相关申请的交叉引用
本申请根据35u.s.c.§119(e)要求2015年3月26日提交的美国临时专利申请no.62/138,572和2014年12月23日提交的美国临时专利申请no.62/096,420的优先权，为了所有目的，它们的全部内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及新型的单体化合物，其可以被聚合以形成新的生物可降解和生物可再吸收的聚合物和共聚物。虽然不限于此，但是这些聚合物和共聚物可以适用于辐射不透性，并且可用于医疗器械应用以及控制释放的治疗制剂。
因此，本发明还涉及新的适用于可植入医疗器械的生物相容性聚合物，以及用于这样的聚合物的单体。特别地，本发明涉及由化合物的单体类似物聚合的聚合物，该单体类似物天然存在于人体中且有助于由其制备的聚合物的有利合成、加工和材料性质。
发明背景
二酚是聚碳酸酯、聚亚氨基碳酸酯、聚芳酯、聚氨酯等的单体起始原料。美国专利no.5,099,060公开了基于3-(4-羟基苯基)丙酸和l-酪氨酸烷基酯(脱氨基酪氨酰-酪氨酸烷基酯)的二酚单体。随后的相关专利涉及这种碱性单体结构的变化，包括卤化的辐射不透性的双酚单体，例如美国专利申请公开no.2006/0034769所公开的3,5-二碘代脱氨基酪氨酰-酪氨酸酯(i2dtx，其中x＝酯基，例如e＝乙基，h＝己基，o＝辛基等)。两个出版物的公开内容均通过引用并入本文。适用于各种生物工程应用的其他聚合物的实例包括美国专利no.5,665,831和no.6,475,477中公开的那些，以及美国专利公开no.2006/0024266中描述的聚合物，所有这些的公开内容也通过引用并入本文。
美国专利no.8,252,887和no.8,476,399描述了单体化合物以及生物可降解和生物可再吸收的聚合物和共聚物的类型。这些专利和申请中的每一个的公开内容也通过引用并入本文。
尽管这些单体可用于合成用于许多医用植入物应用的聚合物，但是快速发展的生物工程领域已经产生了对不同类型聚合物的多样化库(其提供各种物理和机械性质的选择)的需求。期望有许多不同材料的库，使得特定的聚合物性质可以与正在开发的具体应用的要求最佳地匹配。
发明概述
如本文所述，所公开的实施方案解决了这些需求。各种实施方案提供衍生自新单体的聚合物组合物，含有该组合物的医疗器械，以及使用所述聚合物组合物和器械的方法。
提供了新类型的单体化合物，其可以被聚合以形成新的聚合物和共聚物，尽管不限于此，但聚合物和共聚物可以适用于辐射不透性，并且可用于医疗器械应用和控制释放的治疗制剂，但不限于此。更具体地，本发明引入了一类新的单体，它们聚合以形成聚合物和与至少一种或多种芳香性重复单元(其是天然存在于人体中的化合物的类似物)聚合以形成共聚物。
在一个实施方案中，通过使具有式ia结构的羟基烷酸或其硫或氨基类似物
与具有式ib结构的羟基芳基烷酸或羟基芳基烯酸或其硫或氨基类似物反应来提供共聚物：
其中x1、x2、x3、x4、x5和x6独立地选自o、s和nr3，其中r3选自氢和含有1至6个碳原子的烷基；ar1是亚苯基、
其任选被一至四个独立地选自卤素、卤代甲基、卤代甲氧基、甲基、甲氧基、硫代甲基、硝基、亚砜和磺酰基的取代基取代；且b选自任选取代的含有1至18个碳原子的亚烷基、任选取代的含有1至18个碳原子的杂亚烷基、任选取代的含有2至18个碳原子的亚烯基和任选取代的含有2至18个碳原子的杂亚烯基。
在式ia的一个实施方案中，各x1、x2、x3、x4和x5都是氧原子，并且ar1被至少一个卤素原子取代。虽然不限于此，但是如上所述，ar1环可以被两个卤素原子(例如碘或溴)取代，优选在x1的邻位。此外，r1可以是含有1至10个碳原子的烷基，或者可以是键。在优选的实施方案中，r1是键。
提供了这样的实施方案，其中b是亚甲基，并且x4和x5是氧，其中式ia单体是乙醇酸，且所得聚合物是与式ib单体共聚的聚乙醇酸(pga)。
还包括这样的实施方案，其中b是甲基取代的亚甲基并且x4和x5是氧，其中式ia单体是乳酸，且所得聚合物是与式ib单体共聚的聚乳酸(pla)。可以使用乙醇酸和乳酸这两者，在这种情况下，所得聚合物是与式ib单体共聚的聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)。当式ib单体是辐射不透性时，提供了pga、pla和plga的辐射不透性的类似物的实施方案。
在另外的实施方案中，提供具有式iia结构的芳香族单体化合物：
其中f为0或1，x1、x2、x3、x4、x5和x6独立地选自o、s和nr3，其中r3选自氢和含有1至6个碳原子的烷基。ar1和ar2各自独立地为亚苯基、
其任选被1至4个独立地选自卤素、卤代甲基、卤代甲氧基、甲基、甲氧基、硫代甲基、硝基、亚砜和磺酰基的取代基取代。r2是键或选自任选取代的各自含有1至10个碳原子的烷基、杂烷基、烯基和杂烯基；r5和r6独立地选自氢和含有1至6个碳原子的烷基。b选自羰基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基和任选取代的杂烯基，或者b、x3和x4这样选择，使得hx3-b-x4h限定羟基封端的大分子单体、巯基封端的大分子单体或胺封端的大分子单体。
b优选地选自羰基、任选取代的1至18个碳原子的亚烷基以及具有以下结构的基团：
其中b2选自任选取代的亚烷基、任选取代的杂亚烷基、任选取代的亚烯基和任选取代的杂亚烯基，或者b2、x3、x4、x7和x8这样选择，使得
定义封端的大分子单体。
通过使1摩尔具有结构hx3–b–x4h的化合物与约1摩尔式ib的化合物(f＝0)或约2摩尔式ib化合物(f＝1)进行反应来制备式iia的化合物。
根据一个实施方案，x1、x2、x3、x4、x5和x6各自为氧原子。根据另一个实施方案，ar1和ar2都独立地被至少一个卤素原子取代。在另一个实施方案中，ar1和ar2都被两个碘原子邻位取代。此外，r2可以是含有1至10个碳原子的烷基，或可以是键。在优选的实施方案中，r2是键。在另外的实施方案中，b是亚甲基或甲基取代的亚甲基。
在一个实施方案中，羟基封端的大分子单体嵌段包含至少一种选自羟基封端的聚己内酯、羟基封端的聚乳酸、羟基封端的聚乙醇酸、羟基封端的聚(乳酸-共-乙醇酸)、羟基封端的聚(亚烷基二醇)、聚(环氧烷)和羟基封端的聚二噁烷酮的大分子单体嵌段。在另一个实施方案中，亚烷基二醇是己二醇。
在一个实施方案中，大分子单体二羧酸酯嵌段包含至少一种选自聚己内酯二羧酸酯、聚乳酸二羧酸酯、聚乙醇酸二羧酸酯、聚(乳酸-共-乙醇酸)二羧酸酯、聚(亚烷基二醇)二羧酸酯、聚(环氧烷)二羧酸酯和聚二噁烷酮二羧酸酯的大分子单体嵌段。在另一个实施方案中，亚烷基二醇是己二醇。大分子单体嵌段可以是均聚物，或者大分子单体嵌段可以与例如光气共聚，以形成碳酸酯大分子单体二羧酸酯。
当式ha的化合物的r5和r6为烷基时，化合物不是单体，而是用于需要非反应性化合物的其他潜在的最终用途，特别是当化合物是辐射不透性时。
上述式iia化合物中的每一个可以适合于在具有式iib结构的聚合物组合物中作为重复单元：
其中f为0或1，x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、r2、r3、r5、r6、ar1、ar2、b、b1和b2及其优选的种类与上文针对式iia所述相同。
根据式iib的聚合物包括具有羟基封端的大分子单体、巯基封端的大分子单体或氨基封端的大分子单体的嵌段共聚物。在一个实施方案中，羟基封端的大分子单体嵌段包含至少一种选自羟基封端的聚己内酯、羟基封端的聚乳酸、羟基封端的聚乙醇酸、羟基封端的聚(乳酸-共-乙醇酸)、羟基封端的聚(亚烷基二醇)、聚(环氧烷)和羟基封端的聚二噁烷酮的大分子单体嵌段。在另一个实施方案中，亚烷基二醇是己二醇。大分子单体嵌段可以是均聚物，或者大分子单体嵌段可以例如与光气共聚，以形成羟基封端的大分子单体碳酸酯。
尽管不限于此，但式iib的大分子单体嵌段共聚物可以具有这样的分子式，其中聚合物与羟基封端的大分子单体的重量比为约25:75至约99:1。
式iib的聚合物还包括聚碳酸酯、聚酯、聚磷腈、聚磷酸酯和聚亚氨基碳酸酯。为此，具有式iib结构的聚合物包括具有式iic结构的聚合物：
其中d选自
其中r10选自h、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基和任选取代的杂烯基，每个任选地可结晶并含有1至30个碳原子；并且r12选自任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基和任选取代的杂烯基，每个含有1至18个碳原子，和任选取代的烷基芳基、任选取代的杂烷基芳基、任选取代的烯基芳基和任选取代的杂烯基芳基，每个含有至多12个碳原子。
