药用化合物的制作方法

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本发明涉及色氨酸-2,3-双加氧酶(tdo)或吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido[ido1或ido2])抑制剂，特别是药物中使用的tdo和ido抑制剂。本发明的抑制剂可用于药物组合物，特别是用于治疗癌症、炎性病症、感染性疾病、中枢神经系统疾病或障碍和其它疾病、病症和障碍的药物组合物。本发明还涉及这种抑制剂的制备方法，以及使用这种抑制剂的治疗方法。

色氨酸代谢

犬尿氨酸途径(kp)负责>95％的必需氨基酸色氨酸的降解。色氨酸代谢的犬尿氨酸途径导致产生必需的吡啶核苷酸nad+和许多神经活性代谢物，包括犬尿氨酸(kyn)、犬尿酸(kyna)、神经毒性自由基生成剂3-羟基犬尿氨酸(3-hk)、2-氨基苯甲酸、3-haa、吡啶甲酸(pic)和兴奋性n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体激动剂和神经毒素喹啉酸(quin)(参见图1)。剩余的5％色氨酸被色氨酸羟化酶代谢为5-羟色氨酸，然后进一步代谢为5-羟色胺(血清素)和褪黑素。

色氨酸的消耗和免疫抑制性色氨酸分解代谢物的积累均起到抑制抗原特异性t细胞和自然杀伤细胞应答的作用，并诱导调节性t细胞的形成。因为色氨酸分解代谢是由炎症介质，特别是ifn-γ诱导的，所以认为它代表了限制过度免疫应答的内源性机制，从而阻止免疫病理学。然而，有证据表明，在疾病状态下，这种反馈环路可能不是有益的(综述于(munnandmellor,2013))。

ido/tdo

色氨酸分解代谢的第一步由tdo或ido催化。两种酶催化吲哚环中2,3双键的氧化裂解，将色氨酸转化为n-甲酰基犬尿氨酸。这是通过犬尿氨酸途径的色氨酸分解代谢中的限速步骤(grohmann等人,2003；stoneanddarlington,2002)。tdo是同源四聚体，其中每个单体具有48kda的分子量，而ido具有45kda的分子量和单体结构(sugimoto等人,2006；thackray等人,2008；zhang等人,2007)。尽管介导相同的反应，tdo和ido在结构上不同，主要在活性位点内仅共享10％的同源性(thackray等人,2008)。

tdo在肝脏中以高水平表达并负责调节系统色氨酸水平。tdo不被来自免疫系统的信号诱导或调节，然而tdo表达可由色氨酸或皮质类固醇诱导(miller等人,2004；salterandpogson,1985)。最近，已经发现tdo在脑中表达，其中它调节神经活性色氨酸代谢物诸如犬尿酸和喹啉酸的产生(kanai等人,2009)。

ido是肝外主要的色氨酸分解代谢酶并在许多细胞中被发现，包括巨噬细胞、小神经胶质细胞、神经元和星形细胞(guillemin等人,2007；guillemin等人,2001；guillemin等人,2003；guillemin等人,2005)。ido转录严格控制，响应特定的炎症介质。小鼠和人ido基因启动子含有多个序列元件，其赋予对i型(ifn-α/β)和更有效的ii型(ifn-γ)干扰素的应答性(chang等人,2011；daiandgupta,1990；hassanain等人,1993；mellor等人,2003)。各种细胞类型，包括某些髓系细胞(单核细胞来源的巨噬细胞和dc)、成纤维细胞、内皮细胞和一些肿瘤细胞系，在暴露于ifn-γ后表达ido(burke等人,1995；hwu等人,2000；mellor等人,2003；munn等人,1999；varga等人,1996)。然而，ido转录的控制是复杂和细胞类型特异性的。ido活性在母体-胎儿界面上组成性地发现，由人绒毛外滋养层(trophoblast)细胞表达(kudoandboyd,2000)。在胎盘之外，据报道功能性ido表达在小鼠附睾、肠(回肠末端和结肠)、淋巴结、脾、胸腺和肺中最高(takikawa等人,1986)。

另一个最近的ido变体酶已经显示催化相同的酶促步骤：吲哚胺-2,3-双加氧酶2(ido2)。然而，由于其非常低的活性、使大约一半的所有高加索人和亚洲人中的其酶活性失活的常见多态性的存在，以及多个剪接变体的存在，其生理相关性仍然不清楚(lob等人,2008；meininger等人,2011；metz等人,2007)。

ido缺陷型小鼠处于总水平表型正常(mellor等人,2003)，然而，它们稍微更倾向于诱导自身免疫和刺激先天性免疫系统。ido-/-敲除小鼠也展现出增强的炎症介导的结肠癌变并展现出对炎症驱动的肺和皮肤癌的抗性(chang等人,2011；yan等人,2010)。

tdo-/-敲除小鼠出现表型正常。然而，tdo敲除小鼠的l-trp的血浆浓度增加了9倍，而ido-/-敲除小鼠具有wt水平的l-trp，这表明tdo而不是ido调节系统性trp。tdo消融增加大脑中的trp以及血清素(5-ht)，并且因此是焦虑相关行为的调节剂(kanai等人,2009)。tdo还在成年小鼠中脑形态的维持中起作用，因为tdo-/-小鼠在成年期间在海马和脑室下区显示增加的神经发生(funakoshi等人,2011)。

免疫调节：色氨酸消耗和犬尿氨酸积累

经由色氨酸代谢的免疫调节通过耗尽微环境中的tdo/ido底物(色氨酸)和诸如犬尿氨酸的产物的积累来调节免疫系统。

效应器t细胞对低色氨酸浓度特别敏感(susceptible)，因此，从局部微环境中消耗必需氨基酸色氨酸，导致效应器t细胞失能(anergy)和凋亡。色氨酸的消耗通过通用对照非去阻遏物-2激酶(generalcontrolnon-derepressible-2kinase,gcn2)检测(munn等人,2005)。gcn2的激活触发应激-应答程序，导致细胞周期停滞、分化、适应或凋亡。在小鼠中缺乏gcn2的t细胞对髓样细胞(包括肿瘤引流淋巴结中的树突细胞)的ido介导的失能不敏感(munn等人,2005)。

