s(o)2n(r^a)2、or^a或r^a取代，条件是ar不同于r⁴；

所述方法包括：

(f)提供式ix的手性纯氨基酸酯或其盐

(g)在碱的存在下使用式x的化合物处理式ix的化合物

其中每个x³为卤素；和

(h)使用arsh处理得到的混合物；从而形成式viii的化合物。

典型地，将式ix的手性纯氨基酸或其盐溶于或悬浮于适合的非亲核溶剂。非限定性非亲核溶剂包括卤代烷烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷，和醚，例如二氧六环、四氢呋喃、二乙醚和聚乙烯醚类。典型地，悬浮液或溶液包含约0.1至约5摩尔的式ix的化合物/升溶剂。

使用式x的化合物处理式ix的手性纯氨基酸的悬浮液或溶液。典型地，反应在约-20至约60℃下进行。式ix的化合物与式x的化合物的摩尔比为约1:2至约2:1，优选为约1:1。反应通常在非亲核碱的存在下进行。非亲核碱的非限定性实例为叔胺，例如，二异丙基乙胺和三乙胺；金属氢化物，例如lih、nah和cah2；和含氮杂环，例如吡啶和二甲基氨基吡啶。在优选的实施方案中，碱基为叔胺如三乙胺。当式ix的化合物是单质子酸的盐时，碱与式ix的化合物的摩尔比典型地为约2:1。如果式ix的化合物是游离碱，则碱与式ix的化合物的摩尔比为约1:1。

式ix的化合物与式x的化合物反应之后可以是本领域技术人员已知的许多常规手段。这样的手段包括薄层色谱法和hplc。当式ix的化合物和式x的化合物之间的反应完成时，使用苯硫酚化合物arsh处理反应，其中ar如本文所定义的。式x的化合物与arsh的摩尔比通常为约1.1:1至约1:1.1，优选为约1:1。在加入arsh后，需要额外的碱，通常需要足够的碱来中和反应中产生的酸。通常，额外的碱为非亲核碱，如以上所述的。

通过本领域技术人员已知的常规手段分离式viii的化合物。例如，反应中形成的盐可以从反应混合物沉淀出来，并且通过蒸发溶剂分离式viii的化合物，接着结晶或层析。

在制备式viii的化合物的方法的一个实施方案中，r⁵为h并且r^c或r^d中的一个为h。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为ch3。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)仲或叔烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为(c3-c8)环烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为被1-5个卤素原子取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为五氟苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为3,5-二氯苯基。在该实施方案的另一个方面，直接连接于r^c和r^d的碳的手性为s。在该实施方案的另一个方面，直接连接于r^c和r^d的碳的手性为r。在该实施方案的另一个方面，式ix的化合物或其盐是天然存在的α-氨基酸的酯。

在制备式viii的化合物的方法的另一个实施方案中，r⁵为h，r^c或r^d中的一个为h，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基，并且r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且另一个任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且另一个为ch3。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)仲或叔烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的2-丙基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为被1-5个卤素原子取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为五氟苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为3,5-二氯苯基。在该实施方案的另一个方面，直接连接于r^c和r^d的碳的手性为s。在该实施方案的另一个方面，直接连接于r^c和r^d的碳的手性为r。在该实施方案的另一个方面，式ix的化合物或其盐是天然存在的α-氨基酸的酯。

在制备式viii的化合物的方法的另一个实施方案中，r⁵为h，r^c或r^d中的一个为h，并且另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基，并且r⁴为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且另一个为ch3。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)仲或叔烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的2-丙基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为被1-5个卤素原子取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为五氟苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为3,5-二氯苯基。在该实施方案的另一个方面，直接连接于r^c和r^d的碳的手性为s。在该实施方案的另一个方面，直接连接于r^c和r^d的碳的手性为r。在该实施方案的另一个方面，式ix的化合物或其盐是天然存在的α-氨基酸的酯。

在制备式viii的化合物的方法的另一个实施方案中，r⁵为h，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为ch3，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基，并且r⁴为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)仲或叔烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的2-丙基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为2-丙基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为(c3-c8)碳环基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为被1-5个卤素原子取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为五氟苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为3,5-二氯苯基。在该实施方案的另一个方面，直接连接于r^c和r^d的碳的手性为s。在该实施方案的另一个方面，直接连接于r^c和r^d的碳的手性为r。在该实施方案的另一个方面，式ix的化合物或其盐是天然存在的α-氨基酸的酯。

在用于制备式ia或ib的化合物或其药学上可接受的盐或酯的方法的另一个实施方案中，式ia为式xia，式ib为式xib，并且式ii为式xii：

其中：

每个r¹独立地为h、卤素、任选地取代的(c1-c8)烷基、任选地取代的(c2-c8)烯基或任选地取代的(c2-c8)炔基；每个r²独立地为卤素或or¹¹；

每个r⁵为h；

每个r²²为or¹¹；和

其余变量如针对式ia或ib或ii或iiia或iiib所定义的。

在用于由式xii的化合物制备式xia或式xib的化合物的方法的一个实施方案中，x¹为cr¹⁰。在该实施方案的另一个方面，r¹⁰为h。在该实施方案的另一个方面，r¹为h。在该实施方案的另一个方面，r¹为f。在该实施方案的另一个方面，r¹为cl。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r¹为甲基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的(c2-c8)烯基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的乙烯基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的(c2-c8)炔基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的乙炔基。在该实施方案的另一个方面，r²为f。在该实施方案的另一个方面，r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r²为oh。在该实施方案的另一个方面，r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²和r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²为f且r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²为cl且r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，r⁷为h。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c2-c8)炔基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为cn。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c3-c8)环烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。

在用于由式xii的化合物制备式xia或式xib的化合物的方法的另一个实施方案中，x¹为ch，r¹为h、cl或ch3，并且r^c或r^d中的一个为h。在该实施方案的另一个方面，r2为f。在该实施方案的另一个方面，r²为oh。在该实施方案的另一个方面，r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²和r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²为f，并且r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²为cl，并且r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，r⁷为h。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为ch3。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c2-c8)炔基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为乙炔基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为cn。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c3-c8)环烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nr¹¹r¹²。在该实施方案的另一个方面，r⁸为or¹¹。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nh2。在该实施方案的另一个方面，r⁹为oh。在该实施方案的另一个方面，r⁹为h。在该实施方案的另一个方面，r⁹为nr¹¹r¹²。在该实施方案的另一个方面，r⁹为or¹¹。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nr¹¹r¹²并且r⁹为h。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nr¹¹r¹²并且r9为nr¹¹r¹²。

在用于由式xii的化合物制备式xia或式xib的化合物的方法的另一个实施方案中，x¹为ch，r¹为h、cl或ch3，r^c或r^d中的一个为h，并且r⁷为h。在该实施方案的另一个方面，r²为f。在该实施方案的另一个方面中，r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r²为oh。在该实施方案的另一个方面，r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²和r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²为f，并且r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²为cl并且r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为ch3。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c3-c8)环烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nr¹¹r¹²。在该实施方案的另一个方面，r⁸为or¹¹。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nh2。在该实施方案的另一个方面，r⁸为oh。在该实施方案的另一个方面，r⁹为h。在该实施方案的另一个方面，r⁹为nr¹¹r¹²。在该实施方案的另一个方面，r⁹为or¹¹。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nr¹¹r¹²，并且r⁹为h。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nh2，并且r⁹为h。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nr¹¹r¹²，并且r⁹为nr¹¹r¹²。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nh2，并且r⁹为nh2。在该实施方案的另一个方面，r⁸为or¹¹并且r⁹为nh2。在该实施方案的另一个方面，r⁸为oh并且r⁹为nh2。

在用于由式xii的化合物制备式xia或式xib的化合物的方法的一个实施方案中，x¹为n。在该实施方案的另一个方面，r¹为h。在该实施方案的另一个方面，r¹为f。在该实施方案的另一个方面，r¹为cl。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r¹为甲基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的(c2-c8)烯基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的乙烯基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的(c2-c8)炔基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的乙炔基。在该实施方案的另一个方面，r²为f。在该实施方案的另一个方面，r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r²为oh。在该实施方案的另一个方面，r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²和r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²为f，并且r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²为cl，并且r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r¹为cl，并且每个r²为f。在该实施方案的另一个方面，每个r¹为ch3，并且每个r²为cl。在该实施方案的另一个方面，每个r¹和r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r⁷为h。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c2-c8)炔基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为cn。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c3-c8)环烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。

在用于由式xii的化合物制备式xia或式xib的化合物的方法的另一个实施方案中，x¹为n，r¹为h、cl或ch3，并且r^c或r^d中的一个为h。在该实施方案的另一个方面，r²为f。在该实施方案的另一个方面，r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r²为oh。在该实施方案的另一个方面，r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²和r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²为f，并且r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²为cl，并且r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r¹为cl，并且每个r²为f。在该实施方案的另一个方面，每个r¹为ch3，并且每个r²为cl。在该实施方案的另一个方面，每个r¹和r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r⁷为h。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为ch3。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c2-c8)炔基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为乙炔基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为cn。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nr¹¹r¹²。在该实施方案的另一个方面，r⁹为or¹¹。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nh2。在该实施方案的另一个方面，r⁸为oh。在该实施方案的另一个方面，r⁹为h。在该实施方案的另一个方面，r⁹为nr¹¹r¹²。在该实施方案的另一个方面，r⁹为or¹¹。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nr¹¹nr¹²，并且r⁹为h。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nr¹¹r¹²，并且r⁹为nr¹¹r¹²。

在用于由式xii的化合物制备式xia或式xib的化合物的方法的另一个实施方案中，x¹为n，r¹为h、cl或ch3，r^c或r^d中的一个为h，并且r⁷为h。在该实施方案的另一个方面，r²为f。在该实施方案的另一个方面，r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r²为oh。在该实施方案的另一个方面，r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²和r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²为f，并且r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²为cl，并且r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r¹为cl，并且每个r²为f。在该实施方案的另一个方面，每个r¹为ch3，并且每个r²为cl。在该实施方案的另一个方面，每个r¹和r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为ch3。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c3-c8)环烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nr¹¹r¹²。在该实施方案的另一个方面，r⁸为or¹¹。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nh2。在该实施方案的另一个方面，r⁸为oh。在该实施方案的另一个方面，r⁹为h。在该实施方案的另一个方面，r⁹为nr¹¹r¹²。在该实施方案的另一个方面，r⁹为or¹¹。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nr¹¹r¹²，并且r⁹为h。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nh2，并且r⁹为h。在该实施方案的另一个方面，r8为nr¹¹r¹²，并且r⁹为nr¹¹r¹²。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nh2，并且r⁹为nh2。在该实施方案的另一个方面，r⁸为or¹¹，并且r⁹为nh2。在该实施方案的另一个方面，r⁸为oh，并且r⁹为nh2。

在用于制备式ia或ib的化合物或其药学上可接受的盐或酯的方法的另一个实施方案中，式ia为式xiiia，式ib为式xiiib，并且式ii为式xiv：

其中：每个r¹独立地为h、卤素、任选地取代的(c1-c8)烷基、任选地取代的(c2-c8)烯基或任选地取代的(c2-c8)炔基；

每个r²独立地为卤素或or¹¹；

每个r⁵为h；

每个r²²为or¹¹，并且

其余变量如针对式ia或ib或ii或iiia或iiib所定义的。

在用于由式xiv的化合物制备式xiiia或式xiiib的化合物的方法的一个实施方案中，x¹为cr¹⁰。在该实施方案的另一个方面，r¹⁰为h。在该实施方案的另一个方面，r¹⁰为ch3。在该实施方案的另一个方面，r¹为h。在该实施方案的另一个方面，r¹为f。在该实施方案的另一个方面，r¹为cl。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r¹为甲基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的(c2-c8)烯基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的乙烯基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的(c2-c8)炔基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的乙炔基。在该实施方案的另一个方面，r²为f。在该实施方案的另一个方面，r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r²为oh。在该实施方案的另一个方面，r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²和r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²为f，并且r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²为cl，并且r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r¹为cl，并且每个r²为f。在该实施方案的另一个方面，每个r¹为ch3，并且每个r²为cl。在该实施方案的另一个方面，每个r¹和r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r⁷为h。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c2-c8)炔基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为cn。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c3-c8)环烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。

在用于由式xiv的化合物制备式xiiia或式xiiib的化合物的方法的另一个实施方案中，x¹为ch，r¹为h、cl或ch3，并且r^c或r^d中的一个为h。在该实施方案的另一个方面，r²为f。在该实施方案的另一个方面，r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r2为oh。在该实施方案的另一个方面，r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r2和r22为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r2为f，并且r22为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r2为cl，并且r22为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r¹为cl，并且每个r²为f。在该实施方案的另一个方面，每个r¹为ch3，并且每个r²为cl。在该实施方案的另一个方面，每个r¹和r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r⁷为h。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r7为ch3。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c2-c8)炔基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为乙炔基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为cn。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nr¹¹r¹²。在该实施方案的另一个方面，r⁸为or¹¹。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nh2。在该实施方案的另一个方面，r⁸为oh。

在用于由式xiv的化合物制备式xiiia或式xiiib的化合物的方法的另一个实施方案中，x¹为ch，r¹为h、cl或ch3，r^c或r^d中的一个为h，并且r⁷为h。在该实施方案的另一个方面，r²为f。在该实施方案的另一个方面，r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r²为oh。在该实施方案的另一个方面，r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²和r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²为f，并且r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²为cl，并且r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为ch3。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nr¹¹r¹²。在该实施方案的另一个方面，r⁸为or¹¹。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nh2。在该实施方案的另一个方面，r⁸为oh。

在用于由式xiv的化合物制备式xiiia或式xiiib的化合物的方法的一个实施方案中，x¹为cf。在该实施方案的另一个方面，r¹为h。在该实施方案的另一个方面，r¹为f。在该实施方案的另一个方面，r¹为cl。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r¹为甲基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的(c2-c8)烯基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的乙烯基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的(c2-c8)炔基。在该实施方案的另一个方面，r¹为任选地取代的乙炔基。在该实施方案的另一个方面，r²为f。在该实施方案的另一个方面，r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r²为oh。在该实施方案的另一个方面，r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r2和r22为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²为f，并且r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²为cl，并且r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，r⁷为h。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c2-c8)炔基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为cn。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c3-c8)环烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。

在用于由式xii的化合物制备式xia或式xib的化合物的方法的另一个实施方案中，x¹为cf，r¹为h、cl或ch3，并且r^c或r^d中的一个为h。在该实施方案的另一个方面，r2为f。在该实施方案的另一个方面，r2为cl。在该实施方案的另一个方面，r2为oh。在该实施方案的另一个方面，r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²和r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r2为f，并且r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r2为cl，并且r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，r⁷为h。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为ch3。在该实施方案的另一个方面，r⁷为任选地取代的(c2-c8)炔基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为乙炔基。在该实施方案的另一个方面，r⁷为cn。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c或r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nr¹¹r¹²。在该实施方案的另一个方面，r⁸为or¹¹。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nh2。在该实施方案的另一个方面，r⁸为oh。