d另外定义，使得hx6-d-x1h定义含有至多24个碳原子的亚烷基二醇、含有至多24个碳原子的亚烷基二胺、含有至多24个碳原子的亚烷基二硫醇；或如前所定义的羟基封端的大分子单体、巯基封端的大分子单体或胺封端的大分子单体。
根据另一个实施方案，可以将前述任何一种的单体化合物聚合以形成具有这些单体中的任何一种或多种的重复单元的聚合物或共聚物。在聚合之后，根据本发明的优选实施方案的聚合物的适当处理可以通过合成聚合物领域通常使用的各种已知方法中的任何一种来实现，以生产具有有价值的物理和化学性质、均衍生自组织相容的单体的各种有用制品。当聚合物的降解温度高于玻璃化转变温度或结晶熔融温度时，有用的制品可以通过常规聚合物热成型技术例如挤出和注射成型进行成型，或者可以使用常规的非热技术，例如压塑、注射成型、溶剂浇铸、旋转浇铸、湿纺。可以使用两种或更多种方法的组合。由聚合物制备的成型制品尤其可用作用于医疗植入物应用的可降解的生物材料。
根据本文所讨论的，提供了包含本文公开的聚合物的医疗器械，其非常适合用于生产各种可再吸收的医疗器械或其他可植入器械。代表性的器械的实施方案包括支架、盘、塞、缝合线、缝钉、夹子、手术粘合剂、螺钉、锚固件等。这些和其他类似的可植入医疗器械优选是辐射不透性的、生物相容的，并且具有不同的生物再吸收时间。为此，聚合物可以进一步适用于具有和不具有治疗剂的可再吸收的可植入器械、用于其他医疗系统的具有和不具有治疗剂的器械组件和/或涂层。
如本文所讨论的，可以有利地由本文公开的聚合物形成并且用作有用的医疗器械的代表性实施方案的其他可再吸收器械包括用于组织工程、牙科应用的器械，用于临时和治疗性限制或阻断血液供应以治疗肿瘤和血管畸形的止痛产品以及控制释放治疗剂递送器械。另一个实施方案提供了一种通过根据本发明的医疗器械实施方案在体腔内展开支架来治疗体腔的方法。
与3,5-二碘-4-羟基苯基烷酸不同，由于芳香性酸部分的反应性不同，通过以对-甲苯磺酸作为催化剂将3,5-二碘-4-羟基苯甲酸与乙二醇在回流的1,2-二氯乙烷中偶联来制备本发明的碘代二酚单体物质的常规方法是有问题的，主要是未反应的原料残留。实现酯化的更激进的反应条件，在甲苯中与硫酸催化剂回流，确实导致更多的酯化，但是存在相当多的环的脱碘。
因此，如本文实施例所示，具有本发明的方面的方法包括制备非卤化状态的二酚单体物质的初始步骤，随后是包括卤素取代以产生相应的卤代二酚单体物质的步骤。有利地，这种方法允许在反应条件下形成碘化的二酚结构，否则反应条件将不能完全地完成酯键，或使芳环脱卤。
可以通过下文所述的两种方法中的任一种由4-羟基苯甲酸(hba)制备非碘化的二酚单体化合物乙烷-1,2-二基双(4-羟基苯甲酸酯)。为方便起见，这种二酚物质在本文中简称为hba-eg-hba。
本发明的方面包括具有以下通式结构的单体：
其中n为1至18的整数；并且其中每个x独立地为h或卤素i或br，条件是至少一个x为碘。在优选的实施方案中，每个x独立地为h或i，条件是至少一个x为碘。在高辐射不透性是有价值或期望的应用中，每个x都可以是i，以便提供高的碘含量。
在一个实施方案中，提供具有式1a结构的单体：
其中n是1至18的整数。
本发明的方面包括包含至少一个具有如下通式结构的重复单元的聚合物：
其中n为1至18的整数；并且其中每个x独立地为h或卤素i或br，条件是至少一个x为碘。在优选的实施方案中，每个x独立地为h或i，条件是至少一个x为碘。在高辐射不透性是有价值或期望的应用中，每个x都可以是i，以便提供高的碘含量。
在另一个实施方案中，提供了包含至少一个具有式1b结构的重复单元的聚合物：
其中n是1至18的整数。
在上述单体和聚合物实例中，卤素碘的存在赋予了这些材料辐射不透性的性质。
在另一个实施方案中，提供这样的聚合物：其包含至少一个具有式1b结构的重复单元；并且还包括具有plla、pcl、ptmo、ptmc、聚(乙二醇)或其组合的结构的至少一个重复单元。
基于上述内容，本文讨论了本发明的化合物、单体和聚合物的另外的实施方案，并且其对于本领域普通技术人员将是显而易见的。
基于上述内容，本文讨论了本发明的化合物、单体和聚合物的另外的实施方案，并且其对于本领域普通技术人员将是显而易见的。
优选实施方案的详细描述
提供了新的由至少一个或多个芳香族化合物的可重复单元聚合的化合物、单体、聚合物和共聚物的类别，其包括天然存在于人体中的化合物和该化合物的类似物。
缩写和命名
以下段落提供了本文使用的各种术语的定义。
本文所用的术语“大分子单体(macromer、macromeric)”和类似术语具有本领域技术人员已知的通常含义，并因此可用于指被末端基团功能化的低聚和聚合材料，选择该末端基团，使得大分子单体能够与其他单体共聚。多种大分子单体和用于制备它们的方法是本领域技术人员已知的。合适的大分子单体的实例包括羟基封端的聚乳酸大分子单体、羟基封端的聚乙醇酸大分子单体、羟基封端的聚(乳酸-共-乙醇酸)大分子单体、羟基封端的聚己内酯大分子单体、聚(亚烷基二醇)大分子单体、羟基封端的聚(环氧烷)大分子单体、羟基封端的聚(碳酸亚丙基酯)大分子单体和羟基封端的聚二噁烷酮大分子单体。
本文所用的术语“聚合物”、“聚合的”以及类似术语具有本领域技术人员已知的通常含义，并因此可用于指均聚物、共聚物(例如无规共聚物、交替共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物)和其混合物。
术语“热转变温度”具有本领域技术人员已知的通常含义，并因此可用于指一级热转变和二级热转变。聚合物或其相的一级热转变在本文中可以称为“熔点”或“tm”，而聚合物或其相的二级热转变在本文中可称为“玻璃化转变温度”或“tg”。本领域技术人员将理解，聚合物材料或其相可以表现出任何一种热转变或两种类型的热转变以及更高级别的热转变。热转变温度可以通过本领域技术人员已知的方法，例如dsc、dma、dea和tma来确定。
本文所用的短语“断裂韧性”是指聚合物在静态或动态载荷(或应变)下对玻璃态或半晶相内裂纹扩展的脆性破坏的抗性。
术语“射线不透的(radiopaque、radio-opaque)”、“射线不透性(radiopacity)”、“射线不透(radiopacifying)”和类似术语具有本领域技术人员已知的通常含义，并且因此可以用于指聚合物组合物，其使得使用医疗成像技术(例如通过x射线和/或在荧光透视期间)容易检测掺入到聚合物组合物中的重原子。这样的掺入可以通过混合，如混合有效量的射线不透的添加剂(如钡盐或复合物)，和/或通过将有效量的重原子连接至聚合物组合物中一种或多种聚合物来进行。例如，将足够量的重原子连接至聚合物可以有利地使得该聚合物容易地通过各种医疗成像技术检测到。本文中使用的术语“重原子”是指原子序数为17或更大的原子。优选重原子具有35或更大的原子数，并且包括溴、碘、铋、金、铂、钽、钨和钡。在某些配置中，聚合物组合物可以是固有辐射不透性的。术语“固有辐射不透性的”在本文中用于指这样的聚合物，其中足够数目的重原子通过共价键或离子键连接至该聚合物上，使得该聚合物为辐射不透性的。这个含义与本领域技术人员的理解一致，参见例如美国专利公开no.2006/0024266，其在此为了所有目的(包括为了描述辐射不透性的聚合物材料的特定目的)通过引用并入。
术语“烷基”、“亚烷基”和类似术语具有本领域技术人员已知的常规含义，并且因此可以被用于指直链或支链烃链的完全饱和(没有双键或三键)的烃基。末端烷基(例如具有通式–cnh2n+1)可以在本文中称为“烷基”基团，而连接烷基(例如具有通式–(ch2)n–)可以在本文中称为“亚烷基”基团。烷基可以具有1至50个碳原子(每当在本文中出现时，数值范围如“1至50”是指在给定范围内的每个整数；例如“1至50个碳原子”是指该烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，至多并且包括50个碳原子组成，尽管本定义也涵盖存在的没有指定数值范围的术语“烷基”)。烷基也可以是具有1至30个碳原子的中等大小的烷基。烷基也可以是具有1至5个碳原子的“低级烷基”。化合物的烷基可以指定为“c1-c4烷基”或类似指定。仅作为示例，“c1-c4烷基”表明在烷基链中存在一至四个碳原子，即该烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