色氨酸代谢物诸如犬尿氨酸、犬尿酸、3-羟基-犬尿氨酸和3-羟基-2-氨基苯甲酸抑制t细胞功能并且能够诱导t细胞凋亡。最近的研究表明芳基烃受体(ahr)是犬尿氨酸的直接靶标(mezrich等人,2010；nguyen等人,2010；opitz等人,2011)。ahr是碱性螺旋-环-螺旋per-arnt-sim(pas)家族转录因子。随着犬尿氨酸在肿瘤中积累，kyn结合ahr，易位至细胞核并激活由二噁英响应元件(dre)调节的靶基因的转录。在t辅助细胞中，犬尿氨酸导致调节性t细胞(treg)的产生。

tdo和/或ido的药理学抑制剂在广泛的适应症中具有效用，包括传染病、癌症、神经性病症和许多其它疾病。

传染病和炎症

细菌、寄生虫或病毒的感染诱导强的ifn-γ-依赖性炎症反应。ido可抑制保护性宿主免疫，从而间接导致增加的病原体负担。例如，ido活性减弱肺中的刚地弓形虫(toxoplasmagondii)复制，并且通过在感染后施用ido抑制剂1mt显著降低炎症损伤(murakami等人,2012)。此外，在感染鼠白血病病毒(mulv)的小鼠中，发现ido被高度表达，ido的消融增强了病毒复制的控制并增加了存活率(hoshi等人,2010)。在流感感染的模型中，ido的免疫抑制作用可使肺易于患继发性细菌感染(vandersluijs.等人2006)。在由克氏锥虫(trypanosomacruzi)寄生虫引起的锥虫病(chagasdisease)中，犬尿氨酸在患者中增加并与疾病严重程度相关(maranon等人,2013)。因此，ido抑制剂可用于改善患有各种感染性疾病和炎性病症的患者的结果。鉴于tdo在控制系统性trp水平中的作用，tdo抑制剂还可用于改善患有各种感染性疾病和炎性病症的患者的结果。

ido和对肠道细菌的免疫

ido在调节对肠道微生物群的粘膜免疫中起作用。已显示ido调节肠道中共生体诱导的抗体产生；ido缺陷型小鼠在血清中的免疫球蛋白a(iga)和免疫球蛋白g(igg)的基线水平升高，并且肠分泌物中的iga增加。由于升高的抗体产生，ido缺陷型小鼠对革兰氏阴性肠道细菌病原体啮齿类柠檬酸杆菌(citrobacterrodentium)的肠道定殖比wt小鼠更具抗性。ido缺陷型小鼠还对由啮齿类柠檬酸杆菌感染引起的结肠炎展现出增强的抗性(harrington等人,2008)。

因此，ido活性的药理学靶向可代表一种用于操纵肠免疫和控制由肠道病原体引起的病理学(包括结肠炎)的新方法(harrington等人,2008)。

hiv感染

感染hiv的患者具有长期降低的血浆色氨酸水平和增加的犬尿氨酸水平，及增加的ido表达(fuchs等人,1990和zangerle等人,2002)。

在hiv患者中，ido的上调起着抑制对hiv抗原的免疫应答从而促进病毒的免疫逃避的作用。当体外感染人巨噬细胞时，hiv触发高水平的ido表达(grant等人,2000)，并且脑的猴免疫缺陷病毒(siv)感染在体内诱导通过巨噬细胞系细胞的ido表达(burudi等人,2002)。

hiv的发病机制特征在于cd4+t细胞消耗和慢性t细胞活化，最终导致aids(douek等人,2009)。cd4+t辅助(th)细胞通过不同的免疫细胞功能子集(包括th1、th2、t调节(treg)和th17细胞)提供保护性免疫和免疫调节。进行性hiv与th17细胞的丧失和免疫抑制性treg细胞的分数的互反增加相关。th17/treg平衡的丧失与由骨髓抗原递呈树突细胞诱导ido有关(favre等人,2010)。在体外，th17/treg平衡的丧失直接由来自ido代谢的近端色氨酸分解代谢物3-羟基-2-氨基苯甲酸介导。因此，在进行性hiv中，ido的诱导有助于th17/treg平衡的逆转和慢性炎症状态的维持(favre等人,2010)。因此，ido抑制剂可用于解决hiv中的th17/treg平衡。

脓毒症诱导的低血压

全身性炎症诸如脓毒症的特征在于动脉低血压和全身炎症反应综合征(riedemann等人,2003)。循环的促炎细胞因子(包括干扰素-γ(ifn-γ))的相关增加导致效应器分子的未经检查的产生，诸如活性氧和氮物种，其本身可有助于病理学(riedemann等人,2003)。

色氨酸通过在内皮细胞中表达的ido代谢成犬尿氨酸有助于动脉血管松弛和控制血压(wang等人,2010)。感染疟疾寄生虫(伯氏疟原虫(plasmodiumberghei))的小鼠和实验性诱导内毒素血症，引起ido的内皮表达，导致血浆色氨酸减少、犬尿氨酸增加和低血压。ido的药理学抑制增加了系统性发炎小鼠的血压，但不是ido诱导所需的ido或干扰素-γ缺乏的小鼠的血压。犬尿氨酸的动脉松弛是通过腺苷酸和可溶性鸟苷酸环化酶途径的活化介导的。(wang等人,2010)。因此，ido(和tdo，由于其在控制系统性trp水平中的作用)的抑制剂可用于治疗脓毒症诱发的低血压。

cns障碍

在中枢神经系统中，作为犬尿氨酸和血清素的前体的trp的两种命运均是感兴趣和重要的途径。已牵涉的由犬尿氨酸途径产生的代谢物在神经炎症和神经变性障碍的病理机制中起作用(在图2中总结)。来自犬尿氨酸途径的第一稳定中间体是kyn。随后，产生几种神经活性中间体。它们包括犬尿酸(kyna)、3-羟基犬尿氨酸(3-hk)和喹啉酸(quin)。3-hk和quin通过不同的机制具有神经毒性；3-hk是有效的自由基生成剂(hiraku等人,1995；ishii等人,1992；thevandavakkam等人,2010)，而quin是兴奋性毒性n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体激动剂(schwarcz等人,1983；stoneandperkins,1981)。另一方面，kyna具有作为兴奋性氨基酸受体的拮抗剂和自由基清除剂的神经保护性质(carpenedo等人,2001；foster等人,1984；goda等人,1999；vecseiandbeal,1990)。犬尿氨酸浓度水平的变化可将平衡移至病理状况。影响指向犬尿氨酸途径的神经保护性分支(即指向犬尿酸(kyna)合成)的代谢的能力可能是预防神经变性疾病的一个选择。

在cns中，犬尿氨酸途径在大多数细胞类型中以不同程度存在。浸润性巨噬细胞、活化的小神经胶质细胞和神经元具有犬尿氨酸途径酶的完整组成成分。另一方面，神经保护性星形胶质细胞和少突胶质细胞分别缺乏酶犬尿氨酸3-单加氧酶(kmo)和ido，并且不能合成兴奋性毒素喹啉酸(quin)(guillemin等人,2000；lim等人,2007)。tdo在脑中以低量表达，并且由trp或皮质类固醇诱导(salterandpogson1985；miller等人,2004)。

鉴于tdo和ido在几种cns障碍的发病机理中的作用以及tdo在控制系统性trp水平中的作用，ido和/或tdo抑制剂可用于改善患有多种cns疾病和神经变性的患者的结果。