在用于由式xiv的化合物制备式xiiia或式xiiib的化合物的方法的另一个实施方案中，x¹为cf，r¹为h、cl或ch3，r^c或r^d中的一个为h，并且r⁷为h。在该实施方案的另一个方面，r²为f。在该实施方案的另一个方面，r²为cl。在该实施方案的另一个方面，r²为oh。在该实施方案的另一个方面，r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²和r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²为f，并且r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，每个r²为cl，并且r²²为oh。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r^c或r^d中的一个为h，并且r^c和r^d中的另一个为ch3。在该实施方案的另一个方面，r⁶是任选地取代的(c1-c8)烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁶为任选地取代的(c3-c8)环烷基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的(c6-c20)芳基。在该实施方案的另一个方面，r⁴为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，ar为任选地取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nr¹¹r¹²。在该实施方案的另一个方面，r⁸为or¹¹。在该实施方案的另一个方面，r⁸为nh2。在该实施方案的另一个方面，r⁸为oh。

定义

除非另有说明，本文所用的以下术语和短语旨在具有以下含义：当本文使用商品名称时，申请人意图独立地包括商品名产品和商品名产品的活性药物成分(多种活性药物成分)。

如本文所使用的，“本发明的化合物”或“式i的化合物”是指式i的化合物或其药学上可接受的盐。类似地，就可分离的中间体而言，短语“式(编号)的化合物”是指该式的化合物及其药学上可接受的盐。

“烷基”为包含正、仲、叔或环碳原子的烃。例如，烷基可以具有1至20个碳原子(即c1-c20烷基)、1至8个碳原子(即c1-c8烷基)或1至6个碳原子(即c1-c6烷基)。适合的烷基的实例包括但不限于甲基(me，-ch3)、乙基(et、-ch2ch3)、1-丙基(n-pr、正丙基、-ch2ch2ch3)、2-丙基(i-pr、异丙基、-ch(ch3)2)、1-丁基(n-bu、正丁基、-ch2ch2ch2ch3)、2-甲基-l-丙基(i-bu、异丁基、-ch2ch(ch3)2)、2-丁基(s-bu、仲丁基、-ch(ch3)ch2ch3)、2-甲基-2-丙基(t-bu、叔丁基、-c(ch3)3)、1-戊基(正戊基、-ch2ch2ch2ch2ch3)、2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-戊基(-ch(ch2ch3)2)、2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)、3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)、3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)、2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)、1-己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))、2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)、3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)、4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)、3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)、2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)和辛基(-(ch2)7ch3)。

“烷氧基”是指具有式-o-烷基的基团，其中如上所定义的烷基经由氧原子连接于母体分子。烷氧基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即c1-c20烷氧基)、1至12个碳原子(即c1-c12烷氧基)或1至6个碳原子(即c1-c6烷氧基)。适合的烷氧基的实例包括但不限于，甲氧基(-o-ch3或-ome)、乙氧基(-och2ch3或-oet)、叔丁氧基(-o-c(ch3)3或-otbu)等。

“卤代烷基”是其中烷基的一个或多个氢原子被卤素原子替代的如上所定义的烷基。卤代烷基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即c1-c20卤代烷基)、1至12个碳原子(即c1-c12卤代烷基)或1至6个碳原子(即c1-c6烷基)。适合的卤代烷基的实例包括但不限于，-cf3、-chf2、-cfh2、-ch2cf3等。

“烯基”是具有至少一个不饱和位点，即碳-碳、sp2双键的、包含正、仲、叔或环碳原子的烃。例如，烯基可以具有2至20个碳原子(即c2-c20烯基)、2至8个碳原子(即c2-c8烯基)或2至6个碳原子(即c2-c6烯基)。适合的烯基的实例包括但不限于，乙烯或乙烯基(-ch＝ch2)、烯丙基(-ch2ch＝ch2)、环戊烯基(-c5h7)和5-己烯基(-ch2ch2ch2ch2ch＝ch2)。

“炔基”是具有至少一个不饱和位点，即碳-碳、sp三键的、包含正、仲、叔或环碳原子的烃。例如，炔基可以具有2至20个碳原子(即c2-c20炔基)、2至8个碳原子(即c2-c8炔基)或2至6个碳原子(即c2-c6炔基)。适合的炔基的实例包括但不限于，乙炔基(-c≡ch)、炔丙基(-ch2c≡ch)等。

“亚烷基”是指具有两个单价基团中心的饱和、支链或直链或环状烃基团，所述两个单价基团中心通过从母体烷烃的相同或两个不同的碳原子去除两个氢原子产生。例如，亚烷基可以具有1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烷基基团包括但不限于，亚甲基(-ch2-)、1,1-乙基(-ch(ch3)-)、1,2-乙基(-ch2ch2-)、1,1-丙基(-ch(ch2ch3)-)、1,2-丙基(-ch2ch(ch3)-)、1,3-丙基(-ch2ch2ch2-)、1,4-丁基(-ch2ch2ch2ch2-)等。

“亚烯基”是指具有两个单价基团中心的不饱和、支链或直链或环状烃基团，所述两个单价基团中心通过从母体烷烃的相同或两个不同的碳原子去除两个氢原子产生。例如，亚烯基可以具有1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烯基基团包括但不限于，1,2-亚乙烯基(-ch＝ch-)。

“亚炔基”是指具有两个单价基团中心的不饱和、支链或直链或环状烃基团，所述两个单价基团中心通过从母体炔烃的相同或两个不同的碳原子去除两个氢原子产生。例如，亚炔基可以具有1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚炔基基团包括但不限于，亚乙炔基(-c≡c-)、亚炔丙基(-ch2c≡c-)和4-亚戊炔基(-ch2ch2ch2c≡c-)。

“氨基”通常是指可以被认为是具有式-n(x)2的氨的衍生物的氮基团，其中每个“x”独立地为h、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基等。氮的杂化大致为sp³。氨基的非限定性类型包括-nh2、-n(烷基)2、-nh(烷基)、-n(碳环基)2、-nh(碳环基)、-n(杂环基)2、-nh(杂环基)、-n(芳基)2、-nh(芳基)、-n(烷基)(芳基)、-n(烷基)(杂环基)、-n(碳环基)(杂环基)、-n(芳基)(杂芳基)、-n(烷基)(杂芳基)等。术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。氨基的非限定性实例包括-nh2、-nh(ch3)、-n(ch3)2、-nh(ch2ch3)、-n(ch2ch3)2、-nh(苯基)、-n(苯基)2、-nh(苄基)、-n(苄基)2等。取代的烷基氨基通常是指如以上定义的烷基氨基，其中至少一个如本文定义的取代的烷基连接于氨基氮原子。取代的烷基氨基的非限定性实例包括-nh(亚烷基-c(o)-oh)、-nh(亚烷基-c(o)-o-烷基)、-n(亚烷基-c(o)-oh)2、-n(亚烷基-c(o)-o-烷基)2等。

“芳基”是指通过从母体芳环系统的单一碳原子去除一个氢原子产生的芳族烃基。例如，芳基可以具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至10个碳原子。典型的芳基包括但不限于，源自苯(例如，苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯基等的基团。

“芳基烷基”是指其中键合于碳原子，通常为末端或sp3碳原子的氢原子中的一个被芳基替代的无环烷基。典型的芳基烷基包括但不限于，苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基等。芳基烷基可以包含7至20个碳原子，例如，烷基部分为1至6个碳原子，芳基部分为6至14个碳原子。

“芳基烯基”是指其中键合于碳原子，通常是末端或sp³碳原子，还有sp2碳原子的氢原子中的一个被芳基替代的无环烯基。芳基烯基的芳基部分可以包括例如本文公开的芳基中的任一种，并且芳基烯基的烯基部分可以包括例如本文公开的烯基的任一种。芳基烯基可以包含8至20个碳原子，例如烯基部分为2至6个碳原子，并且芳基部分为6至14个碳原子。

“芳基炔基”是指其中键合于碳原子，通常是末端或sp³碳原子，还有sp2碳原子的氢原子中的一个被芳基替代的无环炔基。芳基炔基的芳基部分可以包括例如本文公开的芳基中的任一种，并且芳基炔基的炔基部分可以包括例如本文公开的炔基中的任一种。芳基炔基可以包含8至20个碳原子，例如炔基部分为2至6个碳原子，并且芳基部分为6至14个碳原子。

除非另有说明，关于烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、碳环基等的术语“取代的”，例如，“取代的烷基”、“取代的亚烷基”、“取代的芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的杂环基”和“取代的碳环基”分别指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基替代的烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、碳环基。典型的取代基包括但不限于，-x、-r^b、-o^-、＝o、-or^b、-sr^b、-s^-、-nr^b2、-n⁺r^b3、＝nr^b、-cx3、-cn、-ocn、-scn、-n＝c＝o、-ncs、-no、-no2、＝n2、-n3、-nhc(＝o)r^b、-oc(＝o)r^b、-nhc(＝o)nr^b2、-s(＝o)2-、-s(＝o)2oh、-s(＝o)2r^b、-os(＝o)2or^b、-s(＝o)2nr^b2、-s(＝o)r^b、-op(＝o)(or^b)2、-p(＝o)(or^b)2、-p(＝o)(or^-)2、-p(＝o)(oh)2、-p(o)(or^b)(o^-)、-c(＝o)r^b、-c(＝o)x、-c(s)r^b、-c(o)or^b、-c(o)o^-、-c(s)or^b、-c(o)sr^b、-c(s)sr^b、-c(o)nr^b2、-c(s)nr^b2、-c(＝nr^b)nr^b2，其中每个x独立地为卤素：f、cl、br或i；并且每个r^b独立地为h、烷基、芳基、芳基烷基、杂环或保护基或前药部分。亚烷基、亚烯基和亚炔基还可以类似地被取代。除非另外指明，当术语“取代的”与具有两个或多个能够取代的部分的基团如芳基烷基联合使用时，取代基可以连接于芳基部分、烷基部分或两者。

如本文使用的术语“前药”是指当给予生物系统时，由于自发化学反应(多种自发化学反应)、酶催化的化学反应(多种酶催化的化学反应)、光解作用和/或代谢化学反应(多种代谢化学反应)产生药物物质，即活性成分的任何化合物。因此，前药是治疗活性的化合物的共价修饰的类似物或潜在形式。

本领域技术人员将认识到，应选择式i-xiv的化合物的取代基和其他部分以提供以下化合物，其足够稳定以提供药学上有用的化合物，可以被配制成可接受的稳定的药物组合物。具有这样的稳定性的式i-xiv的化合物被考虑为落入本发明的范围内。

“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已经被杂原子，如o、n或s替代的烷基。例如，如果连接于母体分子的烷基的碳原子被杂原子(例如，o、n或s)替代，则得到的杂烷基分别为烷氧基(例如，-och3等)、氨基(例如，-nhch3、-n(ch3)2等)或烷硫基(例如，-sch3)。如果未连接于母体分子的烷基的非末端碳原子被杂原子(例如，o、n或s)替代，则得到的杂烷基分别为烷基醚(例如，-ch2ch2-o-ch3等)、烷基胺(例如，-ch2nhch3、-ch2n(ch3)2等)或烷硫基醚(例如，-ch2-s-ch3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如，o、n或s)替代，则得到的杂烷基分别为羟基烷基(例如，-ch2ch2-oh)、氨基烷基(例如，-ch2nh2)或烷基巯基(例如，-ch2ch2-sh)。杂烷基可以具有例如1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。c1-c6杂烷基是指具有1至6个碳原子的杂烷基。

如本文所使用的“杂环”或“杂环基”包括例如但不限于在以下中描述的那些杂环：paquette,leoa.；principlesofmodernheterocyclicchemistry(w.a.benjamin,newyork,1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；thechemistryofheterocycliccompounds,aseriesofmonographs"(johnwiley&sons,newyork,1950至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；和j.am.chem.soc.(1960)82:5566。在本发明的一个具体实施方案中，“杂环”包括如本文所定义的“碳环”，其中一个或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子已经被杂原子(例如，o、n或s)替代。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳环(即杂芳环)。取代的杂环基包括例如被本文公开的取代基中的任一种，包括羰基取代的杂环环。羰基取代的杂环基的非限定性实例为：

杂环的实例包括例如但不限于吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛基、三嗪基、6h-1,2,5-噻二嗪基、2h,6h-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、酚噁嗪基、2h-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、3h-吲哚基、1h-吲唑基、嘌呤基、4h-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4ah-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋吖基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、靛红酰基(isatinoyl)和双-四氢呋喃基：

以下为举例而非限制，碳键合的杂环在吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮杂环丙烷的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位键合。还更典型的是，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。

以下为举例而非限制，氮键合的杂环在氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1h-吲唑的1位，异吲哚或异吲哚啉的2位，吗啉的4位，和咔唑或β-咔啉的9位键合。还更典型的是，氮键合的杂环包括1-氮杂环丙基、1-氮杂环丁基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。

“杂环基烷基”是指其中键合于碳原子，典型的是末端或sp³碳原子的氢原子中的一个被杂环基替代的无环烷基(即杂环基-亚烷基-部分)。典型的杂环基烷基包括但不限于杂环基-ch2-、2-(杂环基)乙-1-基等，其中“杂环基”部分包括上述杂环基中的任一种，包括principlesofmodemheterocyclicchemistry中描述的那些。本领域技术人员还将理解，杂环基可以借助碳-碳键或碳-杂原子键连接到杂环基烷基的烷基部分，条件是得到的基团是化学上稳定的。杂环基烷基包含3至20个碳原子，例如，芳基烷基的烷基部分为1至6个碳原子，并且杂环基部分为2至14个碳原子。杂环基烷基的实例包括例如但不限于5-元含硫、氧和/或氮杂环，如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-l-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基等，6-元含硫、氧和/或氮杂环，如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、吡地嗪基甲基(pyridizylmethyl)、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。

“杂环基烯基”是指其中键合到碳原子，通常为末端或sp³碳原子，还有sp2碳原子的氢原子中的一个被杂环基替代的无环烯基(即杂环基-亚烯基-部分)。杂环基烯基的杂环基部分包括如本文所述的杂环基中的任一种，包括principlesofmodernheterocyclicchemistry中描述的那些，杂环基烯基的烯基部分包括本文公开的烯基中的任一种。本领域技术人员还将理解，杂环基可以借助碳-碳键或碳-杂原子键连接到杂环基烯基的烯基部分，条件是得到的基团是化学上稳定的。杂环基烯基包含4至20个碳原子，例如，杂环基烯基的烯基部分为2至6个碳原子，并且杂环基部分为2至14个碳原子。

“杂环基炔基”是指其中键合到碳原子，通常为末端或sp³碳原子，还有sp2碳原子的氢原子中的一个被杂环基替代的无环炔基(即杂环基亚炔基-部分)。杂环基炔基的杂环基部分包括本文所述的杂环基中的任一种，包括principlesofmodernheterocyclicchemistry中描述的那些，并且杂环基炔基的炔基部分包括本文公开的炔基中的任一种。本领域技术人员还将理解可以借助碳-碳键或碳-杂原子键连接到杂环基炔基的炔基部分，条件是得到的基团是化学上稳定的。杂环基炔基包含4至20个碳原子，例如，杂环基炔基的炔基部分为2至6个碳原子，并且杂环基部分为2至14个碳原子。

“杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以包含在芳环中的适合的杂原子的非限定性实例包括氧、硫和氮。杂芳基环的非限定性实例包括在“杂环基”的定义中列举的所有那些芳环，包括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)等。