烷基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基是单独且独立地选自以下的一个或多个基团：低级烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、羟基芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、羧基、酯、巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、o-氨基甲酰基、n-氨基甲酰基、i-硫代氨基甲酰基、n-硫代氨基甲酰基、c-酰氨基、n-酰氨基、s-亚磺酰氨基、n-亚磺酰氨基、c-羧基、受保护的c-羧基、o-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基(sulfenyl)、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基和氨基(包括单取代和二取代的氨基)、及其被保护的衍生物。
术语“烯基”、“亚烯基”和类似术语具有本领域技术人员已知的通常含义，并且因此可以用来指在直链或支链烃链中含有一个或多个双键的烷基或亚烷基基团。烯基可以是未取代或取代的。当被取代时，取代基可以选自如上就烷基取代所公开的相同的基团，除非另有说明。
术语“杂烷基”、“杂亚烷基”和类似术语具有本领域技术人员已知的通常含义，并且因此可以用来指本文所述的烷基或亚烷基，其中烷基或亚烷基的主链中的一个或多个碳原子已被例如氮、硫和/或氧的杂原子取代。同样，术语“杂亚烯基”可以用来指这样的烯基或亚烯基，其中烷基或亚烷基的主链中的一个或多个碳原子已被例如氮、硫和/或氧的杂原子取代。
术语“芳基”具有本领域技术人员已知的通常含义，并且因此可以用来指碳环(全部为碳)的单环或多环芳香环系统，其具有完全离域的π电子体系。芳基的实例包括但不限于苯、萘和薁。芳基的环可以具有5至50个碳原子。芳基可是取代或未取代的。当被取代时，氢原子被一个或多个取代基取代，该取代基是独立地选自以下的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、o-氨基甲酰基、n-氨基甲酰基、o-硫代氨基甲酰基、n-硫代氨基甲酰基、c-酰氨基、n-酰氨基、s-亚磺酰氨基、n-亚磺酰氨基、c-羧基、受保护的c-羧基、o-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基和氨基(包括单和二取代的氨基)、及其被保护的衍生物，除非对于这些取代基另有说明。被烷基取代的芳基在本文中称为“烷基芳基”。
术语“杂芳基”具有本领域技术人员已知的通常含义，并且因此可以用来指含有一个或多个杂原子(即，除碳之外的元素，包括但不限于氮、氧和硫)的单环或多环芳香环系统(具有完全离域的π电子体系的环系统)。杂芳基的环可以具有5至50个原子。杂芳基可以是取代或未取代的。杂芳环的实例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基可以是取代或未取代的。当被取代时，氢原子被一个或多个取代基取代，该取代基是独立地选自以下的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、o-氨基甲酰基、n-氨基甲酰基、o-硫代氨基甲酰基、n-硫代氨基甲酰基、c-酰氨基、n-酰氨基、s-亚磺酰氨基、n-亚磺酰氨基、c-羧基、受保护的c-羧基、o-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基和氨基(包括单和二取代的氨基)、及其被保护的衍生物。
术语“可结晶的”具有本领域技术人员已知的通常含义，参见美国专利公开no.20060024266，为了所有目的并且特别是为了描述可结晶基团的目的，将其全部内容通过引用并入本文。含有连接至聚合物侧链的可结晶基团的聚合物，称为侧链可结晶(scc)聚合物或“梳状”聚合物，是众所周知的，参见n.a.plateandv.p.shibaev,j.polymersci.:macromol.rev.8:117-253(1974)，其公开内容通过引用并入本文。在一个实施方案中，如本文所述的聚合物包含可结晶侧基，因此可以被认为是scc聚合物。应当理解，scc聚合物的可结晶侧链优选地选择为彼此结晶以形成结晶区域，并且可以包含例如–(ch2)x–和/或-((ch2)b-o-)y基团。侧链优选是线性的，以促进结晶。对于在可结晶侧链中含有–(ch2)x–基团的scc聚合物，x优选为约6至约30，更优选为约20至约30。对于在可结晶侧链中含有-((ch2)y-o-)x基团的scc聚合物，x优选为约6至约30，y优选为约1至约8。更优选地选择x和y，使得-((ch2)y-o-)x基团含有约6至约30个碳原子，甚至更优选约20至约30个碳原子。优选地选择侧链之间的间隔以及侧链的长度和类型，以便为所得scc聚合物提供期望的熔点。随着侧链之间的间隔增加，侧链可结晶的趋势趋于降低。类似地，随着侧链的柔性增加，侧链可结晶的趋势趋于降低。另一方面，随着侧链的长度增加，侧链可结晶的趋势增加。在许多情况下，可结晶侧链的长度可以为scc聚合物的可结晶侧链之间的平均距离的约两倍至约十倍。
每当一个基团被描述为“任选取代的”时，该基团可以是未被取代的或被一个或多个所指示的取代基取代。类似地，当将基团描述为“未被取代或被取代”时，如果取代，取代基可以选自一个或多个所指示的取代基。
除非另有说明，否则当取代基被认为是“任选取代的”，或“取代的”时，意指取代基是可以被一个或多个单独且独立地选自以下的一个或多个基团取代的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、o-氨基甲酰基、n-氨基甲酰基、o-硫代氨基甲酰基、n-硫代氨基甲酰基、c-酰氨基、n-酰氨基、s-亚磺酰氨基、n-亚磺酰氨基、c-羧基、受保护的c-羧基、o-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基和氨基(包括单和二取代的氨基)、及其被保护的衍生物。类似地，术语“任选地环-卤代”可以用于指在芳基和/或杂芳基环上任选地含有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)卤素取代基的基团。可以形成上述取代基的保护性衍生物的保护基团是本领域技术人员已知的，并且可以在例如greeneandwuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,3rded.,johnwiley&sons,newyork,n.y.,1999的参考文献中找到，其全部内容通过引用并入本文。
应当理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果没有明确指出绝对的立体化学，则每个中心可以独立地为r-构型或s-构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映体纯的或者是立体异构体混合物。此外，应理解的是，在具有一个或多个双键的任何化合物中，所述双键产生可被定义为e或z的几何异构体，每个双键可以独立地为e或z或其混合物。类似地，也旨在包括所有互变异构形式。
除非另有说明，否则本文所用的任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写符合其常用用法、公认缩写或iupac-iup生物化学命名委员会(commissiononbiochemicalnomenclature)的规定(参见biochem.11:942-944(1972))。
聚合物组合物和方法
提供了一个实施方案，其中选择“x”基团以使得单体和聚合物是羟基-芳基羧酸的衍生物，其中芳基是苯基、苯氧基苯基或吲哚环。这种酸的实例包括4-羟基苯甲酸、5-羟基-1h-吲哚-3-基-羧酸等。可以衍生单体和聚合物的羟基-芳基羧酸具有式ib的结构，并且其中“x”基团全部为氧的化合物具有以下结构：
其中ar1及其优选的种类与上文针对式ib所述的相同。
衍生自4-羟基苯甲酸的单体和聚合物是优选的，但本发明不必限于此。根据本发明的一个实施方案，提供了通过式ib的羟基-芳基羧酸的自缩合形成的并具有式ivb结构的聚酯：
其中ar1及其优选的种类与上文针对式ib所述的相同，包括其中ar1是辐射不透性的苯基(例如碘化苯基)、苯氧基-苯基或吲哚环的实施方案。式ib单体的硫和氨基类似物可用于聚合式ivb聚合物的硫和胺类似物。
可以使用本领域已知的任何标准的酯化反应使式ib的单体聚合以形成式ivb的聚合物。也可以用本文讨论的任何其他实施方案来制备聚酯嵌段共聚物。