肌萎缩性侧索硬化

肌萎缩性侧索硬化(als)或lougehrig氏病是针对运动系统的进行性和致命的神经变性疾病。als导致运动皮质、脑干和脊髓中运动神经元的选择性攻击和破坏。

虽然多种机制可能有助于als，神经炎症期间激活的犬尿氨酸途径正在成为一个促成因素。初始炎症可对具有易感基因构成的个体的运动神经元造成非致命性损伤，从而触发进行性炎性过程，其激活小胶质细胞以产生进一步破坏运动神经元的神经毒性犬尿氨酸代谢物。

在als患者的脑和脊髓中，已观察到大量活化的小胶质细胞、反应性星形胶质细胞、t细胞和浸润性巨噬细胞(graves等人,2004；henkel等人,2004)。这些细胞释放炎症和神经毒性介质，其中包括ifn-γ，即ido的最有效的诱导剂(mcgeerandmcgeer2002)。ido的神经元和小胶质细胞表达在als运动皮层和脊髓中增加(chen等人,2010)。已经提出免疫活化剂的释放激活kp的限速酶即ido，其产生代谢物诸如神经毒素quin。因此，ido的抑制将减少神经毒性quin的合成，quin已经明确地牵涉als的发病机理。

亨廷顿病

亨廷顿病(hd)是由亨廷顿蛋白(htt)基因中cag重复序列的扩增引起的遗传常染色体显性神经变性疾病。受hd侵袭的患者展现出进行性运动功能障碍，其特征在于自主和非自主运动(舞蹈手足徐动症)的异常及精神和认知障碍。在kyn途径中的代谢物的寿命监测提供了与cag重复序列的数目以及因此的疾病的严重性相关的少数生物标志物之一(forrest等人,2010)。事后检验发现非常高水平的quin位于神经变性的区域，而其中quin充当兴奋性毒素的纹状谷氨酸能神经元是疾病中失去的主要类型。重要的是，在亨廷顿病的果蝇模型中的tdo消除改善神经变性(campesan等人,2011)。

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(ad)是特征在于神经元丧失和痴呆的年龄相关的神经变性障碍。该疾病的组织病理学表现为细胞内β-淀粉样蛋白(aβ)的积累和随后的神经炎斑块的形成以及在与学习和记忆相关的特定脑区域中神经原纤维缠结的存在。这种疾病的病理机制仍然有争议，然而，有越来越多的证据牵涉ad的发展和进展中的kp代谢物。

已经显示aβ(1-42)可激活原代培养的小胶质细胞并诱导ido表达(guillemin等人,2003；walker等人,2006)。此外，在ad患者脑中与淀粉样蛋白斑相关的小胶质细胞中观察到ido过表达和quin产生增加(guillemin等人,2005)。已经显示quin导致人皮层神经元中的tau高磷酸化(rahman等人,2009)。因此，ido的过表达和小胶质细胞中kp的过度激活牵涉ad的发病机理。

还有证据表明tdo参与阿尔茨海默病。tdo在患者和ad小鼠模型的脑中上调。此外，tdo与ad患者海马中的喹啉酸、神经原纤维缠结-τ和淀粉样沉积物共定位(wu等人,2013)。因此，犬尿氨酸途径在ad中被tdo和ido过度激活，并且可能参与神经原纤维缠结形成并与老年斑形成相关。

精神障碍和疼痛

大多数色氨酸通过犬尿氨酸途径加工。少部分色氨酸被加工成5-ht并因此加工成褪黑素，它们都是ido的底物。长期以来已知，除了其它效应之外，急性色氨酸消耗可触发抑郁发作，并且即使在健康个体中也产生深刻的情绪变化。这些观察与血清素能药物增强心情和刺激神经发生的临床益处良好关联。

抑郁症状的并发症、犬尿氨酸途径对炎症的影响以及tdo与糖皮质激素介导的应激应答之间出现的关联也暗示了在治疗慢性疼痛中的作用(stoneanddarlington2013)。

精神分裂症患者在csf和脑组织，特别是额叶皮层中表现出升高的kyn水平。这已经与在精神分裂症中观察到的“脑前额叶功能退化(hypofrontality)”有关。事实上，用神经安定药治疗的啮齿类动物显示额叶kyn水平显著降低。这些变化与kmo和3hao的减少有关。证据包括kmo多态性、csfkyn升高和精神分裂症之间的关联(holtzeetral.,2012)。总之，该途径中可能的操作是前同源(pro-cognate)和神经安定(neuroleptic)两者。

疼痛和抑郁症通常是共患障碍。已经显示ido1在这种合并症中起关键作用。最近的研究表明，ido活性与以下相关：(a)降低的血清素含量和抑郁(dantzer等人,2008；sullivan等人,1992)及(b)通过其衍生物诸如喹啉酸对谷氨酸受体的作用而增加的犬尿氨酸含量和神经重构变化(heyes等人,1992)。

在大鼠中，慢性疼痛在双侧海马中诱导抑郁行为和ido上调。ido的上调导致在双侧海马中犬尿氨酸/色氨酸比率增加和血清素/色氨酸比率降低。此外，ido基因敲除或海马ido活性的药理学抑制减弱伤害感受性和抑郁行为(kim等人,2012)。

由于促炎细胞因子牵涉疼痛和抑郁两者的病理生理学，通过促炎细胞因子调节脑ido充当通过调节色氨酸代谢的疼痛和抑郁之间的共存性疾病关系中的关键机制关联。

多发性硬化

多发性硬化(ms)是一种自身免疫性疾病，其特征在于神经系统白质中的炎性损伤，包括对髓磷脂片的特异性免疫应答，其导致炎症和轴突丧失(trapp等人,1999；owens,2003)。

由免疫系统的激活引起的神经毒性犬尿氨酸代谢物的累积涉及ms的发病机理。发现quin在具有eae(一种ms的自身免疫动物模型)的大鼠的脊髓中选择性升高(flanagan等人,1995)。eae中增加的quin的来源被认为是巨噬细胞。quin是脂质过氧化的引发剂，并且髓磷脂附近高的quin的局部水平可有助于eae和可能的ms中的脱髓鞘。

干扰素β1b(ifn-β1b)在巨噬细胞中在与经ifn-b治疗的患者的血清中发现的相当的浓度下诱导kp代谢，这可能是其在治疗ms中的功效的限制性因素(guillemin等人,2001)。在施用ifn-β后，与健康对象相比，在接受ifn-b注射的ms患者的血浆中发现增加的犬尿氨酸水平和犬尿氨酸/色氨酸比率，表明ifn-β诱导ido(amirkhani等人,2005)。ifn-β1b在足以干扰神经元树突整合进入的信号和杀死少突胶质细胞的能力的浓度下导致quin产生(cammer2001)。在经ifn-β1b治疗的患者中，用ido/tdo抑制剂伴随阻断kp可改善其ifn-β1b的功效。