术语“嘌呤”或“嘧啶”碱基包括但不限于，腺嘌呤，n⁶-烷基嘌呤，n⁶-酰基嘌呤(其中酰基为c(o)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)，n⁶-苄基嘌呤，n⁶-卤代嘌呤，n⁶-乙烯基嘌呤，n⁶-炔基嘌呤，n⁶-酰基嘌呤，n⁶-羟基烷基嘌呤，n⁶-烯丙基氨基嘌呤，n⁶-硫代烯丙基嘌呤，n²-烷基嘌呤，n-烷基-6-硫代嘌呤，胸腺嘧啶，胞嘧啶，5-氟胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶，6-氮杂嘧啶，包括6-氮杂胞嘧啶，2-和/或4-巯基嘧啶，尿嘧啶，5-卤代尿嘧啶，包括5-氟尿嘧啶，c⁵-烷基嘧啶，c⁵-苄基嘧啶，c⁵-卤代嘧啶，c⁵-乙烯基嘧啶，c⁵-炔基嘧啶，c⁵-酰基嘧啶，c⁵-羟基烷基嘌呤，c⁵-酰胺基嘧啶，c⁵-氰基嘧啶，c⁵-5-碘嘧啶，c⁶-碘-嘧啶，c⁵-br-乙烯基嘧啶，c⁶-br-乙烯基嘧啶，c⁵-硝基嘧啶，c⁵-氨基-嘧啶，n²-烷基嘌呤，n²-烷基-6-硫代嘌呤，5-氮杂胞嘧啶基，5-氮杂尿嘧啶基，三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱基包括但不限于，鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。另外的非经典嘌呤碱基包括吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪、咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪、咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪和[12,4]三唑并[4,3-f][1,2,4]三嗪，所有这些都是任选地取代的。式ii的嘌呤和嘧啶碱基通过碱基的氮原子或碳原子连接到核糖或其类似物。碱基上的官能氧和氮基团可以根据需要或如所希望的进行保护。适合的保护基是本领域技术人员熟知的，并且包括但不限于，三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和酰基如乙酰基和丙酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。

“碳环”或“碳环基”是指饱和(即环烷基)、部分不饱和(例如，环烯基、环二烯基等)或芳环，其具有3至7个碳原子作为单环、7至12个碳原子作为双环和多至约20个碳原子作为多环。单环碳环具有3至7个环原子，而更典型的是具有5或6个环原子。双环碳环具有例如排列为双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统的7至12个环原子，或排列为双环[5,6]或[6,6]系统，或螺环-稠环的9或10个环原子。单环碳环的非限定性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非限定性实例包括萘基、四氢萘和十氢萘。

“碳环基烷基”是指其中键合到碳原子的氢原子中的一个被如本文所述的碳环基替代的无环烷基。典型的但非限定性的碳环基烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。

“芳基杂烷基”是指其中氢原子(其可以连接到碳原子或杂原子)已经被如本文定义的芳基替代的如本文所定义的杂烷基。芳基可以键合到杂烷基的碳原子或键合到杂烷基的杂原子，条件是得到的芳基杂烷基提供化学上稳定的部分。例如，芳基杂烷基可以具有通式-亚烷基-o-芳基、-亚烷基-o-亚烷基-芳基、-亚烷基-nh-芳基、-亚烷基-nh-亚烷基-芳基、-亚烷基-s-芳基、-亚烷基-s-亚烷基-芳基等。此外，以上通式中的亚烷基部分中的任一种可以进一步被本文定义或例举的取代基中的任一种取代。

“杂芳基烷基”是指其中氢原子已经被如本文定义的杂芳基替代的如本文定义的烷基。杂芳基烷基的非限定实例包括-ch2-吡啶基、-ch2-吡咯基、-ch2-噁唑基、-ch2-吲哚基、-ch2-异吲哚基、-ch2-嘌呤基、-ch2-呋喃基、-ch2-噻吩基、-ch2-苯并呋喃基、-ch2-苯并噻吩基、-ch2-咔唑基、-ch2-咪唑基、-ch2-噻唑基、-ch2-异噁唑基、-ch2-吡唑基、-ch2-异噻唑基、-ch2-喹啉基、-ch2-异喹啉基、-ch2-哒嗪基、-ch2-嘧啶基、-ch2-吡嗪基、-ch(ch3)-吡啶基、-ch(ch3)-吡咯基、-ch(ch3)-噁唑基、-ch(ch3)-吲哚基、-ch(ch3)-异吲哚基、-ch(ch3)-嘌呤基、-ch(ch3)-呋喃基、-ch(ch3)-噻吩基、-ch(ch3)-苯并呋喃基、-ch(ch3)-苯并噻吩基、-ch(ch3)-咔唑基、-ch(ch3)-咪唑基、-ch(ch3)-噻唑基、-ch(ch3)-异噁唑基、-ch(ch3)-吡唑基、-ch(ch3)-异噻唑基、-ch(ch3)-喹啉基、-ch(ch3)-异喹啉基、-ch(ch3)-哒嗪基、-ch(ch3)-嘧啶基、-ch(ch3)-吡嗪基等。

关于式i-xiv的化合物的特定部分的术语“任选地取代的”(例如，任选地取代的芳基)是指这样的部分，其中所有取代基为氢，或其中所述部分的氢中的一个或多个可以被取代基如在“取代的”定义下列举的那些替代。

关于式i-xiv的化合物的特定部分的术语“任选地替代的”(例如，所述(c1-c8)烷基的碳原子可以任选地被-o-、-s-或-nr^a-替代)是指(c1-c8)烷基的亚甲基中的一个或多个可以被0、1、2或多个指定的基团(例如，-o-、-s-或-nr^a-)替代。

关于烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分的术语“非末端碳原子(多个非末端碳原子)”是指在部分中的第一个碳原子和部分中的最后一个碳原子之间插入的所述部分中的碳原子。因此，以下作为实例而非限定，在烷基部分-ch2(c^*)h2(c^*)h2ch3或亚烷基部分-ch2(c^*)h2(c^*)h2ch2-中，c^*原子将被视为非末端碳原子。

“接头”或“连接”是指包含共价键或原子链的化学部分。接头包括烷氧基的重复单元(例如，聚乙烯氧基、peg、聚亚甲基氧基)和烷基氨基(例如，聚亚乙基氨基，jeffaminetm)；和二酸酯和酰胺，包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二甘醇酸酯、丙二酸酯和己酰胺。

术语如“氧连接的”、“氮连接的”、“碳连接的”、“硫连接的”或“磷连接的”是指如果两个部分之间的键可以通过使用部分中的多于一种类型的原子形成，则部分之间形成的键通过指定的原子。例如，氮连接的氨基酸将通过氨基酸的氮原子而不是通过氨基酸的氧或碳原子键合。

式i-xiv的化合物的一些实施方案包括以下部分：

其可以包含天然存在的α-氨基酸的氮连接的酯的基团。天然存在的氨基酸的实例包括异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸和牛磺酸。这些氨基酸的酯包括针对取代基r⁶，特别是其中r⁶为任选地取代的(c1-c8)烷基的那些描述的氨基酸的酯中的任一种。

除非另有限定，式i-xiv的化合物的碳原子预期具有四价。在其中碳原子没有足够数量的被连接以产生四价的变量的一些化学结构图示中，提供四价所需的其余的碳取代基应假定为氢。例如，

具有与

相同的含义。

“保护基”是指掩蔽或改变官能团的特性或作为整体的化合物的特性的化合物的部分。保护基的化学亚结构变化很大。保护基的一个功能是充当母体药物的合成中间体。用于保护/脱保护的化学保护基团和策略是本领域熟知的。参见：“protectivegroupsinorganicchemistry”theodoraw.greene(johnwiley&sons,inc.,newyork,1991。保护基通常用于掩蔽某些官能团的反应性，以促进所需化学反应的效率，例如以有序和计划的方式产生和断裂化学键。除了保护的官能团的反应性以外，化合物的官能团的保护改变其他物理性质，如极性、亲脂性(疏水性)和其他可以通过常用分析工具测量的特性。化学保护的中间体本身可以是生物活性或非活性的。

被保护的化合物还可以显示改变的，和在一些情况下，优化的体外和体内特性，如通过细胞膜的通透性和对酶降解或螯合的抗性。在该作用中，具有预期治疗作用的被保护的化合物可以被称为前药。保护基的另一个功能是将母体药物转化为前药，由此一经前药在体内转化释放母体药物。由于活性前药可以比母体药物更有效地被吸收，因此前药在体内可以具有比母体药物更强的效力。在化学中间体的情况下，在体外去除保护基，或在前药的情况下，在体内去除保护基。对于化学中间体并非特别重要的是，脱保护后得到的产物，例如醇，是生理上可接受的，但通常更希望其是药理学上无害的。

“前药部分”是指在代谢过程中、全身性地、在细胞内，通过水解、酶裂解或通过一些其他方法与活性抑制化合物分开的不稳定官能团(bundgaard,hans,textbookofdrugdesignanddevelopment(1991)中的"designandapplicationofprodrugs",p.krogsgaard-larsen和h.bundgaard,eds.harwoodacademicpublishers,pp.113-191)。能够与本发明的前药化合物形成酶活化机制的酶包括但不限于酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱酯酶和磷酸酶。前药部分可以用于提高溶解度、吸收和亲脂性，以优化药物递送、生物利用度和功效。

前药部分可以包括活性代谢物或药物本身。

应当注意，在式i-iv范围内的化合物的所有对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、假多晶型物及其药学上可接受的盐包括在本发明中。这样的对映异构体和非对映异构体的所有混合物在本发明的范围内。

式i-xiv的化合物及其药学上可接受的盐可以作为不同的多晶型物或假多晶型物存在。如本文所使用，结晶多晶型现象是指结晶化合物以不同晶体结构存在的能力。结晶多晶型现象可以由晶体堆积的差异(堆积多晶型现象(packingpolymorphism))或相同分子的不同构象异构体之间的堆积的差异(构象多晶型现象)引起。如本文所使用的，结晶假多晶型现象是指化合物的水合物或溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可以由于晶体堆积的差异(堆积假多晶型现象)或由于相同分子的不同构象异构体之间的堆积的差异(构象假多晶型现象)存在。本发明包括式i-iv的化合物的所有多晶型物和假多晶型物及其药学上可接受的盐。

式i-xiv的化合物及其药学上可接受的盐还可以作为无定形固体存在。如本文所使用的，无定形固体是其中固体中没有长程有序的原子位置的固体。当晶体尺寸为2纳米或更小时，也适用该定义。添加剂，包括溶剂，可以用于产生本发明的无定形形式。本发明包括式i-iv的化合物的所有无定形形式及其药学上可接受的盐。

所选择的包含式i-xiv的化合物的取代基的呈现达到了递归(recursive)程度。在该语境下，“递归取代基”是指取代基可以重复本身的另一个实例。由于这样的取代基的递归性质，理论上，在任何给定的实施方案中可以存在大量的化合物。药物化学领域的普通技术人员理解这样的取代基的总数合理地受预期的化合物的希望的性质所限制。这样的性质包括例如但不限于，物理性质，如分子量、溶解度或logp，应用性质，如针对预期靶点的活性，和实用性质，如合成的容易性。递归取代基是本发明的预期方面。药物化学领域的普通技术人员理解这样的取代基的通用性。就递归取代基存在于本发明的实施方案的程度而言，其可以重复本身的另一个实例0、1、2、3或4次。结合量使用的修饰词“约”包括指定值，并且具有上下文规定的含义(例如，包括与特定量的测量相关的误差程度)。

任何对本文所述的本发明的化合物的提及还包括对其生理上可接受的盐的提及。本发明的化合物的生理上可接受的盐的实例包括源自适宜的碱的盐，所述碱如碱金属或碱土金属(例如、na⁺、li⁺、k⁺、ca⁺²和mg⁺²、铵和nr^a4⁺(其中r^a如本文所定义)。氮原子或氨基的生理上可接受的盐包括(a)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；(b)与有机酸形成的盐，所述有机酸为例如，乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、羟基乙磺酸、乳糖酸、鞣酸、棕榈酸、藻酸、多聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、多聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺基水杨酸、乙醇酸、2-羟基-3-萘甲酸、双羟萘酸、水杨酸、硬脂酸、邻苯二甲酸、扁桃酸、乳酸、乙磺酸、赖氨酸、精氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸等；和(c)由元素阴离子例如氯、溴和碘形成的盐。

具有羟基的化合物的生理上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与适合的阳离子如na⁺和nr^a4⁺组合。

为了治疗用途，本发明的化合物的活性成分的盐将是生理上可接受的，即它们将是源自生理上可接受的酸或碱的盐。然而，发现生理上不可接受的酸或碱的盐也可以用于例如生理上可接受的化合物的制备或纯化中。所有盐，不论是否源自生理上可接受的酸或碱，均在本发明的范围内。最后，应当理解，本文的组合物包含其未离子化的以及两性离子形式的本发明的化合物，以及作为水合物的与化学计量的水的组合。

由式i-xiv例示的本发明的化合物具有手性中心，例如手性碳或磷原子。例如，式i-xiv的磷原子可以是手性的，因为它们具有四个不同的取代基。因此，本发明的化合物包括所有立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体和阻转异构体的外消旋混合物。此外，本发明的化合物包括任何或所有不对称的手性原子的富集的或拆分的光学异构体。换言之，从描述显而易见的手性中心作为手性异构体或外消旋混合物提供。外消旋和非对映异构混合物二者，以及基本上不含其对映异构或非对映异构配偶体(partner)的分离或合成的单一光学异构体均在本发明的范围内。通过熟知技术将外消旋混合物分离成其单一的、基本上光学纯的异构体，所述技术例如，分离与光学活性助剂，例如酸或碱形成的非对映异构体盐，接着转化回光学活性物质。在大多数情况下，从希望的起始原料的适宜的立体异构体开始，通过立体特异性反应合成希望的光学异构体。

术语“手性”是指具有镜像配偶体的非重叠性特性的分子，而术语“非手性”是指可重叠在其镜像配偶体上的分子。

术语“立体异构体”是指具有相同的化学构成，但原子或基团在空间中的排列不同的化合物。

“非对映异构体”是指具有两个或多个手性中心，并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理特性，例如，熔点、沸点、光谱性质、反应性和生物学特性。例如，当磷具有四个不同的取代基时，式i-xiv的化合物可以具有手性磷原子，例如，式xiv，其中手性为r或s。当式iv的磷酰胺酯的氨基酸的r^c和r^d不同时，分子中有两个手性中心，导致潜在的化合物的非对映异构体混合物，例如r，s；s，r；s，s和r，r异构体。非对映异构体的混合物可以用高分辨率分析过程，如电泳、结晶和/或色谱法分开。非对映异构体可以具有不同的物理属性，例如但不限于，溶解度、化学稳定性和结晶度，并且还可以具有不同的生物学特性，例如但不限于酶稳定性、吸收和代谢稳定性。

“对映异构体”是指为彼此的非重叠镜像的化合物的两个立体异构体。

本文所使用的立体化学定义和惯例通常遵循s.p.parker,ed.,mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw-hillbookcompany,newyork；和eliel,e.andwilen,s.,stereochemistryoforganiccompounds(1994)johnwiley&sons,inc.,newyork。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀d和l或r和s用来表示分子相对于其手性中心(多个手性中心)的绝对构型。采用前缀d和l、d和l或(+)和(-)表示化合物旋转平面偏振光的方向，s、(-)或l是指化合物是左旋的，而以r、(+)或d为前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除了这些立体异构体是彼此的镜像以外，它们是相同的。具体的立体异构体还可以称为对映异构体，并且这样的异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，其可以出现在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性的情况下。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指没有光学活性的、两种对映异构体物质的等摩尔混合物。

每当本文所述的化合物被多于一个相同的指定基团例如“r^a”或“r¹”取代时，则将理解该基团可以是相同或不同的，即独立地选择每个基团。波浪线表示与邻接亚结构、基团、部分或原子共价键连接的位点。