4-羟基苯甲酸的有利的物理性质(其重要性没有特别的顺序)包括缺乏手性中心，因此与氨基酸不同，当以上述形式进行偶联时，其不会产生对映异构体。此外，由于cooh基团不在手性碳上，所以在偶联以制备单体的过程中不存在外消旋化。一个实施方案使式ia化合物与式ib化合物共聚。当式ia化合物为羟基烷酸如乳酸或乙醇酸且式ib化合物是羟基-芳基羧酸时，两种化合物如下在使用碳二亚胺偶合剂或亚硫酰氯或使用乙酸酐的聚酯化反应中进行反应：
在所描述的实施方案中，羟基-芳基羧酸是辐射不透性的3,5-二碘化4-羟基-苯甲酸，y是氢或甲基，因此羟基烷酸是乙醇酸或乳酸。当羟基芳基羧酸是辐射不透性时，选择m和n的比率以获得所期望的辐射不透性程度。在所描述的实施方案中，所得聚合物是与4-羟基-苯甲酸共聚的辐射不透性的pga、pla或plga。任何碘化羟基-芳基羧酸或其硫或氨基类似物的m的摩尔量为约5至约95摩尔％。实施方案还包括为约10至约65摩尔％、约15至约60摩尔％、约20至约55摩尔％、约25至约50摩尔％和约30至约45摩尔mol％之间的m的摩尔量。
通过如下来制备式iia化合物：使约1摩尔(f＝0)或约2摩尔(f＝1)的一种或多种式ib化合物与约1摩尔具有式ic结构的化合物反应：
hx3-b-x4h(ic)
以提供具有式iia结构的化合物：
其中f、x1、x2、x3、x4、x5、x6、r2、r3、r5、r6、ar1、ar2和b及其优选的种类与前述相同。
当式ib化合物是羟基-芳基羧酸如4-羟基苯甲酸(hba)且式ic化合物是二醇时，两种化合物在酸催化的fischer酯化反应中如下反应：
由于该反应是可逆的，因此从反应混合物中除去水使平衡向右移动。除水通常通过共沸蒸馏来完成；然而，也可以使用本领域已知的其他技术。在需要共沸蒸馏的情况下，仔细选择用于反应的溶剂，使其与水形成共沸混合物。通常，优选溶剂如甲苯、庚烷、氯仿、四氯乙烯。
该反应的主要优点是伯和仲醇在酸催化下与羧酸形成酯，而芳香环羟基在这些条件下是不反应的。因此，非碘化形式的式ib的羧酸基团可以与伯醇或仲醇反应，而酚基团保持完整。上述反应的一个例子如下：
得到的二酯的苯环可以用含有硫酸的含水乙醇中的i2/h2o2碘化。前述的x基团等同于式iia的b基团，并且可以是b的任何实施方案及其优选的种类。在所描述的实施方案中，ho-x-oh可以代表简单的烷烃二醇，例如1,3-丙二醇；或大分子单体二醇，例如聚(乙二醇)、羟基封端的聚己内酯-二醇、羟基封端的pla、羟基封端的pga、羟基封端plga等。
当式ib化合物是诸如bat的羟基-芳基羧酸时，式iia化合物含有可以通过与光气反应而聚合形成例如聚碳酸酯的二酚基团。当所述实施方案中的x是pla、pga或plga时，所获得的聚合物是pla、pga或plga的辐射不透性的共聚物。
在某些实施方案中，一些大分子二醇例如羟基封端的聚己内酯-二醇和聚(乙二醇)是可商购的。在一些不能获得诸如聚(乳酸)-二醇的大分子单体二醇的情况下，它们使用烷烃二醇作为引发剂来制备。
在另外的实施方案中，式iia的b由含有1至18个碳原子的直链或支链烷基的大分子烷基组成。在更具体的实施方案中，n为3、4、5或6。
新的式iib聚合物可以由本发明的式iia单体以与先前公开的脱氨基酪氨酰基-酪氨酸烷基酯衍生的聚合物相同的方式形成。在一个实施方案中，式iia的二酚单体可以聚合以形成聚碳酸酯、聚酯、聚(膦嗪)、聚(磷酸酯)或聚(亚氨基碳酸酯)。该实施方案可以由式iic表示：
其中x1、x2、x3、x4、x5、x6、ar1、ar2、r2和b的每一个及其实施方案与前述相同，并且d选自：
其中r10选自h、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基和任选取代的杂烯基，每个任选是可结晶的并含有1至30个碳原子；r12选自任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基和任选取代的杂烯基，每个含有1至18个碳原子；和任选取代的烷基芳基、任选取代的杂烷基芳基、任选取代的烯基芳基和任选取代的杂烯基，每个含有至多12个碳原子。本领域普通技术人员将理解，本发明不限于在与x6相邻的位置放置d，并且d也可以位于x1的邻位，以达到类似效果，如本文所讨论的。
基于上述内容，在式iic的某些实施方案中，d是具有以下结构的羰基：
其中羰基衍生自光气起始原料。该方法基本上是用于将二醇聚合成聚碳酸酯的常规方法。合适的方法、相关的催化剂和溶剂是本领域已知的，并在schnell,chemistryandphysicsofpolycarbonates,(interscience,newyork1964)中进行了教导，其教导内容通过引用并入本文。由于x1和x6独立地选自o、s和nr3，所以式iii单体与光气的反应也可以产生氨基甲酸酯键(–nr3–(c＝o)–nr3–)、二硫代酯键(-s-(c＝o)-s-)、氨基甲酸酯键(-o-(c＝o)-nr3-)、硫代碳酸酯键(-s-(c＝o)-o-)和硫代氨基甲酸酯键(-s-(c＝o)-nr3-)。适用于制备本发明的聚碳酸酯和其他光气衍生的聚合物的其他方法公开在美国专利no.6,120,491和no.6,475,477中，其公开内容通过引用并入本文。
在另一个实施方案中，式iic的d是具有以下结构的基团：
其衍生自羧酸起始原料。当式iia的单体是二酚时，通过使用4-(二甲基氨基)吡啶鎓对甲苯磺酸盐(dpts)作为催化剂，使二酚与脂肪族或芳香族二羧酸在美国专利no.5,216,115公开的由碳二亚胺介导的方法中反应来形成式iic的聚合物。美国专利no.5,216,115的公开内容通过引用并入本文。
上述方法形成具有–o–c(＝o)–r12–c(＝o)–o–链接的聚合物。可以选择r12，因此用作起始原料的二羧酸是重要的天然存在的代谢物或高度生物相容的化合物。因此，脂肪族二羧酸起始原料包括称为克雷伯氏循环(krebscycle)的细胞呼吸途径的中间体二羧酸。二羧酸包括α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸和草酰乙酸(r12可以分别是–ch2–ch2–c(＝o)–、–ch2–ch2–、–ch＝ch–和–ch2–c(＝o)–)。
另一种天然存在的脂肪族二羧酸是在甜菜汁中发现的己二酸(r12是(-ch2-)4)。另一种生物相容的脂肪族二羧酸是癸二酸(r12是(-ch2-)8)，其已被广泛研究，并且作为聚(双(对羧基苯氧基)丙烷-共-癸二酸酐的临床评估的一部分，已被laurencinetal.,j.biomed.mater.res.,24,1463-81(1990)发现是无毒的。
其他生物相容的脂肪族二羧酸包括草酸(r12是键)，丙二酸(r12是-ch2-)，戊二酸(r12是(-ch2-)3))，庚二酸(r12是(-ch2-(-ch2-)6)和壬二酸(r12是(-ch2-)7))。因此，r12可以表示(-ch2-)q，其中q为0至8，包括端点值。合适的芳香族二羧酸是对苯二甲酸、间苯二甲酸和双(对羧基-苯氧基)烷烃，如双(对羧基-苯氧基)丙烷。
r12也可以具有以下结构：
-(ch2)a-o-[(ch2)a-chr13-o]m-(ch2)a-
其中a为1、2或3，包括端点值；m为1至500,000，包括端点值；并且r13为氢或含有1至4个碳原子的低级烷基。r13优选为氢，a优选为1，m优选为约10至约100，更优选约10至约50。
或者，r12也可以具有以下结构：
-r3-c(＝o)-o-[(ch2)a-chr13-o]m-c(＝o)-r15
其中a、m和r13及其优选的种类与上述相同。r15选自键或含有至多18个碳原子的直链和支链烷基和烷芳基。
以下结构示出了当式ib的二乙酸酯与光气反应时形成的单体化合物：
二叔丁基4,4'-(羰基双(氧基))双(3,5-二碘苯甲酸酯)
式ib的其他化合物的反应均类似。在除去乙酸酯基团后，得到以下的二羧酸：
4,4'-(羰基双(氧基))双(3,5-二碘苯甲酸)
所描述的单体化合物是二羧酸盐并具有由式iiia表示的结构
其中x1、x2、x3、x4、x5和x6独立地选自o、s和nr3，其中r3选自氢和含有1至6个碳原子的烷基；
ar1和ar2独立地选自亚苯基、
其任选被1至4个独立地选自卤素、卤代甲基、卤代甲氧基、甲基、甲氧基、硫代甲基、硝基、亚砜和磺酰基的基团取代；
r2独立地为键或独立地选自含有1至10个碳原子的任选取代的烷基、杂烷基、烯基和杂烯基；r5和r6独立地选自氢和含有1至6个碳原子的烷基；并且b是羰基。
根据常规的二羧酸酯聚合方法使式iiia的单体聚合以形成具有式iiib结构的聚酯、聚酰胺等及其硫和氨基类似物：
其中x1、x2、x3、x4、x5、x6、ar1、ar2、r2、和b的每一个及其实施方案与上文对式iiia所述相同。