帕金森病

帕金森病(pd)是一种常见的神经变性障碍，其特征在于多巴胺能神经元的丧失和局部神经炎症。

帕金森病与小胶质细胞的慢性活化有关(gaoandhong,2008)。小胶质细胞活化释放神经毒性物质包括活性氧物种(ros)和促炎细胞因子诸如inf-γ(block等人,2007)，即一种通过诱导ido表达的kp的有效活化剂。活化的小胶质细胞中的kp导致3hk和quin的上调。3hk主要由于转化为ros而具有毒性(okuda等人,1998)。ros和quin的nmda受体介导的兴奋性毒性的联合作用有助于神经元的功能障碍及其死亡(braidy等人,2009；stoneandperkins,1981)。然而，通过神经元中的kp活化产生的吡啶甲酸(pic)具有保护神经元免受quin诱导的神经毒性的能力，是nmda激动剂(jhamandas等人,1990)。小胶质细胞可通过促炎症介质和来自垂死的神经元的刺激变得过度激活，并引起进一步的小胶质细胞活化的小胶质细胞增生的永久化循环。过度的小胶质细胞增生将引起邻近神经元的神经毒性并导致神经元死亡，导致帕金森病的进展。(zinger等人2011)：因此，pd与脑内kp的两个主要分支之间的不平衡相关。星形胶质细胞的kyna合成减少，并且伴随地，小胶质细胞的quin产生增加。

hiv

hiv患者，特别是具有hiv-相关性痴呆的患者(kandanearatchi&brew2012)，通常在csf中具有显著升高的kyn水平。这些水平与神经认知下降的发展直接相关并经常存在严重的精神病症状(stone&darlington2013)。

癌症

很明显，肿瘤可诱导对其自身抗原的耐受性。癌症中的色氨酸分解代谢越来越被认为是抑制抗肿瘤免疫应答的重要微环境因素。色氨酸的消耗和免疫抑制性色氨酸分解代谢物(诸如犬尿氨酸)的积累通过诱导t细胞失能和凋亡在肿瘤和肿瘤引流淋巴结中产生免疫抑制环境。这种在肿瘤微环境中的免疫抑制可帮助癌症逃避免疫应答并增强致瘤性(综述于adam等人,2012)。

最近，tdo和ido均已牵涉肿瘤进展。已单独发现tdo或ido在各种癌症中过表达，此外，几种癌症过表达tdo和ido两者。tdo和ido通过trp代谢成犬尿氨酸来介导免疫抑制作用，通过gcn2、mtor和ahr触发下游信号传导，这可影响t细胞的分化和增殖。此外，通过活化的树突细胞表达ido可用于激活调节性t细胞(tregs)并抑制肿瘤特异性效应器cd8+t细胞，从而构成由此免疫系统可限制过度淋巴细胞反应性的机制(综述于platten等人,2012)。

ido

已显示增加的ido表达是在具有急性骨髓性白血病(aml)、小细胞肺癌、黑素瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、胰腺癌和子宫内膜癌的患者中存活降低的独立预后变量(okamoto等人,2005；ino等人,2006)。实际上，来自癌症患者的血清比来自正常志愿者的血清具有更高的犬尿氨酸/色氨酸比率(liu等人,2010；weinlich等人,2007；huang等人,2002)。ido表达的水平也显示与结肠直肠癌患者中肿瘤浸润性淋巴细胞的数量相关(brandacher等人,2006)。

在临床前模型中，用重组ido转染免疫原性肿瘤细胞阻止了它们在小鼠中的排斥(uyttenhove等人,2003)。然而，ido表达的消融导致7,12-二甲基苯并(a)蒽诱导的恶化前皮肤乳头状瘤的发生率和生长减少(muller等人,2008)。此外，ido抑制减慢肿瘤生长并恢复抗肿瘤免疫(koblish等人,2010)，ido抑制与细胞毒剂、疫苗和细胞因子协同作用以诱导强效的抗肿瘤活性(uyttenhove等人,2003；muller等人,2005；zeng等人,2009)。

tdo

tdo主要在肝脏中表达，并且据信调节系统性trp浓度，然而，发现tdo经常被激活并在胶质瘤细胞中组成性表达。tdo衍生的kyn显示抑制抗肿瘤免疫应答，并通过ahr以自分泌方式促进肿瘤细胞存活和运动(opitz等人,2011)。还显示tdo在人肝细胞癌中升高，并且在其它癌症中偶发检测到。在临床前模型中，tdo表达防止预免疫小鼠对肿瘤移植物的排斥。tdo抑制剂lm10的全身给药恢复了小鼠排斥表达tdo的肿瘤的能力(pilotte等人,2012)。

因此，tdo或ido的抑制剂可在癌症的治疗中具有广泛的治疗功效。此外，阻断tdo和ido两者的双重抑制剂可通过靶向这些关键的trp-代谢酶来证实改善的临床功效，并且还将治疗更广泛的患者群体：在一系列具有各种组织学类型的104种人肿瘤系中，20种肿瘤仅表达tdo，17种仅表达ido且16种表达两者。因此，靶向ido和tdo两者将允许达到51％的肿瘤，而不是单独靶向ido的32％或单独靶向tdo的35％(pilotte等人,2012)。此外，考虑到tdo在控制系统性trp水平中的作用，tdo抑制剂还可用于改善不表达tdo的多种癌症和肿瘤疾病的患者的结果。

抑制ido和/或tdo将显著降低犬尿氨酸水平，缓解对免疫系统的制动(brake)，允许其攻击和消除肿瘤。尽管有证据表明tdo/ido抑制剂可用作独立药剂，但是当与其它癌症免疫疗法组合使用时，这种类型的抑制剂将特别有效。事实上，ido表达的上调已被鉴定为肿瘤由此获得对ctla-4阻断抗体依匹木单抗(ipilimumab)的抗性的机制。依匹木单抗阻断共刺激分子ctla-4，导致肿瘤特异性t细胞保持在活化状态。当与野生型小鼠相比时，用抗-ctla-4抗体治疗的ido敲除小鼠证实b16黑素瘤肿瘤生长的显著延迟和总生存期的增加。此外，ctla-4阻断与ido抑制剂强烈协同以介导肿瘤排斥。还报道了ido抑制剂与抗-pd1和抗-pdl-1抗体组合的相似数据(holmgaard等人,2013)。

将影响免疫抑制环境的试剂也可能与增强功效和患者应答的嵌合抗原受体t细胞治疗(car-t)疗法相关。

其它疾病

尽管这些作用是应对感染和炎症的防御策略，但是它们可能具有不期望的后果，因为在ido和tdo介导的色氨酸降解期间形成的犬尿氨酸可化学修饰蛋白质并且已经显示是细胞毒性的(morita等人,2001；okuda等人,1998)。在冠心病中，炎症和免疫激活与可能通过干扰素-γ-介导的ido活化的犬尿氨酸的血液水平升高相关(wirleitner等人,2003)。在实验性慢性肾衰竭中，ido的活化导致犬尿氨酸的血液水平增加(tankiewicz等人,2003)，并且在尿毒症患者中，犬尿氨酸修饰的蛋白质存在于尿液中(sala等人,2004)。此外，肾ido表达在炎症期间可能是有害的，因为其增强肾小管细胞损伤。