本发明的化合物在某些情况下还可以作为互变异构体存在。虽然可以仅描述一个离域共振结构，但所有这样的形式都考虑在本发明的范围内。例如，对于嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系统可以存在烯-胺互变异构体，并且所有其可能的互变异构形式在本发明的范围内。

本领域技术人员将认识到，核苷碱基如吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪核苷可以以互变异构形式存在。例如但不限于，结构(a)和(b)可以具有如以下所示的等价的互变异构形式：

在本文公开的所有实施方案中的杂环和核碱基的所有可能的互变异构形式均在本发明的范围内。

式i-xiv的化合物还包括在特定分子中掺入指定的原子的同位素的分子。这些同位素的非限定性实例包括d、t、¹⁴c、^l3c和¹⁵n。这些分子的所有这样的同位素变化由本发明提供。

原子的适合的同位素将根据其天然丰度(即没有同位素富集)存在。

适合地，r⁵为h。

适合地，本发明的方法、化合物和非对映异构体不包括在wo2014/169278中公开的物质(在本申请的优先权日未公开并出于放弃权利的具体目的通过引用并入本文)。

例如，式viii的化合物不适合为：

其中l为s或o，并且r-lh为：

式viii的化合物还不适合为：

其中r-lh为三氯苯硫酚、硝基苯硫酚或溴苯硫酚。

供选择地，式viii的化合物还不适合为：

其中l为s或o，并且r为任选地取代的芳基、杂芳基或杂环烷基，如苯基、吡咯基、吡啶基、吡啶基或吲哚基；

其中术语芳基表示在芳环或多个芳环中仅包含碳的芳族基团。芳基包括例如苯基和萘基，包括1-萘基和2-萘基；其中术语杂芳基表示具有指定数目的环原子的稳定的单环芳环，其包含1至3个，或在一些实施方案中包含1至2个选自n、o和s的杂原子，其余的环原子为碳；或表示包含至少一个5-至7-元芳环的稳定的双环或三环系统，所述5-至7-元芳环包含1至3个，或在一些实施方案中包含1至2个选自n、o和s的杂原子，其余的环原子为碳。单环杂芳基通常具有5至7个环原子。在一些实施方案中，双环杂芳基为9-至10-元杂芳基。优选的是，杂芳基中的s和o原子的总数不超过2个。杂芳基的实例包括噻吩基、吡啶基、嘧啶基和吡咯基；

其中术语杂环烷基是指饱和的环基团，其具有1、2、3或4个独立地选自n、s和o的杂原子，其余的环原子为碳。单环杂环烷基通常具有4至6个环原子。杂环烷基的实例包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯啉基；其中术语“取代的”是指指定的原子或基团上的任何一个或多个氢被来自指定基团的选择替代，条件是不超过指定原子的正常价。

例如，式viii的化合物或式iii的非对映异构体不适合为：

其中l为s或o，并且r-lh为：

式viii的化合物或式iii的非对映异构体不适合为：

其中r-lh为三氯苯硫酚、硝基苯硫酚或溴苯硫酚。

供选择地，式viii的化合物或式iii的非对映异构体不适合为：

其中l为s或o，并且r为任选地取代的芳基、杂芳基或杂环烷基，如苯基、吡咯基、吡啶基、吡啶基或吲哚基；

其中术语芳基表示在芳环或多个芳环中仅包含碳的芳族基团。芳基包括例如苯基和萘基，包括1-萘基和2-萘基；其中术语杂芳基表示具有指定数目的环原子的稳定的单环芳环，其包含1至3个，或在一些实施方案中包含1至2个选自n、o和s的杂原子，其余的环原子为碳；或表示包含至少一个5-至7-元芳环的稳定的双环或三环系统，所述5-至7-元芳环包含1至3个，或在一些实施方案中包含1至2个选自n、o和s的杂原子，其余的环原子为碳。单环杂芳基通常具有5至7个环原子。在一些实施方案中，双环杂芳基为9-至10-元杂芳基。优选的是，杂芳基中的s和o原子的总数不超过2个。杂芳基的实例包括噻吩基、吡啶基、嘧啶基和吡咯基；

其中术语杂环烷基是指饱和的环基团，其具有1、2、3或4个独立地选自n、s和o的杂原子，其余的环原子为碳。单环杂环烷基通常具有4至6个环原子。杂环烷基的实例包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯啉基；

其中术语“取代的”是指指定的原子或基团上的任何一个或多个氢被来自指定基团的选择替代，条件是不超过指定原子的正常价态。

式viii的化合物或式iii的非对映异构体不适合为：

适合地，本发明的方法、化合物和非对映异构体不包括在wo2014/169280中公开的物质(在本申请的优先权日未公开并出于放弃权利的具体目的通过引用并入本文)。

例如，式viii的化合物不适合为：

其中l为s或o，并且ar-lh为：

并且其中：

r⁶为c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、(芳基)c0-c2烷基、或包含1至3个独立地选自n、o和s的杂原子的5-至6-元单环杂芳基、或包含1至4个独立地选自n、o和s的杂原子的8-至10-元双环杂芳基；每个r6任选地被取代；

r⁷为氢、卤素、c1-c2卤代烷基或c1-c2卤代烷氧基；或r⁷为c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、(c3-c6环烷基)c0-c4烷基或(芳基)c0-c2烷基；其各自任选地被取代；和r⁸为氢、卤素、c1-c2卤代烷基或c1-c2卤代烷氧基；或r⁸为c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或c1-c6烷氧基，其各自任选地被取代；

或r7和r8结合形成3-至6-元环烷基环或包含一个选自n、o和s的杂原子的3-至6-元杂环烷基环；其各自任选地被取代；

r9为c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、(c3-c7环烷基)c0-c4烃基、(芳基)c0-c4烃基、(3-至6-元杂环烷基)c0-c4烃基或(杂芳基)c0-c4烃基，其各自任选地被取代；

其中：

不在两个字母或符号之间的连接号(“-”)用来表示取代基的连接点。例如，-(c＝o)nh2通过酮(c＝o)基的碳连接；

“烷基”是具有指定数目的碳原子，通常为1至约12个碳原子的支链或直链饱和脂族烃基。如本文所使用的术语c1-c6烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。其他实施方案包括具有1至8个碳原子、1至4个碳原子或1或2个碳原子的烷基，例如c1-c8烷基、c1-c4烷基和c1-c2烷基。当c0-cn烷基在本文中与另一个基团联用时，例如，(c3-c7环烷基)c0-c4烷基，指定的基团(在该情况下为环烷基)通过单一共价键(c0烷基)直接连接，或通过具有指定数目的碳原子(在该情况下为1、2、3或4个碳原子)的烷基链连接。烷基的实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基；

“烯基”是具有可以在沿着链的任何稳定的点出现的一个或多个碳-碳双键、具有指定数目的碳原子的支链或直链脂族烃。烯基的实例包括但不限于，乙烯基和丙烯基；

“炔基”是具有可以在沿着链的任何稳定的点出现的一个或多个碳-碳三键、具有指定数目的碳原子的支链或直链脂族烃。炔基的实例包括但不限于，乙炔基和丙炔基；

“丙二烯基”是具有两个连续双键的烯基，即式-c＝c＝ch2的基团；

“烷氧基”是具有指定数目的碳原子的如以上定义的烷基，其通过氧桥(-o-)共价结合到其取代的基团。烷氧基的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基；

“烷酰基”是具有指定数目的碳原子的如以上定义的烷基，其通过羰基(c＝o)桥共价结合到其取代的基团。羰基碳包括在碳数中，即c2烷酰基为ch3(c＝o)-基团；

“烷基酯”是通过酯键共价结合到其取代的基团的如本文定义的烷基。酯键可以在任一取向上，例如，式-o(c＝o)烷基的基团或式-(c＝o)o烷基的基团；

“环烷基”是具有指定数目的碳原子的饱和烃环基团。单环环烷基通常具有3至约8个碳环原子或3至7(3、4、5、6或7)个碳环原子。环烷基取代基可以是取代的氮或碳原子的侧基，或可以具有两个取代基的取代的碳原子可以具有作为螺环基团连接的环烷基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；

“卤代烷基”表示具有指定数目的碳原子，被1个或多个卤素原子，最多达最大允许数目的卤素原子取代的支链和直链烷基二者。卤代烷基的实例包括但不限于，三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基；

“卤代烷氧基”表示通过氧桥(醇基的氧)连接的如本文所定义的卤代烷基；

“卤代”或“卤素”表示氟、氯、溴和碘中的任一种；

“芳基”表示在芳环或多个芳环中仅包含碳的芳族基团。典型的芳基包含1至3个分开的、稠合的或侧面的环和6至约18个环原子，没有作为环原子的杂原子。当指出时，这样的芳基可以进一步被碳或非碳原子或基团取代。这样的取代可以包括稠合到任选地包含1或2个独立地选自n、o和s的杂原子的5至7-元饱和环状基团，以形成例如3,4-亚甲二氧基-苯基。芳基包括例如苯基，萘基，包括1-萘基和2-萘基，和联苯基；

“杂芳基”表示具有指定数目的环原子的稳定的单环芳环，其包含1至3个，或在一些实施方案中包含1至2个选自n、o和s的杂原子，其余的环原子为碳；或表示包含至少一个5-至7-元芳环的稳定的双环或三环系统，所述5-至7-元芳环包含1至3个，或在一些实施方案中包含1至2个选自n、o和s的杂原子，其余的环原子为碳。单环杂芳基通常具有5至7个环原子。在一些实施方案中，双环杂芳基为9-至10-元杂芳基，即包含9或10个环原子的基团，其中一个5-至7-元芳环稠合到第二芳环或非芳环。当杂芳基中的s和o原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。优选的是，杂芳基中的s和o原子的总数不大于2。特别优选的是，芳族杂环中的s和o原子的总数不大于1。杂芳基的实例包括但不限于，噁唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、吡地嗪基(pyridizinyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基吡唑基、噻吩基、三唑基、苯并[i]噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、二氢苯并二氧杂环己烯基、呋喃基、咪唑基、吲哚基和异噁唑基。“杂芳氧基”是通过氧桥结合到其取代的基团如所述的杂芳基；

“杂环烷基”是饱和环基团，其具有1、2、3或4个独立地选自n、s和o的杂原子，其余的环原子为碳。单环杂环烷基通常具有3至约8个环原子或4至6个环原子。杂环烷基的实例包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯啉基；

“烃基”是包含指定数目的碳原子的饱和或不饱和脂族基团，“烃基”可以与其他基团如芳基联用，如在“(芳基)烃基”中；

术语“单-和/或二烷基氨基”表示仲或叔烷基氨基，其中烷基独立地选自如本文所定义的具有指定数目的碳原子的烷基。烷基氨基的连接点在氮上。单-和二-烷基氨基的实例包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基；

如本文使用的术语“取代的”是指指定的原子或基团上的任何一个或多个氢被来自指定基团的选择替代，条件是不超过指定原子的正常价态。当取代基是氧代基(即＝o)时，则原子上的2个氢被替代。当氧代基取代芳族部分时，相应的部分不饱和环替代芳环。例如，被氧代基取代的吡啶基是吡啶酮。仅当这些组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时，才允许取代基和/或变量的组合。稳定的化合物或稳定的结构意味着足够稳固以经受从反应混合物分离，并随后配制成有效的治疗剂的化合物。除非另有说明，将取代基命名在核心结构中。例如，应理解当氨基烷基被列为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点在烷基部分中。可以存在于“取代的”或“任选地取代的”位置上的适合的基团包括但不限于，例如，卤素；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基(如c2-c6酰基)；甲酰氨基；具有1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的烷基(包括环烷基)；烯基和炔基，包括具有一个或多个不饱和键和2至约8个或2至约6个碳原子的基团；具有一个或多个氧键和1至约8个或1至约6个碳原子的烷氧基；芳氧基如苯氧基；烷硫基，包括具有一个或多个硫醚键和1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些；烷基亚磺酰基，包括具有一个或多个亚磺酰基键和1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些；烷基磺酰基，包括具有一个或多个磺酰基键和1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些；氨基烷基，包括具有一个或多个n原子和1至约8个或1至约6个碳原子的基团；具有6个或更多个碳和一个或多个环的芳基(例如，苯基、联苯基、萘基等，每个环是取代的或未取代的芳环)；具有1至3个分开的或稠合的环和6至约18个环碳原子的芳基烷基，其中苄基为示例性的芳基烷基；具有1至3个分开的或稠合的环和6至约18个环碳原子的芳基烷氧基，其中苄氧基是示例性的芳基烷氧基；或具有1至3个每环具有3至约8个成员的分开的或稠合的环和一个或多个n、o或s原子的饱和、不饱和或芳族杂环基团，例如，香豆素基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基。这样的杂环基团可以进一步被取代，例如被羟基、烷基、烷氧基、卤素和氨基取代。在某些实施方案中，“任选地取代的”包括一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-cho、-cooh、-conh2、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷基酯、(单-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2卤代烷基和c1-c2卤代烷氧基的取代基。

特别地，可以放弃以下化合物，其中：

r6为c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基，其各自被任选地取代；

r6为(芳基)c0-c2烷基、包含1至3个独立地选自n、o和s的杂原子的5-至6-元单环杂芳基或包含1至4个独立地选自n、o和s的杂原子的8-至10-元双环杂芳基；其中每个r6被任选地取代；

r6为苯基、吡啶基、萘基或吲哚基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、(单-和二-c1-c4烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2卤代烷基和c1-c2卤代烷氧基的取代基取代；

r6为被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-cho、-cooh、-conh2、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷基酯、(单-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2卤代烷基和c1-c2卤代烷氧基的取代基取代的苯基；

r6为未取代的苯基；

r6为未取代的萘基；

特别地，可以放弃以下化合物，其中：

r7为氢、卤素、c1-c2卤代烷基或c1-c2卤代烷氧基；或r7为c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、(c3-c6环烷基)c0-c4烷基或(芳基)c0-c2烷基；其各自被任选地取代；并且r8为氢、卤素、c1-c2卤代烷基或c1-c2卤代烷氧基；或r8为c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或c1-c6烷氧基，其各自被任选地取代；

r7和r8独立地选自氢、卤素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c2卤代烷基和c1-c2卤代烷氧基；

r7和r8结合形成3-至6-元环烷基环或包含一个选自n、o和s的杂原子的3-至6-元杂环烷基环；其各自任选地被取代；

r7为c1-c6烷基，并且r8为氢、卤素或c1-c6烷基；

r7为甲基，并且r8为氢；

特别地，可以放弃以下化合物，其中：

r9为c1-c6烷基、(c3-c7环烷基)c0-c4烷基或(苯基)c0-c4烷基，其各自被任选地取代；

r9为c1-c6烷基。

r9为(c3-c7环烷基)c0-c2烷基或(苯基)c0-c2烷基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、(单-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2卤代烷基和c1-c2卤代烷氧基的取代基取代；

特别地，可以放弃一组化合物，其中：

r6为苯基、吡啶基、萘基或吲哚基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-cho、-cooh、-conh2、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷基酯、(单-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2卤代烷基和c1-c2卤代烷氧基的取代基取代；r7为氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c2卤代烷基、c1-c2卤代烷氧基、(c3-c6环烷基)c0-c4烷基或(芳基)c0-c2烷基；并且r8为氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c2卤代烷基或c1-c2卤代烷氧基；或r7和r8结合以形成3-至6-元环烷基环；r9为c1-c6烷基、(c3-c7环烷基)c0-c4烷基或(芳基)c0-c4烷基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-cho、-cooh、-conh2、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷基酯、(单-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2卤代烷基和c1-c2卤代烷氧基的取代基取代；