根据式iib和式iiib的聚合物包括具有羟基封端的大分子单体、巯基封端的大分子单体或氨基封端的大分子单体的嵌段共聚物。选择也可与共聚单体反应的大分子单体嵌段，从而使式iia或式iiia单体共聚。例如，可以将羟基封端的大分子单体加入到式iia的二酚和光气之间的反应中，以形成聚碳酸酯大分子嵌段共聚物，或者可以将其加入到式iia的二酚和二羧酸之间的反应中，以形成聚芳酯大分子单体嵌段共聚物。
大分子单体单元的摩尔分数为大于零至小于1，通常大于零至至多约0.5。实施方案包括约0.10至约0.25的大分子单体摩尔分数。
通过相应的具有悬垂(pendant)的游离羧酸基团的单体聚合来制备具有悬垂的游离羧酸基团的聚合物而不发生游离羧酸基团与共聚单体的交叉反应是很困难的。因此，具有悬垂的游离羧酸基团的聚合物优选由相应的苄基和叔丁基酯聚合物(r4是苄基或叔丁基)制备。
可以通过美国专利公开no.6,120,491公开的钯催化的氢解方法选择性除去苄基而将苄基酯聚合物转化为相应的游离羧酸聚合物，特别是为了描述这些方法的目的，将上述专利的公开内容通过引用并入本文。可以通过美国专利公开no.20060034769中公开的酸解方法选择性除去叔丁基而将叔丁基酯聚合物转化为相应的游离羧酸聚合物，特别是为了描述这些方法的目的，也将上述专利的公开内容通过引用并入本文。催化氢解或酸解是优选的，因为聚合物主链的不稳定性倾向于不利于更苛刻的水解技术的使用。
可以调节本文所述的聚合物中游离羧酸单元的摩尔分数，以改变由这些聚合物制成的器械的降解。例如，具有较低量游离羧酸的聚合物在体内趋于具有更长的寿命。此外，通过在摩尔分数的整个优选范围内另外调节聚合物中的游离羧酸的量，所得聚合物可适用于需要不同器械寿命的各种应用。通常，游离羧酸单元的摩尔分数越高，器械在体内的寿命越短，并且这种器械更适用于其中期望或需要更短寿命的应用。
具有足够量的被溴或碘充分取代的芳香环的聚合物是固有地辐射不透性的。第一聚合物相和第二聚合物相中的各种芳香环可以是碘或溴取代的。例如，独立于任何特定的聚合物实施方案，式(i)的重复单元的芳香环可以在至少一个且优选在两个环位置上被至少一个碘或溴原子取代。在一个实施方案中，聚合物组合物中式(i)重复单元的至少50％的芳香环被2至4个碘或溴原子取代。
辐射不透性单体可以根据美国专利公开no.6,475,477的公开内容以及美国专利公开no.2006/0034769的公开内容来制备，并且特别是为了描述这些单体及其制备方法的目的，二者的公开内容通过引用并入本文。本文所述的碘化和溴化的酚单体也可用作如本文所提供的生物相容性聚合物组合物的辐射不透性、生物相容性无毒添加剂。碘化和溴化的聚合物可以从碘化和溴化的单体来聚合，或者可以在聚合后使聚合物进行碘化或溴化。
在另一个辐射不透性的聚合物实施方案中，用溴或碘代替亚甲基氢，以提高聚合物的辐射不透性。如上所述，这种取代可以与卤素取代的苯基同时存在或代替卤素取代的苯基。因此，通过用溴、碘或其两者代替足够量的亚甲基氢来提供辐射不透性的聚乳酸、聚乙醇酸和聚乳酸-共-乙醇酸。优选的辐射不透性的聚乳酸包含具有悬垂的三碘甲基的乳酸单元。
在任何上述化合物或单体的聚合之后，根据本发明的优选实施方案的聚合物的适当处理可以通过合成聚合物领域通常使用的各种已知方法中的任何一种来实现，以生产各种有用的具有有价值的物理和化学性质的制品。医疗用途
可以使用本文描述的聚合物组合物(优选衍生自组织相容的单体)的多种实施方案来生产多种具有有价值的物理和化学性质的有用制品。当聚合物的降解温度高于玻璃化转变温度或结晶熔融温度时，有用的制品可以通过常规的聚合物热成型技术如挤出和注射成型进行成型，或者可以使用常规的非热技术，例如压塑、注射成型、溶剂浇铸、旋转浇铸、湿纺。可以使用两种或更多种方法的组合。由聚合物制备的成型制品尤其可用作用于医疗植入物应用的生物相容的、生物可降解的和/或生物可再吸收的生物材料。
在一个实施方案中，医疗器械是支架。可以设想的是，支架可以包括许多不同类型的形式。例如，支架可以是可膨胀支架。在另一个实施方案中，支架可以被配置为具有片材支架、编织支架、自膨胀支架、织造支架、可变形支架或滑动锁紧支架的形式。支架的制造工艺还可以包括二维制造方法，如通过激光切割、蚀刻、机械切割或其他方法切割聚合物的挤出片材，将得到的切割部分组装成支架，或从固体形式三维制造器械的相似方法。
在某些其他实施方案中，聚合物被形成为可植入器械(特别是支架，其由本发明的聚合物或另一种材料如金属制成)的表面上的涂层。可以通过诸如浸渍、喷涂及其组合等的技术在支架上形成这样的涂层。此外，支架可以由至少一种纤维材料、可固化材料、层压材料和/或织造材料组成。医疗器械还可以是支架移植物或在栓塞治疗中使用的器械。
可以使用本文公开的聚合物的支架产品和制造的细节公开于美国专利公开no.2006/0034769中，其公开内容通过引用并入。支架优选由本发明的辐射不透性的聚合物制成，以允许器械的荧光定位。
与本文描述的聚合物相关联的特性的高度有益的组合意味着这些聚合物非常适合用于生产除了支架以外的多种可再吸收的医疗器械，尤其是可植入的医疗器械，其优选为射线不透的、生物相容的并具有不同的生物再吸收时间。例如，聚合物适用于具有和不具有治疗剂的可再吸收的可植入器械中，用于其他医疗系统中的具有和不具有治疗剂的器械组件和/或涂层中，所述医疗系统例如，肌骨骼或矫形系统(例如腱、韧带、骨、软骨骨骼、平滑肌)；神经系统(例如脊髓、脑、眼、内耳)；呼吸系统(例如鼻腔和鼻窦、气管、喉、肺)；生殖系统(例如男性或女性生殖系统)；泌尿系统(例如肾、膀胱、尿道、输尿管)；消化系统(例如口腔、牙齿、唾液腺、咽、食道、胃、小肠、结肠)；外分泌功能(胆道、胆囊、肝、阑尾、直肠肛管)；内分泌系统(例如胰腺/胰岛、垂体、甲状旁腺、甲状腺、肾上腺和松果体)；造血系统(例如血液和骨髓、淋巴结、脾、胸腺、淋巴管)以及外皮系统(例如皮肤、毛发、指甲、汗腺、皮脂腺)。
因此，本文描述的聚合物可以用于制备伤口闭合器械、疝修复网、胃束带(gastriclapband)、药物递送植入物、心脏器械的植入包裹物、用于其他心血管应用的器械、非心血管支架(如胆道支架、食管支架、阴道支架、肺气管/支气管支架)等。
此外，可再吸收的聚合物适合用于生产可植入的、射线不透的盘；插塞物；以及用于跟踪组织去除区域的其他器械(例如在去除癌性组织和器官切除中)；以及适合用于伤口闭合的卡钉和夹子、到骨和/或软骨的附结组织(attachingtissue)、止血(稳态)、输卵管结扎、手术粘附预防等。申请人还认识到，本文公开的可再吸收的聚合物非常适合用于生产多种用于医疗器械，特别是可植入的医疗器械的涂层。
在一些实施方案中，本发明的聚合物可有利地用于制备多种可再吸收的矫形器械，包括例如射线不透的生物可降解的螺钉(干涉螺钉)、射线不透的生物可降解的缝合锚等，其用于包括矫正、预防、重建和修复前十字韧带(acl)、旋转套/旋转杯和其他骨骼畸形的应用中。
可以从本文描述的聚合物的优选实施方案有利地形成的其他器械包括用于组织工程的器械。合适的可再吸收的器械的实例包括组织工程支架和移植物(如在神经再生中使用的血管移植物、移植物或植入物)。也可以使用本发明的可再吸收的聚合物来形成多种有效用于内部伤口闭合的器械。例如，可以形成在多种外科手术、美容应用和心脏伤口闭合中使用的生物可降解的可再吸收的缝线、夹子、卡钉、刺缝线(barbedsuture)或网状缝线、可植入器官支持体等。
从本文所公开的聚合物的实施方案可以有利地形成可用于牙科应用的多种器械。例如，用于引导组织再生的器械、用于假牙配戴者的牙槽嵴替换(alveolarridgereplacementfordenturewearers)以及用于上颌骨-面部骨骼再生的器械可能受益于射线不透性，使得外科医生或牙医能够通过简单的x射线成像而确定这种植入物的放置和连续功能。
本文中所描述的聚合物的优选实施方案还可以用于生产通过导管或注射器递送的用于血液供应的临时和治疗性限制或阻塞的生物可再吸收的、固有射线不透的聚合物栓塞治疗产品，以治疗肿瘤和血管畸形，例如子宫肌瘤、肿瘤(即化学栓塞)、出血(如在具有出血的创伤过程中)和动静脉畸形、瘘和动脉瘤。栓塞治疗产品和制造方法(其中可使用本文所述的聚合物的实施方案)的细节公开在美国专利公开no.20050106119中，其公开内容通过引用并入本文。栓塞治疗方法由于其本身性质是局部而非全身的，并且该产品优选由射线不透性聚合物，例如本文所述的射线不透性聚合物制备，以允许递送和治疗的荧光监测。
本文所描述的聚合物还可用于生产多种治疗剂递送器械。这样的器械可以适合与多种治疗剂一起使用，包括例如药品(即药物)和/或如前面所定义的生物剂并且包括生物分子、遗传物质和经处理的生物材料等。可以制备任何数目的能够将治疗剂递送至身体的运输系统，包括在治疗癌症、血管内问题、牙齿问题、肥胖、感染等中用于治疗剂递送的器械。