不幸的是，全身麻醉模仿许多这些诱导应激和炎症过程的效应。麻醉后认知功能障碍常常与这些后遗症相关。最近，已显示这些缺陷与心脏手术后和正在恢复的中风患者中的犬尿氨酸途径标志物，而不是细胞因子的变化相关(stoneanddarlington2013)。

白内障

白内障是导致视力下降的眼内晶状体的混浊。最近的研究表明，犬尿氨酸可能化学改变人类晶状体中的蛋白质结构，导致白内障形成。在人类晶状体中，ido活性主要存在于前上皮中(takikawa等人,1999)。在晶状体中已经检测到几种犬尿氨酸，诸如犬尿氨酸(kyn)，3-羟基犬尿氨酸(3ohkyn)和3-羟基犬尿氨酸葡萄糖苷(3ohkg)；其中它们被认为通过吸收uv光来保护视网膜，并且因此通常被称为uv过滤器。然而，最近的几项研究表明，犬尿氨酸容易脱氨和氧化，形成化学反应和修饰晶状体蛋白的α,β-不饱和酮(taylor等人,2002)。犬尿氨酸介导的修饰可有助于老化和白内障发生过程中的晶状体蛋白修饰。它们还可降低α-晶状蛋白的伴侣功能，这对于保持晶状体透明度是必需的。

在晶状体中过表达人ido的转基因小鼠系在出生3个月内发展了双侧白内障。证实ido介导的犬尿氨酸生成导致纤维细胞分化及其凋亡的缺陷(mailankot等人,2009)。因此，ido的抑制可减缓白内障形成的进展。

女性生殖健康

子宫内膜异位症

子宫内膜异位症，即子宫腔外存在子宫内膜，是常见的妇科疾病，引起腹痛、性交疼痛和不育。通过微阵列分析发现ido表达在具有子宫内膜异位症的妇女的正位子宫内膜中较高(burney等人,2007和aghajanova等人,2011)。此外，ido显示增强子宫内膜基质细胞的存活和侵袭力(mei等人,2013)。因此，ido/tdo抑制剂可用作子宫内膜异位症的治疗。

避孕和流产

胚胎的植入过程需要防止同种异体移植排斥的机制；对胎儿同种异体移植的耐受性代表维持怀孕的重要机制。在胎儿-母体界面中表达ido的细胞保护同种异体胎儿免受母体免疫应答的致死性排斥。通过使妊娠小鼠暴露于1-甲基-色氨酸的ido抑制诱导同种异体孕体(concepti)的t细胞介导的排斥，而同系孕体不受影响；这表明在胎儿-母体界面的ido表达是防止胎儿同种异体移植排斥必需的(munn等人,1998)。越来越多的证据表明ido产生和胎儿-母体界面的正常功能可能在妊娠耐受中发挥突出作用(durrandkindler.,2013)。因此，ido/tdo抑制剂可用作避孕药或流产药。

在上述基础上，发明人已经确定，在治疗上述疾病、病症和障碍中，对于阻断tdo和/或ido活性的药物的治疗效用存在强有力的理论依据。

wo2004/113304公开了用于治疗癌症的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，其尤其包含与本发明人设想的那些类似的吲唑、苯并异噁唑和苯并异噻唑类化合物。在这些化合物中，吲唑的3位必须被-nh2取代。然而，未公开这些化合物具有ido或tdo抑制活性。

wo2013/130855描述了用于治疗metap2相关疾病(主要是肥胖症)的metap2抑制剂。这些也尤其包含与本发明人设想的那些类似的吲唑类化合物。在这些化合物中，吲唑的6位必须被c1-c3卤代烷基例如-cf3取代。然而，未公开这些化合物具有ido或tdo抑制活性。

在公开的专利申请wo2014/033167(janssenr&d)中公开了用于治疗乙型肝炎的化合物。这些化合物在某些情况下与本发明化合物类似，但该文献没有公开tdo和ido抑制活性。

在journalofmedicinalchemistry,vol.56(22),2013,第8984-8998页,galiana-rosello等人中公开了抗利什曼虫和杀锥虫化合物。一些化合物与本发明的那些类似，但没有公开tdo和ido抑制活性。

在公开专利申请wo2014/066491(mercksharp&dohme)中公开了用于治疗神经性疼痛障碍的钠离子通道阻断化合物。这些化合物在某些情况下与本发明化合物类似，但该文献没有公开tdo和ido抑制活性。

在公开专利申请us2009/318470(liu)中公开了用于治疗cns障碍的化合物。这些化合物在某些情况下与本发明化合物类似，但该文献没有公开tdo和ido抑制活性。

在公开专利申请wo2011/067366(glaxo)中公开了用于治疗特别是呼吸系统疾病、变应性疾病和自身免疫性疾病的pi3-激酶抑制剂化合物。在其它可能的疾病的长列举中，包括癌症。公开了宽广的通式，但是公开的具体化合物没有一个与本发明的具体化合物类似，并且没有公开tdo和ido抑制活性。

在公开专利申请wo2006/135383(myriadgeneticsinc.)中公开了用于治疗病毒感染和/或延迟病毒感染发作的化合物。这些化合物在某些情况下与本发明化合物类似，但该文献没有公开tdo和ido抑制活性。

考虑到上述情况，本发明的一个目的是提供tdo或ido抑制剂，特别是药物中使用的tdo和ido抑制剂。因此一个目的是提供在用于抑制色氨酸-2,3-双加氧酶(tdo)和/或吲哚胺-2,3-双加氧酶(tdo)的药物中使用的化合物。另一个目的是提供包含这种抑制剂的药物组合物，特别是提供用于治疗癌症、炎性病症、传染病、中枢神经系统疾病或障碍和其它疾病、病症和障碍的化合物和药物组合物。本发明的另一个目的是提供合成该化合物的方法。

因此，本发明提供了在药物中使用的色氨酸-2,3-双加氧酶(tdo)和/或吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂化合物，该化合物具有下式：

其中x¹和x²可相同或不同且每个独立地选自c、n、o和s；x³、x⁴、x⁵和x⁶可相同或不同且每个独立地选自c和n；虚线表示的每个键可存在或不存在，条件是存在至少一个这样的键；r¹、r²、r³、r⁴、r⁵和r⁶可存在或不存在，可相同或不同，且每个独立地选自h和经取代或未经取代的有机基团，条件是存在的r¹、r²、r³、r⁴、r⁵和r⁶基团的数目使得保持x¹、x²、x³、x⁴、x⁵和x⁶的各自的化合价；且其中r⁵和r⁶中的至少一个包含基团y，其中y是具有选自以下的式的基团：