特别地，可以放弃一组化合物，其中：

r6为苯基、吡啶基、萘基或吲哚基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、(单-和二-c1-c4烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2卤代烷基和c1-c2卤代烷氧基的取代基取代；r7为氢、卤素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c2卤代烷基、c1-c2卤代烷氧基、(c3-c6环烷基)c0-c2烷基或(苯基)c0-c2烷基；r8为氢、卤素、c1-c2烷基或c1-c2烷氧基；r7和r8结合以形成3-至6-元环烷基环；并且r9为c1-c6烷基、(c3-c7环烷基)c0-c2烷基或(芳基)c0-c2烷基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、(单-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2卤代烷基和c1-c2卤代烷氧基的取代基取代；

特别地，可以放弃一组化合物，其中：

r6为苯基、萘基或吲哚基；r7为氢、卤素或c1-c4烷基；r8为氢、卤素、c1-c2烷基或c1-c2烷氧基；并且r9为c1-c6烷基。

式viii的化合物不适合为：

其中ar-lh为三氯苯硫酚、硝基苯硫酚或溴苯硫酚，并且

r⁶为c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、(芳基)c0-c2烷基、或包含1至3个独立地选自n、o和s的杂原子的5-至6-元单环杂芳基、或包含1至4个独立地选自n、o和s的杂原子的8-至10-元双环杂芳基；每个r6任选地被取代；

r⁷为氢、卤素、c1-c2卤代烷基或c1-c2卤代烷氧基；或r⁷为c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、(c3-c6环烷基)c0-c4烷基或(芳基)c0-c2烷基；其各自任选地被取代；和r⁸为氢、卤素、c1-c2卤代烷基或c1-c2卤代烷氧基；或r⁸为c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或c1-c6烷氧基，其各自任选地被取代；

或r7和r8结合形成3-至6-元环烷基环或包含一个选自n、o和s的杂原子的3-至6-元杂环烷基环；其各自任选地被取代；

r9为c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、(c3-c7环烷基)c0-c4烃基、(芳基)c0-c4烃基、(3-至6-元杂环烷基)c0-c4烃基或(杂芳基)c0-c4烃基，其各自任选地被取代；

其中：

不在两个字母或符号之间的连接号(“-”)用来表示取代基的连接点。例如，-(c＝o)nh2通过酮(c＝o)基的碳连接；

“烷基”是具有指定数目的碳原子，通常为1至约12个碳原子的支链或直链饱和脂族烃基。如本文所使用的术语c1-c6烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。其他实施方案包括具有1至8个碳原子、1至4个碳原子或1或2个碳原子的烷基，例如c1-c8烷基、c1-c4烷基和c1-c2烷基。当c0-cn烷基在本文中与另一个基团联用时，例如，(c3-c7环烷基)c0-c4烷基，指定的基团(在该情况下为环烷基)通过单一共价键(c0烷基)直接连接，或通过具有指定数目的碳原子(在该情况下为1、2、3或4个碳原子)的烷基链连接。烷基的实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基；

“烯基”是具有可以在沿着链的任何稳定的点出现的一个或多个碳-碳双键、具有指定数目的碳原子的支链或直链脂族烃。烯基的实例包括但不限于，乙烯基和丙烯基；

“炔基”是具有可以在沿着链的任何稳定的点出现的一个或多个碳-碳三键、具有指定数目的碳原子的支链或直链脂族烃。炔基的实例包括但不限于，乙炔基和丙炔基；

“丙二烯基”是具有两个连续双键的烯基，即式-c＝c＝ch2的基团；

“烷氧基”是具有指定数目的碳原子的如以上定义的烷基，其通过氧桥(-o-)共价结合到其取代的基团。烷氧基的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基；

“烷酰基”是具有指定数目的碳原子的如以上定义的烷基，其通过羰基(c＝o)桥共价结合到其取代的基团。羰基碳包括在碳数中，即c2烷酰基为ch3(c＝o)-基团；

“烷基酯”是通过酯键共价结合到其取代的基团的如本文定义的烷基。酯键可以在任一取向上，例如，式-o(c＝o)烷基的基团或式-(c＝o)o烷基的基团；

“环烷基”是具有指定数目的碳原子的饱和烃环基团。单环环烷基通常具有3至约8个碳环原子或3至7(3、4、5、6或7)个碳环原子。环烷基取代基可以是取代的氮或碳原子的侧基，或可以具有两个取代基的取代的碳原子可以具有作为螺环基团连接的环烷基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；

“卤代烷基”表示具有指定数目的碳原子，被1个或多个卤素原子，最多达最大允许数目的卤素原子取代的支链和直链烷基二者。卤代烷基的实例包括但不限于，三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基；

“卤代烷氧基”表示通过氧桥(醇基的氧)连接的如本文所定义的卤代烷基；

“卤代”或“卤素”表示氟、氯、溴和碘中的任一种；

“芳基”表示在芳环或多个芳环中仅包含碳的芳族基团。典型的芳基包含1至3个分开的、稠合的或侧面的环和包含6至约18个环原子，没有作为环成员的杂原子。当指出时，这样的芳基可以进一步被碳或非碳原子或基团取代。这样的取代可以包括稠合到任选地包含1或2个独立地选自n、o和s的杂原子的5至7-元饱和环状基团，以形成例如3,4-亚甲二氧基-苯基。芳基包括例如苯基，萘基，包括1-萘基和2-萘基，和联苯基；

“杂芳基”表示具有指定数目的环原子的稳定的单环芳环，其包含1至3个，或在一些实施方案中包含1至2个选自n、o和s的杂原子，其余的环原子为碳；或表示包含至少一个5-至7-元芳环的稳定的双环或三环系统，所述5-至7-元芳环包含1至3个，或在一些实施方案中包含1至2个选自n、o和s的杂原子，其余的环原子为碳。单环杂芳基通常具有5至7个环原子。在一些实施方案中，双环杂芳基为9-至10-元杂芳基，即包含9或10个环原子的基团，其中一个5-至7-元芳环稠合到第二芳环或非芳环。当杂芳基中的s和o原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。优选的是，杂芳基中的s和o原子的总数不大于2。特别优选的是，芳族杂环中的s和o原子的总数不大于1。杂芳基的实例包括但不限于，噁唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、吡地嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基吡唑基、噻吩基、三唑基、苯并[i]噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、二氢苯并二氧杂环己烯基、呋喃基、咪唑基、吲哚基和异噁唑基。“杂芳氧基”是通过氧桥结合到其取代的基团的所述的杂芳基；

“杂环烷基”是饱和环基团，其具有1、2、3或4个独立地选自n、s和o的杂原子，其余的环原子为碳。单环杂环烷基通常具有3至约8个环原子或4至6个环原子。杂环烷基的实例包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯啉基；

“烃基”是包含指定数目的碳原子的饱和或不饱和脂族基团，“烃基”可以与其他基团如芳基联用，如在“(芳基)烃基”中；

术语“单-和/或二烷基氨基”表示仲或叔烷基氨基，其中烷基独立地选自如本文所定义的具有指定数目的碳原子的烷基。烷基氨基的连接点在氮上。单-和二-烷基氨基的实例包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基；

如本文使用的术语“取代的”是指指定的原子或基团上的任何一个或多个氢被来自指定基团的选择替代，条件是不超过指定原子的正常价态。当取代基是氧代基(即＝o)时，则原子上的2个氢被替代。当氧代基取代芳族部分时，相应的部分不饱和环替代芳环。例如，被氧代基取代的吡啶基是吡啶酮。仅当这些组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时，才允许取代基和/或变量的组合。稳定的化合物或稳定的结构意味着足够稳固以经受从反应混合物分离，并随后配制成有效的治疗剂的化合物。除非另有说明，将取代基命名在核心结构中。例如，应理解当氨基烷基被列为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点在烷基部分中。可以存在于“取代的”或“任选地取代的”位置上的适合的基团包括但不限于，例如，卤素；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基(如c2-c6烷酰基)；甲酰氨基；具有1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的烷基(包括环烷基)；烯基和炔基，包括具有一个或多个不饱和键和2至约8个或2至约6个碳原子的基团；具有一个或多个氧键和1至约8个或1至约6个碳原子的烷氧基；芳氧基如苯氧基；烷硫基，包括具有一个或多个硫醚键和1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些；烷基亚磺酰基，包括具有一个或多个亚磺酰基键和1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些；烷基磺酰基，包括具有一个或多个磺酰基键和1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些；氨基烷基，包括具有一个或多个n原子和1至约8个或1至约6个碳原子的基团；具有6个或更多个碳和一个或多个环的芳基(例如，苯基、联苯基、萘基等，每个环是取代的或未取代的芳基)；具有1至3个分开的或稠合的环和6至约18个环碳原子的芳基烷基，其中苄基为示例性的芳基烷基；具有1至3个分开的或稠合的环和6至约18个环碳原子的芳基烷氧基，其中苄氧基是示例性的芳基烷氧基；或具有1至3个每环具有3至约8个成员的分开的或稠合的环和一个或多个n、o或s原子的饱和、不饱和或芳族杂环基团，例如，香豆素基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基。这样的杂环基团可以进一步被取代，例如被羟基、烷基、烷氧基、卤素和氨基取代。在某些实施方案中，“任选地取代的”包括一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-cho、-cooh、-conh2、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷基酯、(单-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2卤代烷基和c1-c2卤代烷氧基的取代基；

特别地，可以放弃以下化合物，其中：

r6为c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基，其各自任选地被取代；

r6为(芳基)c0-c2烷基、包含1至3个独立地选自n、o和s的杂原子的5-至6-元单环杂芳基或包含1至4个独立地选自n、o和s的杂原子的8-至10-元双环杂芳基；其中每个r6任选地被取代；

r6为苯基、吡啶基、萘基或吲哚基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、(单-和二-c1-c4烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2卤代烷基和c1-c2卤代烷氧基的取代基取代；

r6为被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-cho、-cooh、-conh2、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷基酯、(单-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2卤代烷基和c1-c2卤代烷氧基的取代基取代的苯基；

r6为未取代的苯基；

r6为未取代的萘基；

特别地，可以放弃以下化合物，其中：

r7为氢、卤素、c1-c2卤代烷基或c1-c2卤代烷氧基；或r7为c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、(c3-c6环烷基)c0-c4烷基或(芳基)c0-c2烷基；其各自任选地被取代；并且r8为氢、卤素、c1-c2卤代烷基或c1-c2卤代烷氧基；或r8为c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或c1-c6烷氧基，其各自任选地被取代；

r7和r8独立地选自氢、卤素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c2卤代烷基和c1-c2卤代烷氧基；

r7和r8结合形成3-至6-元环烷基环或包含一个选自n、o和s的杂原子的3-至6-元杂环烷基环；其各自任选地被取代；

r7为c1-c6烷基，并且r8为氢、卤素或c1-c6烷基；

r7为甲基，并且r8为氢；

特别地，可以放弃以下化合物，其中：

r9为c1-c6烷基、(c3-c7环烷基)c0-c4烷基或(苯基)c0-c4烷基，其各自任选地被取代；

r9为cl-c6烷基。

r9为(c3-c7环烷基)c0-c2烷基或(苯基)c0-c2烷基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、(单-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2卤代烷基和c1-c2卤代烷氧基的取代基取代；

特别地，可以放弃一组化合物，其中：

r6为苯基、吡啶基、萘基或吲哚基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-cho、-cooh、-conh2、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷基酯、(单-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2卤代烷基和c1-c2卤代烷氧基的取代基取代；r7为氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c2卤代烷基、c1-c2卤代烷氧基、(c3-c6环烷基)c0-c4烷基或(芳基)c0-c2烷基；并且r8为氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c2卤代烷基或c1-c2卤代烷氧基；或r7和r8结合以形成3-至6-元环烷基环；r9为c1-c6烷基、(c3-c7环烷基)c0-c4烷基或(芳基)c0-c4烷基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-cho、-cooh、-conh2、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷基酯、(单-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2卤代烷基和c1-c2卤代烷氧基的取代基取代；

特别地，可以放弃一组化合物，其中：

r6为苯基、吡啶基、萘基或吲哚基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、(单-和二-c1-c4烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2卤代烷基和c1-c2卤代烷氧基的取代基取代；r7为氢、卤素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c2卤代烷基、c1-c2卤代烷氧基、(c3-c6环烷基)c0-c2烷基或(苯基)c0-c2烷基；r8为氢、卤素、c1-c2烷基或c1-c2烷氧基；r7和r8结合以形成3-至6-元环烷基环；并且r9为c1-c6烷基、(c3-c7环烷基)c0-c2烷基或(芳基)c0-c2烷基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、(单-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2卤代烷基和c1-c2卤代烷氧基的取代基取代；

特别地，可以放弃一组化合物，其中：

r6为苯基、萘基或吲哚基；r7为氢、卤素或c1-c4烷基；r8为氢、卤素、c1-c2烷基或c1-c2烷氧基；并且r9为c1-c6烷基。

例如，式viii的化合物或式iii的非对映异构体不适合为：

其中l为s或o，并且r-lh为：

式viii的化合物或式iii的非对映异构体不适合为：

其中r-lh为三氯苯硫酚、硝基苯硫酚或溴苯硫酚。

供选择地，式viii的化合物或式iii的非对映异构体不适合为

其中l为s或o，并且r为任选地取代的芳基、杂芳基或杂环烷基，如苯基、吡咯基、吡啶基、吡啶基或吲哚基；

“芳基”表示在芳环或多个芳环中仅包含碳的芳族基团。典型的芳基包含1至3个分开的、稠合的或侧面的环和6至约18个环原子，没有作为环原子的杂原子。当指出时，这样的芳基可以进一步被碳或非碳原子或基团取代。这样的取代可以包括稠合到任选地包含1或2个独立地选自n、o和s的杂原子的5至7-元饱和环状基团，以形成例如3,4-亚甲二氧基-苯基。芳基包括例如苯基，萘基，包括1-萘基和2-萘基，和联苯基；

“杂芳基”表示具有指定数目的环原子的稳定的单环芳环，其包含1至3个，或在一些实施方案中包含1至2个选自n、o和s的杂原子，其余的环原子为碳；或表示包含至少一个5-至7-元芳环的稳定的双环或三环系统，所述5-至7-元芳环包含1至3个，或在一些实施方案中包含1至2个选自n、o和s的杂原子，其余的环原子为碳。单环杂芳基通常具有5至7个环原子。在一些实施方案中，双环杂芳基为9-至10-元杂芳基，即包含9或10个环原子的基团，其中一个5-至7-元芳环稠合到第二芳环或非芳环。当杂芳基中的s和o原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。优选的是，杂芳基中的s和o原子的总数不大于2。特别优选的是，芳族杂环中的s和o原子的总数不大于1。杂芳基的实例包括但不限于，噁唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、吡地嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基吡唑基、噻吩基、三唑基、苯并[i]噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、二氢苯并二氧杂环己烯基、呋喃基、咪唑基、吲哚基和异噁唑基。

“杂环烷基”是饱和环基团，其具有1、2、3或4个独立地选自n、s和o的杂原子，其余的环原子为碳。单环杂环烷基通常具有3至约8个环原子或4至6个环原子。杂环烷基的实例包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯啉基；