取决于预期的应用，包含聚合物材料的医疗器械可以包括一种或多种另外的组分，例如增塑剂、填料、结晶成核剂、防腐剂、稳定剂、光活化剂等。例如，在一个实施方案中，医疗器械包含有效量的至少一种治疗剂和/或磁共振增强剂。优选的治疗剂的非限制性实例包括化学治疗剂、非甾体抗炎剂、甾类抗炎剂和伤口愈合剂。治疗剂可以与聚合物材料共同给药。在一个优选的实施方案中，至少一部分治疗剂包含在聚合物材料内。在另一个实施方案中，至少一部分治疗剂包含在医疗器械表面上的涂层内。
优选的化学治疗剂的非限制性实例包括紫杉烷、紫衫宁、紫杉酚、紫杉醇、多柔比星(dioxorubicin)、顺铂、阿霉素(adriamycin)和博来霉素。优选的非甾体抗炎化合物的非限制性实例包括阿司匹林、地塞米松、布洛芬、萘普生和cox-2抑制剂(例如罗非考昔、塞来考昔和伐地考昔)。优选的甾体抗炎化合物的非限制性实例包括地塞米松、倍氯米松、氢化可的松和强的松。可以使用包含一种或多种治疗剂的混合物。优选的磁共振增强剂的非限制性实例包括钆盐，如碳酸钆、氧化钆、氯化钆以及其混合物。
优选地选择存在于医疗器械的另外的组分的量，以有效用于预期的应用。例如，治疗剂优选以在患者(向该患者施用或植入了医疗器械)体内有效地实现期望的治疗效果的量存在于医疗器械中。这样的量可以通过常规实验来确定。在某些实施方式中，期望的治疗效果是生物响应。在一个实施方式中，选择医疗器械中的治疗剂以促进至少一种生物响应，其优选为选自以下的至少一种生物响应：血栓形成、细胞附着、细胞增殖、炎性细胞吸引(attractionofinflammatorycells)、基质蛋白沉积、血栓形成抑制、细胞附着抑制、细胞增殖抑制、炎性细胞抑制和基质蛋白沉积的抑制。医疗器械中磁共振增强剂的量优选为有效地促进放射成像的量，并可以通过常规实验来确定。
本文所用的术语“药剂”包括旨在用于缓解、治疗或预防疾病的刺激特定生理(代谢)反应的物质。本文所用的术语“生物剂”包括在生物系统中具有结构和/或功能活性的任何物质，包括但不限于器官、组织或基于细胞的衍生物、细胞、病毒、载体、核酸(动物、植物、微生物和病毒，其在来源上是天然的和重组的和合成的并且具有任何序列和大小)、抗体、多核苷酸、寡核苷酸、cdna、癌基因、蛋白质、肽、氨基酸、脂蛋白、糖蛋白、脂质、碳水化合物、多糖、脂质、脂质体或其他细胞组分或细胞器(例如受体和配体)。此外，本文所用的术语“生物剂”包括病毒、血清、毒素、抗毒素、疫苗、血液、血液组分或衍生物、过敏产品或类似产品、或胂凡纳明或其衍生物(或任何三价的有机砷化合物)，它们可用于预防、治疗或治愈人体疾病或损伤(按照section351(a)ofthepublichealthserviceact(42u.s.c.262(a)))。此外，术语“生物剂”可以包括1)如本文所用的“生物分子”，包括从天然存在或重组的生物体、抗体、组织或细胞系生产和纯化的生物活性肽、蛋白质、碳水化合物、维生素、脂质或核酸，或这些分子的合成类似物；2)如本文所用的“遗传材料”，包括核酸(脱氧核糖核酸(dna)或核糖核酸(rna))、遗传因素(geneticelement)、基因、因子、等位基因、操纵子、结构基因、调节基因、操纵基因、基因补体、基因组、遗传密码、密码子、反密码子、信使rna(mrna)，转运rna(trna)、核糖体染色体外遗传因素、细胞质基因、质粒、转座子、基因突变、基因序列、外显子、内含子，和3)如本文所用的“处理的生物制品”，如已经历操作的细胞、组织或器官。治疗剂还可以包括维生素或矿物质或其他天然元素。
对于放置在血管系统内的器械，例如支架，治疗剂的量优选为足以抑制再狭窄或血栓形成，或足以影响被支架支撑的组织的某些其他状态，例如治愈易损斑块、和/或防止破裂或刺激内皮化。根据本发明的优选实施方式，所述治疗剂可以选自抗增殖剂、抗炎剂、抗基质金属蛋白酶、和降脂剂、胆固醇改性剂、抗血栓和抗血小板剂。在支架的一些优选实施方式中，随着药剂通过与聚合物共混或通过其他本领域技术人员已知的方式混合，治疗剂被包含在支架内。在支架的其他优选实施方式中，治疗剂从支架表面上的聚合物涂层进行递送。在另一个优选的变型中，治疗剂通过没有聚合物涂层的方法递送。在支架的其他优选实施方式中，治疗剂从支架的至少一个区域或一个表面递送。治疗剂可以化学结合到用于递送至少一部分支架的治疗剂的聚合物或载体，和/或治疗剂可化学结合到包含至少一部分支架主体的聚合物。在一个优选的实施方式中，可以递送多于一种的治疗剂。
在某些实施方式中，可以修改本文所述的任何前述器械以用作治疗递送器械(除了任何其他功能之外)。可以制备受控的治疗剂递送系统，其中诸如生物或药物活性剂和/或钝化剂的治疗剂被物理地嵌入或分散在本文所述的聚合物基质内，或与本文所述的聚合物物理地混合。也可以通过将治疗剂直接应用于可植入医疗器械(如可再吸收的支架器械，其由至少一种本文所述的聚合物组成)的表面而无需使用这些聚合物作为涂层或者通过使用其他聚合物或物质作为涂层来制备受控的治疗剂递送系统。
在某些实施方式中，可以修改本文所述的任何前述器械以用作治疗递送器械(除了任何其他功能之外)。可以制备受控的治疗剂递送系统，其中诸如生物或药物活性剂和/或钝化剂的治疗剂被物理地嵌入或分散在本文所述的聚合物基质内，或与聚合物实施方式物理地混合。也可以通过将治疗剂直接应用于可植入医疗器械(如可再吸收的支架器械，其由至少一种本发明的聚合物组成)的表面而无需使用这些聚合物作为涂层或者通过使用其他聚合物或物质作为涂层来制备受控的治疗剂递送系统。
治疗剂可以首先共价连接到单体上，然后将其聚合，或者首先进行聚合，然后共价连接治疗剂。当治疗剂的轭合形式为活性时，可以使用水解稳定的轭合物。当治疗剂的轭合形式为无活性时，可以使用可水解的轭合物。
也可以通过使用本领域普通技术人员熟知的常规技术将待递送的治疗剂与聚合物实施方案物理地混合而形成治疗剂递送化合物。对于该治疗剂递送的实施方案，聚合物不必具有用于共价连接治疗剂的悬垂基团。
本文所述的含有治疗剂的聚合物组合物，无论它们是聚合物轭合物或聚合物和治疗剂的物理混合物的形式，都适用于期望局部递送的应用，以及期望全身递送的情况。聚合物的轭合物和物理混合物可以通过本质上是常规的和本领域普通技术人员所熟知的方法植入有需要的患者体内。
因此可以制造可植入的医疗器械，其也用于通过由本文所述的治疗剂递送系统实施方案制造或用其涂覆而将治疗剂递送至植入部位，其中所公开的聚合物实施方案具有物理地混合在其中或与其共价结合的治疗剂，例如药物洗脱支架。共价连接需要聚合物具有反应性悬垂基团。还可以制备栓塞治疗剂颗粒以用于递送治疗剂。
可以与本文公开的聚合物实施方案物理地混合或共价连接的生物或药学活性的治疗剂的实例包括阿昔洛韦、头孢拉定、米尔法兰(malphalen)、普鲁卡因、麻黄碱、阿霉素、道诺霉素、戊巴霉素、阿托品、奎宁、地高辛、奎尼丁、生物活性肽、二氢卟吩e6、头孢拉定、头孢噻吩、脯氨酸和脯氨酸类似物如顺式-羟基-l-脯氨酸、米尔法兰、青霉素v和其他抗生素、阿司匹林和其他非甾体抗炎化合物、烟酸、化学脱氧胆酸、苯丁酸氮芥、抗肿瘤药和抗增殖剂(包括预防再狭窄的抗增殖剂)、激素如雌激素，等等。出于本发明目的，将生物活性化合物另外定义为包括细胞附着介质、生物活性配体等。
本文描述的发明还包括含有本文所述的聚合物-治疗剂组合的各种药物剂型。该组合可以是用于植入的块状基质或用于通过传统方式施用的细颗粒，在这种情况下，剂型包括常规认可的那些，例如片剂、胶囊、口服液体和溶液、滴剂、肠胃外溶液和悬浮液、乳剂、口服粉剂、可吸入溶液或粉末、气溶胶、局部溶液、悬浮液、乳剂、霜剂、洗剂、软膏、透皮液体等。
剂型可以包括一种或多种药学上可接受的载体。这些材料在所用剂量和浓度下对接受者是无毒的，包括稀释剂；增溶剂；润滑剂；助悬剂；包封材料；渗透促进剂；溶剂；润肤剂；增稠剂；分散剂；缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐和其他有机酸盐；抗氧化剂如抗坏血酸；防腐剂；低分子量(小于约10个残基)肽，如聚精氨酸；蛋白质如血清白蛋白，明胶或免疫球蛋白；其他亲水性聚合物如聚(乙烯基吡咯烷酮)；氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸；单糖，二糖和其他碳水化合物，包括纤维素或其衍生物；葡萄糖，甘露糖或糊精；螯合剂如edta；糖醇如甘露糖醇或山梨糖醇；抗衡离子如钠；和/或非离子表面活性剂，如吐温、普卢兰尼克(pluronics)或peg。