其中l可存在或不存在，且可以是经取代或未经取代的有机连接基团；r³¹和r³²可相同或不同且选自h和经取代或未经取代的有机基团；各r³⁴可相同或不同且选自h和经取代或未经取代的有机基团；r³⁵选自经取代或未经取代的醇基或醚基；各r³⁶可相同或不同且选自h和经取代或未经取代的有机基团；x⁷可选自c和n；x⁸、x⁹、x¹⁰、x¹¹、x¹²、x¹³、x¹⁴、x¹⁵和x¹⁶可相同或不同且各自独立地选自c、n、o和s；由虚线表示的每个键可存在或不存在；且各r³¹³可相同或不同且选自h和经取代或未经取代的有机基团。

贯穿整个公开内容，所公开的任何化合物通常可适合于在治疗包括色氨酸-2,3-双加氧酶(tdo)和/或吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制的药物中使用。

在本发明的上下文中，保持化合价意指确保原子在有机化合物中具有其正常的(通常最常见的)化合价(即对于氧和硫为2，对于氮为3，对于碳为4)。在一些情况下，氮原子可具有4个键，但是在这种情况下，它们通常是带正电荷的，使得化合物可具有抗衡离子。这些化合物也认为是本发明的一部分，并且在这些情况下，由于带正电荷，将会明确的是，氮原子仍然保持其正常的3价。为了避免疑问，r基团的数目可根据x基团的选择变化，其可如下变化。

当x¹是n且具有双键时和当x¹是o或s时，不存在r¹；当x¹是不具有双键的n时和当x¹是具有双键的c时，存在一个r¹；和当x¹是不具有双键的c时，存在两个r¹。当x²是n且具有双键时和当x²是o或s时，不存在r²；当x²是不具有双键的n时和当x²是具有双键的c时，存在一个r²；和当x²是不具有双键的c时，存在两个r²。当x³是n时不存在r³和当x³是c时存在一个r³。当x⁴是n时不存在r⁴和当x⁴是c时存在一个r⁴。当x⁵是n时不存在r⁵和当x⁵是c时存在一个r⁵。当x⁶是n时不存在r⁶和当x⁶是c时存在一个r⁶。当x⁷是n时或当x⁷是c且具有双键时，不存在r³¹³；和当x⁷是不具有双键的c时，存在一个r³¹³。当x⁸是n且具有双键时和当x⁸是o或s时，不存在r³⁴；当x⁸是不具有双键的n时和当x⁸是具有双键的c时，存在一个r³⁴；和当x⁸是不具有双键的c时，存在两个r³⁴。当x¹²是n且具有双键时和当x¹²是o或s时，不存在r³⁴；当x¹²是不具有双键的n时和当x¹²是具有双键的c时，存在一个r³⁴；和当x¹²是不具有双键的c时，存在两个r³⁴。当x⁹是n且具有双键时和当x⁹是o或s时，不存在r³¹³；当x⁹是不具有双键的n时和当x⁹是具有双键的c时，存在一个r³¹³；和当x⁹是不具有双键的c时，存在两个r³¹³。当x¹⁰是n且具有双键时和当x¹⁰是o或s时，不存在r³¹³；当x¹⁰是不具有双键的n时和当x¹⁰是具有双键的c时，存在一个r³¹³；和当x¹⁰是不具有双键的c时，存在两个r³¹³。当x¹¹是n且具有双键时和当x¹¹是o或s时，不存在r³¹³；当x¹¹是不具有双键的n时和当x¹¹是具有双键的c时，存在一个r³¹³；和当x¹¹是不具有双键的c时，存在两个r³¹³。当x¹³是n且具有双键时和当x¹³是o或s时，不存在r³¹³；当x¹³是不具有双键的n时和当x¹³是具有双键的c时，存在一个r³¹³；和当x¹³是不具有双键的c时，存在两个r³¹³。当x¹⁴是n且具有双键时和当x¹⁴是o或s时，不存在r³¹³；当x¹⁴是不具有双键的n时和当x¹⁴是具有双键的c时，存在一个r³¹³；和当x¹⁴是不具有双键的c时，存在两个r³¹³。当x¹⁵是n且具有双键时和当x¹⁵是o或s时，不存在r³¹³；当x¹⁵是不具有双键的n时和当x¹⁵是具有双键的c时，存在一个r³¹³；和当x¹⁵是不具有双键的c时，存在两个r³¹³。当x¹⁶是n且具有双键时和当x¹⁶是o或s时，不存在r³¹³；当x¹⁶是不具有双键的n时和当x¹⁶是具有双键的c时，存在一个r³¹³；和当x¹⁶是不具有双键的c时，存在两个r³¹³。

在本发明的上下文中，本发明包括这样的化合物，其中在一个原子上的单一r³¹³基团或在相同原子上的两个r³¹³基团可形成与所述原子双键键合的基团。因此，r³¹³基团或与相同原子相连的两个r³¹³基团可一起形成=o基团或=c(r')2基团(其中各r'基团是相同或不同的且是h或有机基团，优选h或直链或支链的经取代或未经取代的c1-c6烷基)。通常，所有r³¹³基团是h，或与x⁸相邻(或与x¹²相邻)和/或与x⁷相邻的一个或多个r³¹³基团不是h。在一些情况下，与x⁸相邻(或与x¹²相邻)和/或与x⁷相邻的相同原子上的两个r³¹³基团不是h，在另一些情况下，与x⁸相邻(或与x¹²相邻)和/或与x⁷相邻的两个不同原子各自上的一个r³¹³基团不是h。通常，与x⁸相邻(或与x¹²相邻)和/或与x⁷相邻的一个或多个r³¹³基团选自c1-c6烷基。在一些情况下，与x⁸相邻(或与x¹²相邻)和/或与x⁷相邻的相同原子上的两个r³¹³基团可与它们所连接的原子一起形成环，优选经取代或未经取代的c3-c6饱和碳环(例如经取代或未经取代的环丙基环或经取代或未经取代的环丁基环)。

在一些情况下(更通常，尽管不是最优选)，相邻原子上的两个r³¹³基团可一起形成环，或相邻原子上的r³⁴和r³¹³可形成环。这可以是饱和或不饱和的和/或经取代或未经取代的环。在典型的实施方案中，这样的环可以是5或6元环，并且可以是杂环或碳环，且通常是芳族的。这样的环可选自：

-经取代或未经取代的环状c3-c8烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；

-经取代或未经取代的芳族基团(例如ph-、f-ph-、cl-ph-、br-ph-、i-ph-、f2-ph-、cl2-ph-、br2-ph-、i2-ph-、me2-ph-、et2-ph-、pr2-ph-、bu2-ph-、(cn)2-ph-、(no2)2-ph-、(nh2)2-ph-、(meo)2-ph-、(cf3)2-ph-、me-ph-、et-ph-、pr-ph-、bu-ph-、(cn)-ph-、(no2)-ph-、(nh2)-ph-、meo-ph-、(nh2-co)-ph-、cf3-ph-、cf3o-ph-，和