如本文所使用的术语“取代的”是指指定的原子或基团上的任何一个或多个氢被来自指定基团的选择替代，条件是不超过指定原子的正常价态。当取代基是氧代基(即＝o)时，则原子上的2个氢被替代。当氧代基取代芳族部分时，相应的部分不饱和环替代芳环。例如，被氧代基取代的吡啶基是吡啶酮。仅当这些组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时，才允许取代基和/或变量的组合。稳定的化合物或稳定的结构意味着足够稳固以经受从反应混合物分离，并随后配制成有效的治疗剂的化合物。除非另有说明，将取代基命名在核心结构中。例如，应理解当氨基烷基被列为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点在烷基部分中。可以存在于“取代的”或“任选地取代的”位置上的适合的基团包括但不限于，例如，卤素；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基(如c2-c6烷酰基)；甲酰氨基；具有1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的烷基(包括环烷基)；烯基和炔基，包括具有一个或多个不饱和键和2至约8个或2至约6个碳原子的基团；具有一个或多个氧键和1至约8个或1至约6个碳原子的烷氧基；芳氧基如苯氧基；烷硫基，包括具有一个或多个硫醚键和1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些；烷基亚磺酰基，包括具有一个或多个亚磺酰基键和1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些；烷基磺酰基，包括具有一个或多个磺酰基键和1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些；氨基烷基，包括具有一个或多个n原子和1至约8个或1至约6个碳原子的基团；具有6个或更多个碳和一个或多个环的芳基(例如，苯基、联苯基、萘基等，每个环是取代的或未取代的芳基)；具有1至3个分开的或稠合的环和6至约18个环碳原子的芳基烷基，其中苄基为示例性的芳基烷基；具有1至3个分开的或稠合的环和6至约18个环碳原子的芳基烷氧基，其中苄氧基是示例性的芳基烷氧基；或具有1至3个每环具有3至约8个成员的分开的或稠合的环和一个或多个n、o或s原子的饱和、不饱和或芳族杂环基团，例如，香豆素基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基。这样的杂环基团可以进一步被取代，例如被羟基、烷基、烷氧基、卤素和氨基取代。在某些实施方案中，“任选地取代的”包括一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-cho、-cooh、-conh2、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷基酯、(单-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2卤代烷基和c1-c2卤代烷氧基的取代基。

式viii的化合物或式iii的非对映异构体也不适合为：

实施方案详述

现在将通过以下实施例说明本发明的各种实施方案。实施例仅旨在进一步说明本发明，而绝不是限制本发明的范围。化合物名称由chemdrawultra软件，cambridgesoft，12.0.2版生成。

某些缩写和首字母缩略词用于描述实验细节。虽然本领域技术人员可以理解这些中的大多数，但是表1包含许多这些缩写和首字母缩略词的列表。

表1.缩写和首字母缩略词的列表

ac乙酰基

bz苯甲酰基

dcm二氯甲烷

dibal二异丁基氢化铝

dmap4-二甲基氨基吡啶

dme1,2-二甲氧基乙烷

dmso二甲基亚砜

dmf二甲基甲酰胺

dr非对映异构比

etoac乙酸乙酯

es电喷雾电离

es+电喷雾电离正离子模式

es-电喷雾电离负离子模式

hmds六甲基二硅氮烷

hplc高效液相色谱

lda二异丙基氨基锂

mcpba间氯过苯甲酸

mecn乙腈

meoh甲醇

m/z或m/e质荷比

[mh]⁺质量加1

[mh]^-质量减1

msoh甲磺酸

ms甲磺酰基

ms或ms质谱

nbsn-溴代琥珀酰亚胺

ncsn-氯代琥珀酰亚胺

nfsin-氟代苯磺酰亚胺

nmr核磁共振

rt室温

tbaf四丁基氟化铵

tmscl三甲基氯硅烷

tmsbr三甲基溴硅烷

tmsi三甲基碘硅烷

tea或et3n三乙胺

tba三丁胺

tbap焦磷酸三丁基铵

tbscl叔丁基二甲基氯硅烷

teab三乙基碳酸氢铵

tfa三氟乙酸

tips三异丙基甲硅烷基

tips-cl三异丙基氯甲硅烷

tlc薄层色谱法

tr三苯基甲基

tol4-甲基苯甲酰基

δ低场距离四甲基硅烷的百万分率

实施例r1

(2s)-2-((((4-氟苯基)硫代)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(r1)

在氮气下将二氯磷酸苯酯(1.30g，6.14mmol)加到-10℃的(s)-2-氨基丙酸异丙酯盐酸盐(1.03g，6.14mmol)的dcm(10ml)溶液，接着在20min内滴加三乙胺(2当量)。在-10℃和0℃之间搅拌混合物1h，然后冷却到-10℃并加入4-氟苯硫酚的dcm(2ml)溶液，接着在10-15min内滴加三乙胺(1.1当量)。搅拌反应30min，然后滤出固体，使用dcm(10ml)洗涤固体并丢弃。浓缩溶液，将残留物溶于乙酸乙酯(15ml)中，并通过过滤去除剩余固体，并使用乙酸乙酯(5ml)洗涤固体。浓缩溶液并且在真空下干燥残留物，得到标题化合物，为无色油状物(2.33g，95％)。³¹p-nmr显示为p-非对映异构体的1:1混合物。外消旋试剂用于与核苷偶联。

实施例r2

(2s)-2-((((全氟苯基)硫代)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(r2)

在n2下将二氯磷酸苯酯(2.60g，11.9mmol)加到-10℃的(s)-2-氨基丙酸异丙酯盐酸盐(2.00g，11.9mmol)的干燥dcm(20ml)溶液，接着在20min内滴加et3n(2.1当量)。将粘稠的白色浆液在-10℃下搅拌45min，然后通过注射器加入五氟苯硫酚(2.46g，11.9mmol)的干燥dcm(4ml)溶液，接着在10min内滴加et3n(1.1当量)。在-10℃下搅拌反应混合物30min，然后滤出沉淀，并使用甲基叔丁基醚(40ml)稀释滤液。使用hcl(0.1m水溶液)洗涤有机层，使用khco3(饱和水溶液)洗涤两次，干燥(mgso4)并减压浓缩。通过快速色谱法纯化残留物(己烷:etoac5:1)，得到标题化合物的p-原子的非对映异构混合物；一个纯级分(900mg，16％，非对映异构比44:56)和一个不纯级分(1.05g，19％，非对映异构比:85:15)。ms(es+)470.00[m+h]⁺。

结晶：

将不纯的级分溶于己烷，并浓缩两次，然后溶于己烷(5ml)。通过刮擦和在冰浴中冷却诱导结晶，然后将浆液在室温下静置72h。滤出晶体并使用冷己烷洗涤，得到标题化合物的p-原子的单一非对映异构体，为无色针状物(166mg，9％，根据¹⁹f-和³¹p-nmr，dr>95:5)。

将母液浓缩，并使用己烷(5ml)重复结晶，得到标题化合物的另外的单一非对映异构体(150mg，8％，根据¹⁹f-和³¹p-nmr，dr>95:5)。

将来自以上的纯化的44:56-非对映异构混合物(700mg)溶于己烷(5ml)，冷却至0℃并使用单一非对映异构体的晶体(5mg)引晶。将混合物在4℃下储存过夜，然后滤出形成的晶体并使用冷己烷洗涤，得到标题化合物的另外的单一非对映异构体，为大的无色针状物(120mg，6％，根据¹⁹f-和³¹p-nmr，dr>95:5)。

实施例r3

((2s)-2-((((3,5-二氯苯基)硫代)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(r3)

在氮气下将二氯磷酸苯酯(3.78g，17.9mmol)加到-10℃的(s)-2-氨基丙酸异丙酯盐酸盐(1.03g，6.14mmol)的dcm(36ml)溶液，接着在20min内滴加三乙胺(2.1当量)。在-10℃和0℃之间搅拌混合物45min。将温度降至-10℃并加入3,5-二氯苯硫酚的dcm(8ml)溶液，接着在10-15min内滴加三乙胺(1.1当量)。搅拌反应30min，然后浓缩。将残留物溶于乙酸异丙酯(60ml)并滤出固体，使用乙酸异丙酯(2x10ml)洗涤并丢弃。使用khco3的水溶液(5％，2x20ml)洗涤有机层，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化得到的粗产物，使用25％etoac的己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为p-原子的非对映异构体的混合物(4.82g，60％)。

通过手性sfc分离非对映异构体(r3-1和r3-2)

使用ymc直链淀粉sa柱，以异丙醇作为流动相改性剂洗脱，对化合物r3(19.6g，43.7mmol)进行手性sfc，得到两种分离的异构体。

第一洗脱异构体，r3-1(6.70g，34％)，³¹pnmrcdcl3δ22.31

第二洗脱异构体，r3-2(7.30g，37％)，³¹pnmrcdcl3δ21.90,21.97

结晶

将化合物r3(12g，14.2mmol，磷的非对映异构比47:53)溶于mtbe(20ml)，并加入己烷(120ml)。加入来自手性sfc分离的引晶物质(r3-2)(257mg，非对映异构纯度98.4％)并使溶液在室温下静置20h，在该过程中晶体生长。通过过滤收集晶体，使用己烷(2x40ml)洗涤并在真空下干燥，得到纯的非对映异构体r3-2(2.93g)。

³¹p-nmr显示磷的非对映异构纯度>99％。

将母液浓缩至干，产生具有64:36的磷的非对映异构比的粘稠黄色油状物(9.4g)。将该油状物再溶于mtbe(10ml)和己烷(90ml)，并使用来自手性sfc分离的(r3-2)(211mg，非对映异构纯度98.4％)对溶液引晶。

将混合物在室温下静置1h，然后在+4℃下静置5h。收集形成的晶体，使用己烷(2x40ml)洗涤并在真空中干燥，得到纯的非对映异构体r3-2(1.21g)。³¹p-nmr显示磷的非对映异构纯度为98.6％。

两批的总产率为65％。

实施例r4

(2s)-2-((((4-氯苯基)硫代)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(r4)

在氮气下将二氯磷酸苯酯(2.56g，12.1mmol)加到-10℃的(s)-2-氨基丙酸异丙酯盐酸盐(2.03g，12.1mmol)的dcm(36ml)溶液，接着在20min内滴加三乙胺(2.1当量)。在-10℃和0℃之间搅拌混合物45min。将温度降低至-10℃并加入4-二氯苯硫酚的dcm(4ml)溶液，接着在10-15min内滴加三乙胺(1.1当量)。搅拌反应30min，然后浓缩。将残留物溶于叔丁基甲基醚(40ml)并滤出固体，使用叔丁基甲基醚(2x10ml)洗涤并丢弃。使用饱和khco3洗涤合并的有机层两次，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化得到的粗产物，使用30％etoac的己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为p-原子的非对映异构体的混合物(4.00g，80％)。ms(es-)412.02[m-h]^-。

实施例c1

步骤a)(4r,5r)-3,3-二氯-4-羟基-5-(羟基甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮内酯的形成(c1a)

将如j.chem.perkintransi,1982,2063-2066所述制备的(r)-2,2-二氯-4-((s)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-3-羟基丁酸异丙酯(16.4g，54.3mmol)的乙腈(150ml)溶液、水(4.2ml)和tfa回流3小时，然后加入对甲苯磺酸一水合物(516mg，2.71mmol)和甲苯(60ml)。蒸馏除去溶剂，并且在蒸馏过程中加入新的部分甲苯(3x60ml)，持续约三小时。在真空中浓缩反应溶液，并在下一步中使用粗品。

步骤b)4-甲基苯甲酸(2r,3r)-4,4-二氯-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)-5-氧代四氢呋喃-3-基酯(c1b)

在0℃下将et3n(16.5g，163mmol)加到粗化合物c1a的干燥thf溶液，接着滴加对甲苯酰氯(21.9g，136mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后冷却到0℃并加入dmap(332mg，2.71mmol)、et3n(1.65g，16.3mmol)和对甲苯酰氯。在室温下搅拌混合物2h，然后使用meoh淬灭反应。在真空中除去大部分thf，并加入约etoac(500ml)。使用0.5mhcl洗涤有机相两次，使用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，并使用盐水洗涤一次。干燥(na2so4)有机相，过滤并减压浓缩。由异己烷(50ml)和甲苯(25ml)结晶产物。滤出晶体，使用异己烷(50ml)洗涤，然后使用甲苯:异己烷2/1洗涤，并在真空中干燥。浓缩母液并通过色谱法在短二氧化硅柱上纯化，使用异己烷和20％etoac洗脱。从异己烷结晶产物并在真空中干燥。总产率：20.7g，87％。

步骤c)4-甲基苯甲酸(2r,3r)-4,4-二氯-5-羟基-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基酯(c1c)

将-25℃的1m三叔丁氧基氢化铝锂(52.1ml，52.1mmol)的溶液滴加到c1b(19.0g，43.4mmol)溶于干燥thf(180ml)的溶液，在-20℃下搅拌反应15min。移除冷却浴并使反应达到10℃。使用饱和氯化铵溶液(400ml)和碎冰淬灭反应。加入etoac(400ml)并搅拌混合物1h。分离有机相并使用etoac(4x100ml)萃取水相四次。使用0.5mhcl(150ml)、盐水(2x100ml)洗涤合并的有机相，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。得到的粗产物不经进一步纯化用于下一步。

步骤d)4-甲基苯甲酸(2r,3r)-4-二氯-5-((二苯氧基磷酰基)氧基)-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)-四氢呋喃-3-基酯(c1d)

在10℃下将磷酸二苯基酯氯化物的甲苯(40ml)溶液滴加到来自前一步骤的粗产物在甲苯(140ml)和et3n(5.25g，51.9mmol)的混合物中的溶液。在室温下搅拌混合物64h，然后冷却至0℃，并加入使用etoac(200ml)稀释的1mhcl(50ml)的混合物。分离各相并且使用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机相。干燥(na2so4)有机相，过滤并浓缩。从异丙醇/etoac结晶产物，并在真空下干燥，得到11.8g的标题化合物。浓缩母液，并将异丙醇结晶的残留物在真空下干燥，得到另外7.5g的标题化合物。浓缩母液，并通过硅胶柱色谱纯化，使用异己烷和5至10％etoac洗脱，得到另外8.5g的标题化合物。总产率：96％。ms(es+)688.1[m+nh4]⁺。

步骤e)4-甲基苯甲酸(2r,3r,5r)-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4,4-二氯-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基酯(c1e)

将n-苯甲酰基胞嘧啶(1.92g，8.94mmol)和硫酸铵(4.72mg，0.036mmol)在hdms(13.6ml，65.4mmol)中的悬浮液在氩气下煮沸两小时，然后冷却至室温，并在真空中浓缩。将残留物溶于氯苯(100ml)，并在氩气下加入c1d(3.00g，4.49mmol)的氯苯(70ml)溶液。在室温下滴加四氯化锡(iv)，并回流混合物90min。冷却反应并倒入饱和氯化铵溶液中。使用etoac萃取产物四次，并使用盐水洗涤合并的有机相，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱，使用dcm和2至4％甲醇纯化产物，然后从乙醇结晶。产率1.11g，35％。

步骤f)4-甲基苯甲酸(2r,3r,5r)-4,4-二氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基酯(c1f)

将c1e(1.06g，1.33mmol)在70％乙酸中的悬浮液回流20h，然后浓缩到硅胶上，并通过硅胶柱色谱纯化，使用dcm和0至20％的乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(537mg，76％)。ms(es+)533.0[m+h]⁺。

步骤g)1-((2r,4r,5r)-3,3-二氯-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(c1g)