待掺入本文所公开的聚合物轭合物和物理混合物实施方案中的治疗剂可以提供在生理上可接受的载体、赋形剂、稳定剂等中，并且可以在本发明制备的聚合物制剂中作为补充的缓释或定时释放制剂提供。用于水性分散体的液体载体和稀释剂也适于与聚合物轭合物和物理混合物一起使用。
使用所公开的聚合物-治疗剂组合的需要治疗的受试者(通常是哺乳动物)可以被施用提供最佳功效的剂量。施用的剂量和方法将随受试者而异，并且取决于诸如所治疗的哺乳动物的类型、其性别、体重、饮食、并发药物、总体临床状况、所用的具体化合物、使用这些化合物的具体用途等因素以及医学领域的技术人员将认识到的其他因素。可以制备聚合物-治疗剂组合以在适于保存治疗剂活性和适于保持聚合物的完整性的条件下保存，并且通常适于在环境温度或冷藏温度下保存。
取决于所选择的特定化合物，透皮递送可以是一个选择，其提供药物的相对稳定的递送，这在某些情况下是优选的。透皮递送通常涉及将化合物在溶液中与醇载体、任选的渗透增强剂(例如表面活性剂)和其他任选成分一起使用。基质和储库型透皮递送系统是合适的透皮系统的实例。透皮递送不同于常规局部治疗之处在于该剂型向患者递送全身剂量的治疗剂。
本文所述的聚合物-药物制剂还可以以脂质体递送系统的形式施用，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以以本文所述的任何适当的给药途径使用。例如，可以配制脂质体，其可以通过口服、肠胃外、经皮或经吸入给药。因此，可以通过选择性地递送到受影响的部位来减少治疗剂的毒性。例如，如果治疗剂是脂质体包封的并且被静脉内注射，则使用的脂质体被血管细胞吸收，并且局部的高浓度治疗剂可以在血管壁内随时间释放，导致改善的治疗剂作用。脂质体包封的治疗剂优选肠胃外给药，特别是通过静脉内注射给药。
脂质体可以靶向至特定位点以释放治疗剂。这将消除通常在活性部位提供治疗有效剂量的治疗剂所必需的过量剂量，因此消除了与较高剂量相关的毒性和副作用。
掺入本文所述的聚合物中的治疗剂可以理想地进一步掺入试剂以促进其系统地递送至期望的靶点，只要递送剂符合与上述治疗剂相同的资格标准即可。可以以这种方式将待递送的活性治疗剂与治疗剂分子所偶联的抗体、抗体片段、生长因子、激素或其他靶向部分掺混。
本文所述的聚合物-治疗剂组合物也可以被形成为成形制品，例如阀、支架、管、假体等。心血管支架可以与预防再狭窄的治疗剂组合。可植入的医疗器械可以与预防感染的治疗剂组合。
治疗有效的剂量可以通过体外或体内方法来确定。对于本发明的每种特定化合物，可以进行个体测定以确定所需的最佳剂量。治疗有效剂量的范围自然会受到给药途径、治疗目标和患者状况的影响。对于各种合适的给药途径，必须通过药理学中公知的方法单独测定各药物的吸收效率。因此，治疗师可能需要滴定剂量并根据需要改变给药途径以获得最佳的治疗效果。
有效剂量水平(即达到期望结果所需的剂量水平)的确定将在本领域技术人员的能力范围内。通常，化合物的应用以较低的剂量水平开始，增加剂量水平直到达到期望的效果。从本发明的制剂的释放速率也在本领域的常规技术范围内变化以确定有利的释放谱，这取决于待治疗的治疗条件。
通常的剂量可以为约0.001mg/k/g至约1,000mg/k/g，优选约0.01mg/k/g至约100mg/k/g，更优选约0.10mg/k/g至约20mg/k/g。有利地，本发明的化合物可以每天多次施用，并且也可以使用其他剂量方案。
在实施本文描述的方法中，聚合物-治疗剂组合可以单独使用或与其他治疗剂或诊断剂组合使用。本发明的化合物可以通常在哺乳动物如灵长类动物如人、羊、马、牛、猪、狗、猫、大鼠和小鼠的体内或体外使用。
在治疗剂递送应用中使用本文所述的辐射不透性的生物可再吸收的聚合物的优点是易于监测治疗剂的释放和可植入的治疗递送系统的存在。由于聚合物基质的辐射不透性是由于共价连接的卤素取代基，因此辐射不透性的水平与在植入后任何给定时间仍然存在于植入部位的降解治疗剂递送基质的残留量直接相关。在优选的实施方案中，治疗剂从降解治疗递送系统释放的速率将与聚合物的再吸收速率相关。在这样的优选实施方案中，辐射不透性的残留程度的直接定量测量将为主治医师提供一种监测治疗剂从植入的治疗递送系统释放的水平的方法。
下文阐述的以下非限制性实施例说明了本发明的某些方面。除非另有说明，所有份数和百分数均为摩尔百分数；除非另有说明，所有温度均为摄氏度。所有溶剂均为hplc级，所有其他试剂均为分析级，且均按收到时的状态使用，除非另有说明。
实施例
具有本发明的方面的方法包括制备非卤化状态的二酚单体物质的初始步骤，随后是包括卤素取代以产生相应的卤代二酚单体物质的步骤。例如，二酚单体化合物乙烷-1,2-二基双(4-羟基苯甲酸酯)可以通过下文所述的两种方法中的任一种由4-羟基苯甲酸(hba)制备。为方便起见，这种二酚类物质在本文中简称为hba-eg-hba。
实施例1.使用sb2o3作为催化剂制备乙烷-1,2-二基双(4-羟基苯甲酸酯)
在该方法中，使用sb2o3作为催化剂，将4-羟基苯甲酸(hba)与过量的乙二醇(eg)一起在回流下加热。反应持续进行，直到蒸馏出接近理论量的水。
使用sb2o3作为催化剂制备乙烷-1,2-二基双(4-羟基苯甲酸酯)：
在1l烧瓶中，将500g(1.81mol)hba、250g(4.02mol)乙二醇和0.25gsb2o3在130℃下加热30分钟。将温度升至210℃，通过蒸馏收集释放的水。
收集约32ml水后，停止反应，并在冷却至室温后，加入冷水使产物沉淀。通过过滤分离产物并用水洗涤。通过从丙酮中重结晶而进行纯化，用1hnmr、hplc和元素分析进行表征。
实施例2.通过fisher合成来制备乙烷-1,2-二基双(4-羟基苯甲酸酯)
该二酚也可以通过在回流下加热hba、eg和催化量的硫酸与甲苯的混合物通过fisher合成来制备。使用dean-stark分水器通过共沸蒸馏除去释放的水。该方法在较低温度下进行，产物杂质较少，其是优选的方法。
通过fisher合成制备乙烷-1,2-二基双(4-羟基苯甲酸酯)(hba-eg-hba)：
将4-羟基苯甲酸(140.9g，1.02mol)和乙二醇(31.03g，0.5mol)的混合物在氮气下在500ml烧瓶中搅拌，并且向搅拌的混合物中加入5.5ml硫酸，然后加入250ml甲苯。将烧瓶在油浴中加热回流，用dean-stark分水器分离释放的水。剧烈搅拌两相体系以确保反应完成。
当已收集约18ml水时，使反应混合物冷却，通过过滤分离产物，并在40℃的真空烘箱中干燥过夜。
为了除去硫酸和未反应的hba，将产物与5％碳酸氢钠水溶液一起搅拌，然后用水搅拌。通过过滤分离，用水洗涤，并在40℃的真空烘箱中干燥24小时。用1hnmr、hplc和元素分析对产物进行表征。
上述两种方法均可用于合成任何通式为ho–(ch2)n–oh)的亚烷基二醇的hba二酯。例如，上述从乙二醇(其中n＝2)制备乙烷-1,2-二基双(4-羟基苯甲酸酯)的方法也可用于从1,6-己二醇(其中n＝6)制备己烷-1,6-二基双(4-羟基苯甲酸酯)。
实施例3.hba-eg-hba的碘化以得到i2hba-eg-i2hba
上述二酚的组成环的碘化在硫酸存在下使用碘在乙醇中进行。使用30％的h2o2水溶液或碘酸钾作为氧化剂。
使用h2o2的方法在60℃下进行，而使用kio3的方法通常需要更高的温度(在乙醇水溶液中回流)，这可能导致hba-eg-hba的水解和醇解。因此，h2o2方法是优选的方法。
hba-eg-hba的四碘化以得到i2hba-eg-i2hba：
将乙烷-1,2-二基双(4-羟基苯甲酸酯)(75.6g，0.25mol)与250ml的95％乙醇在具有顶置式搅拌器的1l圆底烧瓶中在n2气氛下一起加热。固体部分地溶解并且向悬浮液中加入139.7g(0.55mol)碘。通过加料漏斗在15分钟内将溶于440ml去离子水中的39g(0.07mol)碘酸钾加入到反应混合物中。将反应混合物加热至回流并持续2小时，同时剧烈搅拌。然后将反应混合物冷却至室温。通过过滤分离粉红色沉淀物并用10％na2s2o3溶液洗涤，然后用水洗涤。产物在40℃的真空烘箱中干燥。产物通过重结晶纯化。用1hnmr、hplc和元素分析对产物进行表征。
上述用于制备hba-eg-hba的i2hba-eg-i2hba的方法也可以用于任何hba-(ch2)n-hba形式的亚烷基二醇的hba二酯的碘化。在具体实例中，己烷-1,6-二基双(4-羟基苯甲酸)，为方便起见简称为hba-hxd-hba，可以通过该方法进行二碘化以形成i2hba-hxd-i2hba。
如上所述，该方法可用于提供hba-eg-hba的组成hba基团的每个苯环的二碘化。为了使碘含量最大化，下面描述反应，因为其进行到完成，以产生完全碘化的单体i2hba-eg-i2hba。或者，可以控制反应以产生部分碘化的单体，其中二酚单体部分通常含有少于四个的碘原子。