-饱和或不饱和的、经取代或未经取代的杂环基团，包括芳族杂环基团和/或非芳族杂环基团(例如吡咯、吡唑、咪唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯烷、哌啶、2-氮杂哌啶、3-氮杂哌啶、哌嗪、呋喃、吡喃、2-氮杂吡喃、3-氮杂吡喃、4-氮杂吡喃、四氢呋喃、2-氮杂-四氢呋喃、3-氮杂-四氢呋喃、四氢吡喃、2-氮杂-四氢吡喃、3-氮杂-四氢吡喃、吗啉、噻吩、异噻唑、噻唑、噻喃、2-氮杂噻喃、3-氮杂噻喃、4-氮杂噻喃、四氢噻吩、硫杂环己烷、噁唑、异噁唑、呋咱、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噁二唑；和四唑)。

更通常地，这样的环可选自经取代或未经取代的苯环、经取代或未经取代的吡啶环、经取代或未经取代的1,2二唑环、经取代或未经取代的1,3二唑环、经取代或未经取代的1,3噁唑环和经取代或未经取代的1,3噻唑环。

更通常地，在一些情况下(尤其是当所述化合物不包含另一个氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基或磺酰基氨基时)，与x⁸相邻(或与x¹²相邻)和/或与x⁷相邻的一个或多个r³¹³基团选自氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、经取代或未经取代的哌啶基(其本身可被羰基或磺酰基取代)、经取代或未经取代的哌嗪基(其本身可被羰基或磺酰基取代)、经取代或未经取代的醇基(其本身可被羰基或磺酰基取代)、经取代或未经取代的醚基(其本身可被羰基或磺酰基取代)和/或饱和或不饱和的、经取代或未经取代的碳环基团(其本身可被羰基或磺酰基取代)，例如经取代或未经取代的环己基或经取代或未经取代的苯基。在这样的情况下，尤其优选下列r³¹³基团：

在一些情况下，核心双环体系中的r基团可与相邻的和/或近端原子上的另一个r基团形成环，但这不是典型的。因此，下列取代基可一起形成环：r¹和r⁶、r²和r³、r³和r⁴、r⁴和r⁵以及r⁵和r⁶。在本发明的上下文中，相邻的和/或近端原子可表示直接键合到原子的另一个原子(相邻)，或者可为两个原子，其中它们之间仅有一个原子(近端)，或者可表示两个原子在空间上足够接近从而能够形成环(近端)。优选连接至相同原子的r基团不一起形成环，但不排除这种情况(例如，在上述r³¹³的情况下)。

在一些情况下，任何r基团或y基团中的l可与相邻和/或近端原子上的任何其它基团形成环，但这种情况不是典型的(除了在如上文已经描述的相邻原子上的两个r³¹³基于或相邻原子上的r³⁴和r³¹³的情况下，在这种情况下这是更典型的，但不是最优选的)；所述其它基团可以是环体系中的或y基团中的基团。因此，在某些实施方案中，下列取代基可各自一起形成环：r³¹和r³²、l和r³¹和/或l和r³²、r³¹与r³¹³、r³²与r³¹³、r³¹³与另一个r³¹³(相同原子上的另一个r³¹³或不同原子上的一个r³¹³)、r³⁴与另一个r³⁴、r³⁵与r³⁶、r³⁵与l、r³⁶与另一个r³⁶、一个或两个r³⁶与一个或多个r³¹¹和一个或两个r³⁶与l。此外，下列取代基可各自一起形成环：r¹和l、r¹和r³¹、r¹和r³²、r¹和r³⁵、r¹和r³⁶、r²和l、r²和r³¹、r²和r³²、r²和r³⁵、r²和r³⁶、r³和l、r³和r³¹、r³和r³²、r³和r³⁵、r³和r³⁶、r⁴和l、r⁴和r³¹、r⁴和r³²、r⁴和r³⁵、r⁴和r³⁶、r⁵和l、r⁵和r³¹、r⁵和r³²、r⁵和r³⁵、r⁵和r³⁶、以及r⁶和l、r⁶和r³¹、r⁶和r³²、r⁶和r³⁵、r⁶和r³⁶。

在本发明中，x⁷可以是c或n，并且c和n在x⁷处均同样优选。x⁸可以是c、n、o或s，但更优选c和n。如果存在，x⁹、x¹⁰、x¹¹、x¹³、x¹⁴、x¹⁵和x¹⁶可以是c、n、o或s，但这些中的每一个都更优选c和n。x¹²可以是c、n、o或s，但更优选c和n。

在本发明的上下文中，两个原子之间的虚线表示可能存在另外的键。在两个原子已经通过实线连接而且也具有虚线的情况下，则那些原子至少具有单键，但在一些情况下可能是双键。因此，在这种情况下，具有虚线的每个原子可独立地具有双键或单键，条件是保持每个原子的化合价。

在本发明的上下文中，括号内存在的结构部分可重复紧挨括号(无论是圆括号还是方括号)的数字指定的次数。例如，在(c(r))0,1,2或[c(r)]0,1,2的情况下，c-r基团可不存在；存在一次，即-c(r)-；或存在两次，即-c(r)-c(r)-。

在本发明的上下文中，如果与其不存在时的相同转化相比，化合物的存在能够通过tdo预防、减少或减缓色氨酸转化为n-甲酰基犬尿氨酸，则认为该化合物是tdo抑制剂。类似地，在本发明的上下文中，如果与其不存在时的相同转化相比，化合物的存在能够通过ido预防、减少或减缓色氨酸转化为n-甲酰基犬尿氨酸，则认为该化合物是ido抑制剂。本发明的化合物可为选择性tdo抑制剂，或选择性ido抑制剂，或可为ido和tdo两者的抑制剂。

贯穿整个公开内容，所公开的任何化合物通常可适合在用于抑制色氨酸-2,3-双加氧酶(tdo)和/或吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)的药物中使用。因此，通常化合物适合在治疗疾病(例如癌症)的药物中使用，所述治疗可通过色氨酸-2,3-双加氧酶(tdo)和/或吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制起效。

在典型的实施方案中，本发明提供如上定义的化合物，所述化合物具有下式中的任一种：

其中变量y、r和x各自具有本文上下文中的相同含义。因此，在典型的实施方案中，化合物表现为经取代的稠合杂环化合物的形式，其中环体系包含与芳族杂环5-元环稠合的芳族6-元碳环或杂环。

在本发明的所有实施方案中(本文的上下文中)，y基团没有特别限制，条件是它不阻止tdo或ido抑制功能的产生。在某些典型的实施方案中，在上下文中，y基团包括氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、经取代或未经取代的哌啶基、经取代或未经取代的哌嗪基、经取代或未经取代的醇基、经取代或未经取代的醚基和/或饱和或不饱和的、经取代或未经取代的碳环基团，例如经取代或未经取代的环己基或经取代或未经取代的苯基。