在室温下搅拌c1f(2.78g，5.21mmol)在7m氨/甲醇(110ml)中的悬浮液96h。在硅胶上蒸发混合物，并使用dcm和3至10％甲醇以及二乙醚和4％甲醇，通过柱色谱纯化。在真空中干燥产物。产率558mg，36％。ms(es+)297.0[m+h]⁺。

¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.57(s,1h,14),8.06(d,j＝8.2hz,1h,12),6.76(d,j＝6.3hz,1h,6),6.41(s,1h,7),5.72(dd,j＝8.1,1.4hz,1h,17),5.47(t,j＝4.6,4.6hz,1h,13),4.35-4.27(m,1h,2),3.87-3.76(m,2h),3.68-3.62(m,2h)。

¹³cnmr(126mhz,dmso-d6)δ162.60,150.29,138.96,101.93,93.47,90.12,81.38,75.36,66.23,58.01,-0.00。

步骤h)(2s)-2-(((((2r,3r,5r)-4,4-二氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(c1)

在火焰干燥的二颈烧瓶中装入糖c1f(100mg，0.337mmol)，并将体系置于氮气下。加入thf(2ml)并温和加热悬浮液，得到澄清溶液。将溶液冷却至-10℃并滴加叔丁基氯化镁的thf溶液。加入dmpu(0.9ml)并在室温下搅拌混合物10min。加入试剂r3(181mg，0.404mmol)的thf(1ml)溶液，并在室温下搅拌得到的混合物过夜。使用0.5m盐酸(1.5ml)淬灭反应并用乙酸乙酯(10ml)稀释。干燥(na2so4)有机层，过滤并浓缩。使用c-18制备hplc分离产物，而不分离两种磷非对映异构体，得到标题化合物，为p-非对映异构体的3:1混合物(42mg，22％)。

实施例c2

步骤a)(4s,5r)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮(c2a)

将tips-cl(16.4g，85mmol)滴加至冰冷却的搅拌的(4s,5r)-4-羟基-5-(羟基甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮(3.30g，25.0mmol)和咪唑(10.2g，150mmol)的dmf(35ml)溶液。在0℃下搅拌混合物1h，然后在室温下搅拌40h。使用水淬灭反应，并使用etoac萃取混合物三次。干燥(na2so4)有机相，过滤并浓缩，并且通过硅胶柱色谱分离产物，使用异己烷和0至10％etoac的梯度洗脱。通过硅胶柱色谱再次纯化混合级分，使用甲苯洗脱，得到标题化合物(11.1g，94％)。

步骤b)(3s,4r,5r)-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-二氢呋喃-2(3h)-酮(c2b)

将1m双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(2.18g，13.0mmol)的溶液在10min内滴加到-70℃的化合物c2a(4.45g，10.0mmol)和nfsi(4.73g，15.0mmol)的干燥thf(50ml)溶液。在-70℃下搅拌混合物90min，然后加到氯化铵的饱和溶液和碎冰。使用etoac萃取混合物三次，干燥(na2so4)有机相，过滤并浓缩，并且通过硅胶柱色谱分离产物，使用异己烷和0至5％etoac的梯度洗脱。产率4.63g，67％。

步骤c)(3s,4r,5r)-3-氯-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-二氢呋喃-2(3h)-酮(c2c)

在10min内将1m双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的溶液滴加至-70℃的c2b(3.08g，6.65mmol)和n-氯代琥珀酰亚胺(1.07g，7.99mmol)的干燥thf(25ml)溶液。在-70℃下搅拌混合物90min，然后加到氯化铵的饱和溶液和碎冰。使用etoac萃取混合物三次，干燥(na2so4)有机相，过滤并浓缩，并通过硅胶柱色谱分离产物，使用异己烷和0至5％etoac的梯度洗脱。产率2.40g，73％。

步骤d)乙酸(3s,4r,5r)-3-氯-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-四氢呋喃-2-酯(c2d)

在氩气下在-35℃下将1mli(o-t-bu)3alh的thf(39ml，39mmol)溶液滴加到化合物c2c(16.3g，32.8mmol)的thf(120ml)溶液。在-35℃下搅拌混合物1h，然后在室温下搅拌1h。将混合物冷却至-25℃，加入dmap(4.00g，32.8mmol)并搅拌混合物15分钟，然后滴加乙酸酐(33.5g，328mmol)，并搅拌混合物2h。使混合物达到0℃并加入etoac(200ml)和水(200ml)。分离各相并且使用etoac(x2)萃取水相。使用水(x2)和盐水(x1)洗涤合并的有机相。干燥(na2so4)有机相，过滤并减压浓缩。将残留物与甲苯共蒸发两次，并通过硅胶色谱纯化，使用异己烷和2至6％的etoac洗脱，得到标题化合物(17.1g，96％)。

步骤e)乙酸(3s,4r,5r)-3-氯-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基酯(c2e)

将三乙胺三氢氟酸盐(20.5g，126mmol)加到搅拌的化合物c2d(17.0g，31.4mmol)的乙腈(115ml)和thf(23ml)的溶液。在室温下搅拌混合物72h，在50℃下搅拌20h，然后在室温下搅拌过夜。在硅胶(60g)上浓缩溶液，并通过硅胶柱色谱纯化，使用异己烷和etoac的梯度洗脱，得到标题化合物(68.0g，85％)。

步骤f)苯甲酸(2r,3r,4s)-5-乙酰氧基-2-((苯甲酰基氧基)甲基)-4-氯-4-氟四氢呋喃-3-基酯(c2f)

在冰冷却下将三乙胺(10.8g，107mmol)加入搅拌的化合物c2e(6.80g，26.8mmol)的溶液，接着滴加苯甲酰氯(9.41g，66.9mmol)。

使混合物达到室温并搅拌过夜。加入etoh(5ml)并搅拌混合物30分钟，然后在真空中浓缩。加入水并使用etoac(x3)萃取混合物。使用水和盐水洗涤有机相，干燥(na2so4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化产物，使用异己烷和etoac的梯度洗脱，得到标题化合物(10.1g，86％)。

步骤g)苯甲酸((2r,3r,4s)-3-(苯甲酰基氧基)-4-氯-4-氟-5-羟基四氢呋喃-2-基)甲酯(c2g)

将乙醇胺(1.55g，25.4mmol)加到搅拌的化合物c2f(10.1g，23.0mmol)的etoac(100ml)和dmso(50ml)的溶液。在室温下搅拌混合物72h，然后使用二乙醚(300ml)和etoac(300ml)稀释，并使用水(x4)洗涤。使用etoac萃取合并的水相，然后使用盐水(x2)洗涤etoac相。干燥(na2so4)合并的有机相，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化产物，使用dcm和etoac的梯度洗脱，得到标题化合物(7.50g，82％)。

步骤h)苯甲酸((2r,3r,4s)-3-(苯甲酰基氧基)-4-氯-4-氟-5-((甲基磺酰基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲酯(c2h)

在-15℃下在n2下将et3n(3.54ml，25.4mmol)加到化合物c2g(8.36g，21.2mmol)的干燥dcm(100ml)溶液，接着加入mscl(1.97ml，25.4mmol)。在-15℃下搅拌反应混合物2h，然后倒入hcl(80ml，1m，水溶液)中。分离各相并且使用dcm萃取水层。使用nh4cl(饱和水溶液)洗涤合并的有机萃取液，干燥(mgso4)并减压浓缩，得到标题化合物(9.86g，98％)，为透明油状物。

步骤i)苯甲酸((2r,3r,4s,5r)-3-(苯甲酰基氧基)-4-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟四氢呋喃-2-基)甲酯(c2i)

在n2下在hmds(49.3ml，236mmol)中将尿嘧啶(3.09g，27.5mmol)和硫酸铵(48.5mg，0.367mmol)加热回流16h。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩并在真空中干燥。在n2下将残留物的干燥dce(50ml)溶液加入化合物c2h(8.68g，18.4mmol)的干燥dce(75ml)溶液。

在n2下将tmsotf(6.12g，27.5mmol)缓慢加到溶液。加入后，将反应混合物加热到80℃持续5h，然后在65℃下持续16h。

将反应混合物冷却至室温，使用nahco3(饱和水溶液)淬灭，过滤并使用dcm萃取两次。干燥(mgso4)合并的有机萃取液并减压浓缩。加入etoac和dcm，并通过过滤收集形成的沉淀，得到纯的β-异构体(660mg，7.4％)。将滤液蒸发到硅胶上，并通过快速色谱纯化(hex:etoac2:1-1:1)，得到标题化合物，为具有α-异构体的混合物，α:β>5:95(942mg，11％)。

步骤j)1-((2r,3s,4r,5r)-3-氯-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(c2j)

将化合物c2i(670mg，1.37mmol)悬浮在nh3(7n的meoh溶液)中。30min后，加入etoh(5ml)并在室温下搅拌悬浮液。再过一小时后，悬浮液变成溶液，然后在室温下搅拌反应混合物15h。减压蒸发溶剂并通过快速柱色谱(dcm:meoh10:1)纯化得到的残留物，得到标题化合物(380mg，99％)，为白色固体。lc-mses-279.31[m-h]-。

¹hnmr(500mhz,dmso)δ10.39(s,1h),7.87(d,j＝8.1hz,1h),6.74(s,1h),6.22(d,j＝16.1hz,1h,7),5.73(d,j＝8.1hz,1h),5.52(s,1h),4.21(dd,j＝19.6,9.2hz,1h),3.87-3.77(m,2h),3.64(dd,j＝12.7,2.8hz,1h)。

¹³cnmr(126mhz,dmso)δ162.76,150.26,139.06,115.71,113.71,102.28,86.98,86.69,81.01,73.28,73.14,58.19。

步骤k)((2s)-2-((((3,5-二氯苯基)硫代)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(c2)

将火焰干燥的二颈烧瓶装入糖c1i(100mg，0.337mmol)，并将体系置于氮气下。加入thf(2ml)并温和加热悬浮液，得到澄清溶液。将溶液冷却至-10℃并滴加叔丁基氯化镁的thf溶液。加入dmpu(0.9ml)并在室温下搅拌混合物10min。加入试剂r3(181mg，0.404mmol)的thf(1ml)溶液，并在室温下搅拌得到的混合物过夜。使用0.5m盐酸(1.5ml)淬灭反应并用乙酸乙酯(10ml)稀释。干燥(na2so4)有机层，过滤并浓缩。使用c-18制备hplc分离产物，而不分开两种磷非对映异构体，得到标题化合物，为p-非对映异构体的3:1混合物(42mg，22％)。

实施例c3.化合物c2的大规模制备

步骤a)(4s,5r)-4-羟基-5-(羟基甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮(c3a)

在氮气下将脱氧-d-核糖(400.0g，2.98mol)溶于水(1.6kg)，并将溶液冷却至3-7℃。在3-7℃下加入溴(800g，10.0mol，3.36当量)，同时搅拌约2小时的时间，并在3-7℃下继续搅拌约1小时。将反应混合物温和升温至20-25℃，然后搅拌约20小时。

将反应混合物冷却至-5至-7℃，并加入氢氧化钠溶液(27.65％，720g，1.67当量)，同时将反应温度保持在-3至-7℃。将温度调节至0-5℃并在0-5℃下加入氢氧化钠水溶液(9％，470g，1.06mol，0.35当量)，以获得最终ph＝1.40。

使用洗涤器(冷却的，14％氢氧化钠，0.9l)减压蒸除水，最后在p<5毫巴和50℃下减压蒸除水。为了从产物去除残留的水，将2-丙醇分批加到残留物，接着在减压下共沸蒸馏。最终含水量通过kf滴定确定为低于1％。将2-丙醇(400ml)加到残留物和混合物，然后过滤。使用2-丙醇(1l)洗涤滤饼。在减压下蒸除溶剂。加入甲苯(400ml)并继续蒸馏，以去除残留的2-丙醇和可能更多的水。获得474.6g的残留物(120％产率)。

步骤b)(4s,5r)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮(c3b)

将化合物c3a(470.9g，2.97mol)溶于dmf(1.2l)中并冷却至10-15℃。加入咪唑(707.0g，10.4mol，3.5当量)并将混合物的温度调节至3-7℃。加入tips-cl(1145g，5.94mol，2.0当量)，同时在2小时期间内冷却至3-7℃。在3-7℃下再搅拌反应混合物1/2h，然后温和升温至20-25℃并搅拌20h。如下监测反应进程：将反应混合物样品用干燥dmf稀释十倍；将n,o-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(0.25ml)加到0.5ml的样品的dmf溶液并通过gc分析。如果反应未完成，则计算并加入所需tips-cl的量，再继续搅拌20小时。

当反应完成时，加入甲醇(50ml)并在20-25℃下搅拌混合物1/2-1小时。加入水(1.2kg)并将混合物的温度调节至15-25℃。通过小心加入36％盐酸(491g，4.7mol)将ph调节至ph2.0-2.5。加入甲苯(0.9kg)并分开各相。使用5％氯化钠水溶液(1kg)洗涤有机相两次，使用甲苯(0.9kg)洗涤水相。合并有机相并使用硫酸钠(150g)干燥最少1小时。在由硅胶60(210g)和甲苯制备的柱上过滤悬浮液，并用甲苯(1.1kg)洗涤柱。在减压下在50℃下将合并的滤液浓缩至干，得到标题化合物(1338g，84.4％，来自粗c2a)。纯度(gc)：93.9％。

步骤c)(3s,4r,5r)-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-二氢呋喃-2(3h)-酮(c3c)

在氩气下将化合物c3b(450.0g，1.01mol)和nfsi(348.0g，1.10mol)溶于me-thf(2.2l)中。将溶液冷却至-75℃以下并在3-4小时期间内加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(20.2％的thf溶液，1.190kg，1.42当量)。通过gc监测反应进程，并且当认为完成时，加入甲基硫醚(6g，0.1mol)以淬灭残余的nfsi，并继续搅拌20-30分钟。

将反应混合物转移至12.5％氯化铵水溶液(1.7kg)中并将混合物升温至室温。分离水层(水溶液1)并使用纯净水(1l)洗涤有机相。分离水洗液(水溶液2)并得到有机相。使用庚烷(0.6kg)洗涤水溶液1。分离水相然后丢弃。将水溶液2加入有机相并搅拌所述混合物1分钟。分离水相然后丢弃。合并两份有机相并在50℃下减压浓缩。将庚烷(0.7kg)加入残留物中，并过滤得到的悬浮液。使用庚烷(0.2kg)洗涤滤饼，在50℃下减压浓缩合并的滤液，得到506g粗产物。将粗产物溶于庚烷和甲苯的混合物(0.5l，3:1)中并通过硅胶柱色谱纯化(硅胶60，2.5kg和庚烷/甲苯3:1v/v)。使用庚烷/甲苯(3:1，5.0l)、庚烷/甲苯(2:1，2.5l)、庚烷/甲苯(3:1，2.5l)和甲苯(7.5l)洗脱柱。收集～1l的级分，合并包含纯化合物2c的级分并浓缩，合并包含化合物2c和二-氟化合物的混合物的级分并再纯化。

以450g和525g的化合物2b起始，重复以上过程两次。标题化合物的总产率为877.1g(59.2％)+来自返工材料的104.1g(7.0％)。纯度(gc)：92.4％。

步骤d)(3s,4r,5r)-3-氯-3-氟-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-二氢呋喃-2(3h)-酮(c3d)