通过光气化反应进行4-羟基苯甲酸的四碘化二酯(乙烷-1,2-二基双(4-羟基-3,5-二碘苯甲酸酯))的聚合。该单体不溶于氯代烃如二氯甲烷和氯仿，以及1,2-二氯乙烷。单体可溶于四氢呋喃(thf)，因此聚合在thf中进行。
实施例4.乙烷-1,2-二基双(4-羟基-3,5-二碘苯甲酸酯)的聚合：
将乙烷-1,2-二基双(4-羟基-3,5-二碘苯甲酸酯)(10g，12.4mmol)、thf(55ml)和吡啶(5.6ml，71.1mmol)在具有顶置式搅拌器的250ml三颈圆底烧瓶中搅拌，得到澄清溶液。使用注射泵经3小时向该溶液中加入1.84g溶于9ml氯仿中的三光气。加完后，继续搅拌30分钟，然后加入100ml去离子水并搅拌10分钟。允许静置10分钟，将顶层虹吸出来。将反应混合物用另外一份100ml的去离子水如上进行洗涤。
然后通过在搅拌下加入50ml的2-丙醇使聚合物沉淀。虹吸出上清液，向搅拌的沉淀物中加入50ml的ipa。通过过滤分离聚合物，为灰白色粉末。将其在真空烘箱中在55℃下干燥24小时。该粉末的dsc给出tg为169.7℃(第二次热循环，宽的转变峰)。
实施例5.乙烷-1,2-二基双(4-羟基-3,5-二碘苯甲酸酯)与聚(三亚甲基碳酸酯)的共聚：
将乙烷-1,2-二基双(4-羟基-3,5-二碘苯甲酸酯)(15g，18.6mmol)、聚(三亚甲基碳酸酯)(10g，1.0mmol，mn＝10000)和thf(135ml)的混合物在500ml的3-颈圆底烧瓶中搅拌。使用注射泵经3小时将溶解在12ml氯仿中的2.52g(8.50mmol)三光气添加到搅拌的溶液中。加完后，继续搅拌30分钟，然后加入200ml去离子水并搅拌10分钟。允许静置10分钟，将顶层虹吸出来。将反应混合物用另外一份200ml去离子水如上进行洗涤。
然后通过在搅拌下加入100ml的2-丙醇使聚合物沉淀。虹吸出上清液，向搅拌的沉淀中加入100ml的ipa。通过过滤分离出聚合物，为细长的灰白色颗粒。将其在真空烘箱中在55℃下干燥3天。粉末的dsc显示出两个不同的tg，一个在111℃，另一个在167.6℃(第一次热循环，宽的转变峰)。
实施例6.使用h2o2的hba-eg-hba的碘化
在500ml烧瓶中，将20ghba-eg-hba、34g碘、100ml95％乙醇和9ml硫酸的混合物用磁力搅拌器搅拌并使用水浴加热至60℃。然后使用加料漏斗经30分钟向其中加入21ml30％的h2o2水溶液。
搅拌30分钟后，将混合物冷却，并在搅拌下加入到400ml水中。通过过滤分离沉淀，用2份100ml乙酸洗涤，然后用2份100ml丙酮洗涤。产物在40℃的真空烘箱中干燥。其通过1hnmr、hplc和元素分析进行表征。
i2hba-(ch2)n-i2hba的重复单元的聚合物。如上述实施例中所述的具有i2hba-(ch2)n-i2hba重复单元的聚碳酸酯聚合物和共聚物可以通过美国专利no.8,252,887中描述的方法以及其他方法制备。在聚碳酸酯中的重复单元i2hba-(ch2)n-i2hba：
下面的实施例证明了图4中(ch2)n的化学相似部分的实质范围，特别是其中n＝2的乙烷-1,2-二基双(4-羟基苯甲酸酯)和其中n＝6的己烷-1,6-二基双(4-羟基苯甲酸酯)。
实施例7.乙烷-1,2-二基双(4-羟基苯甲酸酯)(hba-eg-hba)的聚合
向500ml三颈圆底烧瓶中加入25g(0.083mol)乙烷-1,2-二基双(4-羟基苯甲酸酯)、135ml氯仿和27g(0.34mol)吡啶，并在正的氮气压力下搅拌。然后使用注射泵经3小时向烧瓶中加入9g(0.030mol)三光气在24ml氯仿中的溶液。最初单体不完全溶解。当加入约1/3的三光气溶液时，反应混合物变得澄清。再次，当加入约2/3时，固体开始沉淀，聚合物在添加结束时完全沉淀。向烧瓶中加入24mlthf和1ml水的混合物以淬灭反应。然后加入250ml的2-丙醇(ipa)。通过过滤收集沉淀物。为了进一步纯化聚合物，向其中加入150ml二氯甲烷(dcm)并搅拌30分钟。将250mlipa加入到溶胀的凝胶中，并将沉淀物与250ml丙酮一起进一步搅拌，然后通过过滤收集。将产物在真空烘箱中在45℃下干燥24小时且在55℃下干燥2天。聚合物的分子量低。在240℃制备的压塑膜是脆性的。可以通过反应条件的常规优化来制备较高分子量的聚合物。
干燥样品的dsc显示出214.5℃的tm，δh为49.6j/g(第一次热循环)，tg为92.1℃(第二次热循环)。
实施例8.己烷-1,6-二基双(4-羟基苯甲酸酯)的聚合
向500ml三颈圆底烧瓶中加入25g(0.083mol)己烷-1,6-二基双(4-羟基苯甲酸酯)、135ml氯仿和23g(0.29mol)吡啶，并在正的氮气压力下搅拌。得到澄清溶液。然后使用注射泵经3小时向烧瓶中加入7.6g(0.026mol)三光气在21ml氯仿中的溶液。向烧瓶中加入24mlthf和1ml水的混合物以淬灭反应。随后，当产物以凝胶的形式沉淀时，加入250ml的2-丙醇(ipa)。将凝胶用750ml的ipa在混合器中研磨。通过过滤分离沉淀的固体并将其再溶解在150ml的dcm中。首先用225mlipa沉淀所得溶液，并将所得凝胶用750mlipa研磨以进一步纯化。通过过滤收集沉淀物，并在真空烘箱中在45℃下干燥24小时且在55℃下干燥2天。
干燥样品的dsc显示出138℃的tm，δh为29.6j/g(第一次热循环)，tg为43℃(第二次热循环)。在200℃下的压缩成型得到膜，其模量为93ksi，极限拉伸应力为3.3ksi，断裂伸长率为460％。
i2hba-(ch2)n-i2hba的重复单元与plla、pcl和/或其他基团的重复单元的共聚物
如以下实施例所示，可以与其他生物相容性重复单元(例如plla、pcl、ptmo、ptmc、聚(乙二醇)或其组合)一起制备共聚物。
实施例9.乙烷-1,2-二基双(4-羟基-3,5-二碘苯甲酸酯)与plla二醇(7k)和pcl二醇(10k)的聚合
向250ml三颈圆底烧瓶中加入4.8g(0.006mol)乙烷-1,2-二基双(4-羟基-3,5-二碘苯甲酸酯)、4.6gplla二醇(7k)、0.6g的pcl二醇(10k)、54ml氯仿和2.1g(0.027mol)吡啶，并在正的氮气压力下搅拌。然后使用注射泵经3小时向烧瓶中加入0.72g(0.0024mol)三光气在24ml氯仿中的溶液。反应混合物不是澄清的，主要是由于乙烷-1,2-二基双(4-羟基-3,5-二碘苯甲酸酯)的溶解性差。向烧瓶中加入9.5mlthf和0.5ml水的混合物以淬灭反应。随后加入75ml的ipa。通过过滤收集沉淀物。为了进一步纯化聚合物，将其与50mldcm一起搅拌30分钟。向搅拌的悬浮液中加入75mlipa，并将沉淀物与250ml丙酮一起进一步搅拌，然后通过过滤收集，并在45℃的真空烘箱中干燥24小时且在55℃下干燥2天。
干燥样品的dsc显示出146℃的tm，δh为9.6j/g(第一次热循环)，tg为59.4℃(第二次热循环)。
实施例10.己烷-1,6-二基双(4-羟基-3,5-二碘苯甲酸酯)与plla二醇(7k)和pcl二醇(10k)的聚合。
向250ml三颈圆底烧瓶中加入9.6g(0.011mol)己烷-1,6-二基双(4-羟基-3,5-二碘苯甲酸酯)、9.2gplla二醇(7k)、1.2g的pcl二醇(10k)、54ml氯仿和4.2g(0.053mol)吡啶，并在正的氮气压力下搅拌。然后使用注射泵经3小时向烧瓶中加入1.37g(0.005mol)三光气(tp)在20ml氯仿中的溶液。反应混合物不是澄清的，主要是由于己烷-1,6-二基双(4-羟基-3,5-二碘苯甲酸酯)的溶解性差。然而，通过添加一半tp溶液，反应混合物变得澄清。其保持澄清，直到反应结束。向反应混合物中加入19mlthf和1ml水的混合物以淬灭反应。然后在搅拌下加入150mlipa，然后使其分层。将上清液倾析出来，并将沉淀物与75mlipa一起搅拌。通过过滤分离沉淀并将其再溶解于100mldcm中。首先用150mlipa沉淀该溶液，并将沉淀物依次与75mlipa和50mlipa一起搅拌。通过过滤收集沉淀物，并在真空烘箱中在45℃下干燥24小时且在55℃下干燥3天。
干燥样品的dsc显示出140℃的tm，δh为12.6j/g(第一次热循环)，tg为59.7℃(第二次热循环)。压缩成型膜的模量为151ksi，极限拉伸应力为6.6ksi，断裂伸长率为225％。
本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的精神的情况下，可以进行许多各种各样的修改。因此，应当清楚地理解，本文所述的本发明的各种实施方案仅是说明性的，而不是为了限制本发明的范围。