在氩气下在～20℃下在thf(2.0l)中搅拌化合物c3c(400.0g，0.86mol)和ncs(138.0g，1.04mol，1.2当量)。将悬浮液冷却至-70℃以下，然后在1-1.5小时期间内加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(20.2％的thf溶液，1.150kg，1.6当量)。通过gc监测反应，并且当认为完成时，将混合物转移到12.5％的氯化铵水溶液(1.5kg)中。将混合物升温至室温。停止搅拌并且分离水层，使用庚烷(0.8l)洗涤，然后丢弃。

将母有机相在55℃下减压浓缩至干，然后加到庚烷洗液。使用5％氯化钠水溶液洗涤如此合并的有机相。分离各相并使用庚烷(0.2l)洗涤水相，然后丢弃。减压浓缩有机相，得到440g粗产物。

以426.5g化合物2c开始重复该过程，得到473g粗产物。

将合并的粗产物溶于庚烷和甲苯的混合物(1.0l，2:1)中，并在由硅胶60(2.25kg)和庚烷/甲苯2:1v/v制备的硅胶柱上纯化。使用庚烷/甲苯(2:1，15l)洗脱柱。收集～1l级分，合并化合物2d的纯级分，并减压浓缩，得到标题化合物(667.3g，75.1％)。

步骤e)(3s,4r,5r)-3-氯-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮(c3e)

将化合物c3d(613.0g，1.11mol)加到充有氮气和甲醇(1.2l)的3l玻璃反应器。向搅拌的乳液加入37％盐酸(368.0g，3.73mol，3.4当量)并将混合物加热至温和回流(73℃)。将混合物保持回流20小时，然后冷却至15-20℃，并使用庚烷(4x600ml)萃取。使用80-90℃的水浴，将残留的甲醇溶液减压浓缩至干，最后在p<35毫巴下减压浓缩。加入二氧六环(600ml)并如上所述再次蒸馏，得到标题化合物(200.7g，98％)。

步骤f)4-甲基苯甲酸(2r,3r,4s)-4-氯-4-氟-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)-5-氧代四氢呋喃-3-基酯(c3f)

在水浴上将充有氮气并配备机械搅拌器、温度计和加料漏斗的3l玻璃反应器中的化合物c3e(200.7g，1.11mol)的二氧六环(1.4l)溶液加热至40至45℃。加入对甲苯酰氯(360.5g，2.33mol，2.1当量)，然后在35分钟内加入三乙胺(258.3g，2.55mol，2.3当量)，以保持反应温度在70℃以下。然后在65℃下搅拌得到的悬浮液2小时，然后冷却至15℃并过滤。使用二氧六环(800ml，15℃)洗涤800ml滤饼，留下白色滤饼，将其丢弃。使用65℃的水浴，在减压下，最后在35毫巴下浓缩滤液。将2-丙醇(1.50l)加到残留的油状物(510g)，以使溶液的温度保持在40-45℃下。对溶液引晶并小心地冷却至室温。在冷却过程中，取0.25ml样品并与0.25ml水混合用于ph测量。加入三乙胺(15g)直到获得2.5-3.5的ph。一旦达到室温(1小时)，将晶体悬浮液冷却至10±1℃并保持在该温度下15小时。通过过滤分离标题产物，使用2-丙醇(600ml，5-10℃)洗涤，然后在通风烘箱中在30-50℃下干燥。产率：374.2g，80％。纯度(hplc)：99.4％。熔点：88.0-89.5℃(1℃/min)晶型改变，然后在97-98℃熔化。

步骤g)4-甲基苯甲酸(2r,3r,4s)-4-氯-4-氟-5-羟基-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)-四氢呋喃-3-基酯(c3g)

向配备有机械搅拌器、温度计和加料漏斗的3l反应烧瓶充入氮气。向烧瓶装入乙酸乙酯(1000g)并冷却至10℃。加入三叔丁氧基氢化铝锂(30％thf溶液，35g，0.05当量)。继续在10℃下搅拌5-10分钟，然后加入化合物c3f(370.0g，0.88mol)。

在70分钟的期间内加入另外的三叔丁氧基氢化铝锂(30％thf溶液，933.8g，1.10mol，1.25当量)，同时使反应温度保持在10℃下。通过将反应混合物倒入淬灭混合物(1.45kg(10％nacl-10％nh4cl的3mhcl溶液))来淬灭反应，使温度保持在10-15℃。将得到的悬浮液升温至20-25℃。分离水相并丢弃，使用酸水(1.0l+10ml的3mhcl)洗涤有机相，接着使用25％氯化钠(250ml)洗涤。最后在p<35毫巴和45℃下将有机相浓缩至干。将残留物再溶于甲苯(0.45kg)中并再次在p<35毫巴和45℃下浓缩溶液，得到标题化合物，为包含少量固体氯化钠的油状物(412.6g，111％)。纯度(hplc)97.5％。

步骤h)4-甲基苯甲酸(2r,3r,4s)-4,5-二氯-4-氟-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基酯(c3h)

向配备有机械搅拌、温度测量和冷凝器的2000ml反应烧瓶充入氮气并加入甲苯(740ml)、化合物c3g(411.5g，0.88mol)和亚硫酰氯(174.0g，1.46mol，1.66当量)。将反应烧瓶置于水浴上，预热至50℃并加入dmf(0.50ml)。将冷凝器的顶端连接到冷却洗涤器(700g的27.65％氢氧化钠)并施加稳定的氮气流。反应在加入dmf之后立即开始，接着进行hplc。约三小时后，气体逸出减少，并将温度升高至60-65℃。在60-65℃下继续加热4.5小时，之后亚硫酸酯消失。使用60-65℃的水浴减压蒸除溶剂和残留的亚硫酰氯(500ml)。将甲苯(650ml)加到残留的油状物并将混合物冷却至5℃。加入水(650ml)并在10℃以下的温度下通过加入3m氢氧化钠(40ml)将ph调节至2.0-3.0。将温度调节至20-22℃并分离水相。使用25％氯化钠(250ml)洗涤有机相。使用甲苯(250ml)反洗水相。使用硫酸镁(25g)干燥合并的有机相并过滤。蒸发溶剂(最后在p<35毫巴和60℃下)得到标题化合物，为浅棕色油状物(378.5g，97％产率)。将氯苯(200g)加到残留物，并使用以上条件浓缩混合物。再次将残留物溶于氯苯(200.0g)中并浓缩所述混合物。

步骤i)4-甲基苯甲酸(2r,3r,4s,5r)-5-(4-苯甲酰胺基-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氯-4-氟-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基酯(c3i)

向500ml圆底烧瓶装入n-苯甲酰基胞嘧啶(36.6g，170mmol，1.5当量)、氯苯(165g，150ml)和硫酸铵(0.45g，3.4mmol，0.03当量)，向该悬浮液加入hmds(29.3g，181.3mmol，1.6当量)。将悬浮液加热至回流。当反应混合物变成澄清溶液时，再回流1h并随后通过在60℃下在真空中蒸馏浓缩(馏出物：150ml)。将氯苯(125ml)加入残留物。

通过真空蒸馏从氯苯除去化合物c3h(50g，113.3mmol)中的残留甲苯。将来自该共蒸发的残留物溶于1,2-二氯乙烷(200ml)中，并将该溶液装入甲硅烷基化的核苷的氯苯溶液。加入氯化锡(iv)(59.0g，226.6mmol，2当量)，并在氮气下将混合物加热至回流。在回流下搅拌反应混合物65h。将反应混合物冷却至5℃，并加入乙酸乙酯(99.8g，10当量)，同时将温度保持在10-12℃下。混合物的总重量：601.7g。将该混合物的四分之一(150.4g，理论上为28.3mmol)装入250ml三颈圆底烧瓶，冷却至5℃，并将二氯甲烷(147.5g，etoac的4倍体积)与硅藻土(6.25g)一起加入。以使温度保持在5-12℃的速率，将温(约60℃)的50％naoh溶液(17.6g，7.76当量)加入混合物。在10℃下搅拌混合物20min，然后将温度调节至25℃并在该温度下搅拌混合物30min。在硅藻土垫(12.5g)上过滤悬浮液，并使用二氯甲烷(190ml)洗涤滤饼。通过在60℃下真空蒸馏将合并的滤液和洗液浓缩至干。将二氯甲烷(86ml)加到残留物，然后加入甲苯(62ml)。通过在50℃下真空蒸馏去除包含的二氯甲烷。在室温下搅拌得到的悬浮液17h，然后通过过滤分离粗的标题化合物。使用甲苯(25ml)洗涤滤饼并在40℃下在通风干燥器中干燥湿产物，得到标题化合物，为固体(5.56g，31.7％)。

步骤j)4-甲基苯甲酸(2r,3r,4s,5r)-4-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基酯(c3j)

将化合物c3i(15.2g，24.5mmol)悬浮在65％acoh/水(152ml，v/v)中，并且将悬浮液加热回流20h。使反应混合物冷却至室温，然后加入水(53ml)，并在室温下搅拌混合物1.5h。过滤悬浮液并用水(2x25ml)洗涤滤饼。在通风干燥器中在40℃下干燥湿滤饼20h，得到标题化合物，为固体(10.8g，85％)。

步骤k)1-((2r,3s,4r,5r)-3-氯-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(c3k)

将化合物c3j(8.0g，15.5mmol)悬浮于meoh(80ml)中，加入正丙胺(9.1g，154.8mmol，10当量)，将混合物加热至30℃并在该温度下搅拌24h。通过在40℃下真空蒸馏去除溶剂。将残留物溶于水(20ml)中，使用dcm(3x40ml)洗涤水相，并用水(5ml)洗涤合并的有机相。合并两份水相，并用3mhcl(约7ml)将ph调节至1.0。使用me-thf(4x40ml)萃取酸性水相，并通过在40℃下真空蒸馏将合并的有机相浓缩至干。将乙酸异丙酯(80ml)加到残留物，并在60℃下在真空中浓缩浑浊的混合物。加入乙酸异丙酯(40ml)并继续真空蒸馏。将乙酸异丙酯(10ml)加到得到的粘稠悬浮液。将悬浮液冷却至室温并搅拌30min。通过过滤收集粗标题化合物，并使用乙酸异丙酯(2x4ml)洗涤滤饼。将得到的粗品溶于me-thf(35ml)中，加入乙酸异丙酯(70ml)并通过在60℃下真空蒸馏浓缩混合物(馏出物：70ml)。加入另外的乙酸异丙酯(30ml)，并继续蒸馏(馏出物：30ml)。将悬浮液冷却至室温，搅拌45min然后过滤。使用乙酸异丙酯(2x4ml)洗涤滤饼，然后在室温下真空干燥。分离标题化合物，产率为70％(3.0g)。纯度(hplc)98.5％。

步骤l)(s)-2-(((s)-(((2r,3r,4s,5r)-4-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(c2)

向干燥的二颈烧瓶装入化合物c3k(500mg，1.78mmol)，并将体系置于氮气下。加入thf(12ml)并将得到的溶液冷却至-10℃。在20min期间内滴加叔丁基氯化镁(437mg，3.74mmol)的thf(26ml)溶液，并将得到的灰白色浆液搅拌冷却30min。在45min期间内将r3(998mg，2.23mmol)的thf(9ml)和dmpu(2.0ml)的溶液缓慢加入冷的搅拌的悬浮液，并在+4℃下搅拌混合物过夜。使用1mhcl(4.6ml)冷淬灭反应，用甲苯(20ml)稀释，并在室温下搅拌10min。分离各相并使用thf/甲苯:1/1(10ml)萃取水相。使用1mhcl的半饱和盐水(half-brine)(2x8ml)溶液洗涤合并的有机相，接着用5wt％碳酸氢钾的半饱和盐水(2x8ml)溶液洗涤，最后用半饱和盐水(12ml)洗涤。过滤有机相，将滤液浓缩至干并真空干燥粗品。使用0％至1.5％至3％至6％的meoh/dcm梯度，通过快速色谱纯化得到的浆液。

根据³¹p-nmr，分离的白色固体是磷立体异构体的8:1混合物。主要异构体的nmr光谱与使用具有已知立体化学的相应的五氟苯基磷酸化剂制备的相同化合物获得的nmr光谱一致，从而证实磷原子的立体化学为s。

ms(es+)549.98[m+h]⁺,es-547.9[m-h]-。

¹hnmr(500mhz,dmso)δ1.15(d,6h),1.23(d,3h),3.80(tq,1h),4.04(m,1h),4.31(m,3h),4.86(hept,1h),5.63(dd,1h),6.09(dd,1h),6.24(d,1h),6.66(d,1h),7.21(m,3h),7.38(m,2h),7.58(d,1h),11.63(m,1h)。

¹³cnmr(126mhz,dmso)δ19.64(d),21.26,21.30,49.67,64.32,67.89,74.42(d),78.81,87.60(m),102.27,113.96(d),119.96(d),124.52,129.56,139.91,150.01,150.53(d),162.52,172.45(d)。

³¹pnmr(162mhz,dmso)δ3.76。

¹⁹fnmr(376mhz,dmso)δ-119.05。

实施例c4

(2s)-2-(((((2r,3r,4s,5r)-4-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(c2)

在0℃下在n2下，在10min内将t-bumgcl(87.5mg，0.75mmol)滴加到核苷c2k(100mg，0.36mmol)的干燥thf(1.0ml)和干燥dmpu(0.6ml)的溶液。在指定温度下搅拌白色悬浮液5min，然后在室温下搅拌20min。然后将白色悬浮液冷却至0℃，然后在0℃下在75min内通过注射泵在n2下滴加r2(200mg，0.43mmol)的干燥thf(1.0ml)溶液。在指定温度下搅拌反应混合物17h，然后使用hcl(2m水溶液，0.5ml)淬灭。使用甲苯(4ml)稀释混合物，并使用1mhcl(2x2ml)、水(2ml)、na2co3(5x2ml)、水(2x2ml)、盐水(2ml)洗涤。使用etoac萃取水相两次。使用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(mgso4)并减压浓缩，得到标题化合物(169mg)，为无定形白色固体。得到的粗化合物的³¹p-nmr分析显示磷异构体的4.6:1混合物。

实施例c5

(s)-2-(((s)-(((2r,3r,4s,5r)-4-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(c2-s)

在n2下在室温下将t-bumgcl(175mg，1.50mmol)滴加到1-((2r,3s,4r,5r)-3-氯-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(200mg，0.713mmol)的干燥thf(4.8ml)溶液。在室温下搅拌悬浮液30min，然后冷却至-10至-15℃，然后在n2下在15min内在-10至-15℃下通过注射器滴加磷酸化剂r3-2(399mg，0.891mmol)的干燥thf/dmpu(4.0+0.82ml)的溶液。在-10℃下搅拌反应混合物15min，然后在6℃下搅拌24h。在非常彻底的反应中，19h后的lc-ms显示86.4％的转化率，76.6％的产物，产物:双磷酸化为89:11。

用1mhcl(1.8ml)淬灭反应并用甲苯(8ml)稀释。在室温下搅拌混合物20min，然后分离各层，并使用hcl(1m的50％盐水溶液，2x3.2ml)洗涤有机相。使用thf:甲苯(1:1，4ml)萃取合并的酸性水层。使用khco3(5w％，3x3.2ml)、半饱和盐水(4.8ml)洗涤合并的有机层，干燥(mgso4)并减压浓缩。后处理后的lc-ms显示产物:双磷酸化为88:12，并且几乎完全去除剩余的核苷和苯硫酚副产物。通过快速色谱(0-1.5-3-6％meoh的dcm溶液)纯化得到的粗产物，得到标题化合物(256mg，65％)，为白色泡沫状物。ms(es+)550.10[m+h]⁺,(es-)548.07[m-h]^-。³¹p-nmrδ3.4ppm。