在本发明的所有实施方案(本文上下文)中，除非另有说明，否则取代基(例如任何r基团、任何x基团或任何其它取代基)没有特别限制，条件是其不阻止tdo或ido抑制功能的产生。在与本发明有关的所有实施方案中，在上下文中，取代基均选自h和有机基团。因此，在上下文中，术语‘取代基’和‘有机基团’没有特别限制，并且可为任何官能团或任何原子，特别是有机化学中常见的任何官能团或原子。因此，‘取代基’和‘有机基团’可具有任何以下含义。

取代基或有机基团可包括任何有机基团和/或来自元素周期表的iiia、iva、va、via或viia族中任一族的一个或多个原子，诸如b、si、n、p、o或s原子(例如oh、or、nh2、nhr、nr2、sh、sr、so2r、so3h、po4h2)或卤素原子(例如f、cl、br或i)，其中r为经取代的或未经取代的直链或支链低级烃(1-6个c原子)或经取代的或未经取代的直链或支链高级烃(7个c原子或更多个，例如7-40个c原子)。

当取代基包括有机基团时，有机基团优选包括烃基。烃基可包括直链、支链或环状基团。独立地，烃基可包括脂族或芳族基团。还独立地，烃基可包括饱和或不饱和基团。

当烃包括不饱和基团时，其可包括一个或多个烯烃官能团和/或一个或多个炔烃官能团。当烃包括直链或支链基团时，其可包括一个或多个伯、仲和/或叔烷基。

当烃包括环状基团时，其可包括芳族环、非芳族环、脂族环、杂环基和/或这些基团的稠环衍生物。环可为完全饱和的、部分饱和的或完全不饱和的。所述环状基团因此可包含苯、萘、蒽、菲、非那烯(phenalene)、联苯烯(biphenylene)、并环戊二烯、茚、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、苊烯(acenaphthylene)、芴、荧蒽(fluoranthene)、醋菲烯(acephenanthrylene)、薁、庚烯、吡咯、吡唑、咪唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四唑、吡咯烷、呋喃、四氢呋喃、2-氮杂-四氢呋喃、3-氮杂-四氢呋喃、噁唑、异噁唑、呋咱、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻吩、异噻唑、噻唑、四氢噻吩、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、2-氮杂哌啶、3-氮杂哌啶、哌嗪、吡喃、四氢吡喃、2-氮杂吡喃、3-氮杂吡喃、4-氮杂吡喃、2-氮杂-四氢吡喃、3-氮杂-四氢吡喃、吗啉、噻喃、2-氮杂噻喃、3-氮杂噻喃、4-氮杂噻喃、硫杂环己烷、吲哚、吲唑、苯并咪唑、4-氮杂吲哚、5-氮杂吲哚、6-氮杂吲哚、7-氮杂吲哚、异吲哚、4-氮杂异吲哚、5-氮杂异吲哚、6-氮杂异吲哚、7-氮杂异吲哚、吲嗪、1-氮杂吲嗪、2-氮杂吲嗪、3-氮杂吲嗪、5-氮杂吲嗪、6-氮杂吲嗪、7-氮杂吲嗪、8-氮杂吲嗪、9-氮杂吲嗪、嘌呤、咔唑、咔啉、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、5-氮杂喹啉、6-氮杂喹啉、7-氮杂喹啉、异喹啉、酞嗪、6-氮杂异喹啉、7-氮杂异喹啉、蝶啶、色烯、异色烯、吖啶、菲啶、呸啶(perimidine)、菲咯啉、吩噁嗪、呫吨、吩噁噻(phenoxanthiin)，和/或噻蒽，以及上述基团的区域异构体。这些基团通常可在基团中的任何点连接，并且还可在杂原子或碳原子处连接。在一些情况下，优选特定的连接点，诸如在1-基、2-基等，并且这些在适用时明确地指定。所有互变异构环形式包括在这些定义中。例如，吡咯旨在包括1h-吡咯、2h-吡咯和3h-吡咯。

烃基中的碳原子数没有特别限制，但优选烃基包含1-40个c原子。因此，烃基可为低级烃(1-6个c原子)或高级烃(7个c原子或更多个，例如7-40个c原子)。低级烃基可为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基或这些基团的区域异构体，诸如异丙基、异丁基、叔丁基等。环状基团的环中的原子数不受特别限制，但是优选地，环状基团的环包含3-10个原子，诸如3、4、5、6、7、8、9或10个原子。

上述包含杂原子的基团以及上文定义的任何其它基团可包含一个或多个来自元素周期表iiia、iva、va、via或viia族中任一族的杂原子，诸如b、si、n、p、o或s原子或卤素原子(例如f、cl、br或i)。因此，取代基可包括一个或多个有机化学中常见的官能团，诸如羟基、羧酸基团、酯基、醚基、醛基、酮基、胺基、酰胺基、亚胺基、硫醇基、硫醚基、硫酸酯基、磺酸基、磺酰基和磷酸酯基等。取代基还可包括这些基团的衍生物，诸如酸酐和酰卤。

此外，任何取代基可包括两个或更多个上文定义的取代基和/或官能团的组合。

现在将参照以下附图仅以示例的方式更详细地解释本发明。

图1示出沿着kp的色氨酸分解代谢的示意图(来自“thekynureninepathwayinbraintumourpathogenesis”,adam等人,2012,cancerres72:5649-57)。

图2示出犬尿氨酸参与cns障碍的示意性总结(来自“thekynureninepathwayasatherapeutictargetincognitiveandneurodegenerativedisorders”,stone和darlington.br.j.pharmacol.2013169(6):1211-27)。

现在将更详细地描述本发明。首先将描述本发明化合物的若干典型通用结构。

如已经描述的，本发明涉及在药物中使用的色氨酸-2,3-双加氧酶(tdo)和/或吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂化合物，所述化合物具有下式：

其中l可存在或不存在，且可以是经取代或未经取代的有机连接基团；r³¹和r³²可相同或不同且选自h和经取代或未经取代的有机基团；每个r³⁴可相同或不同并且选自h和经取代或未经取代的有机基团；r³⁵选自经取代或未经取代的醇基或醚基；各r³⁶可相同或不同且选自h和经取代或未经取代的有机基团；x⁷可选自c和n；x⁸、x⁹、x¹⁰、x¹¹、x¹²、x¹³、x¹⁴、x¹⁵和x¹⁶可相同或不同且各自独立地选自c、n、o和s；由虚线表示的每个键可存在或不存在；且各r³¹³可相同或不同且选自h和经取代或未经取代的有机基团。

稠合的双环环体系优选是芳族的。包括该环体系的所有互变异构形式(包括6-元环的互变异构形式和5-元环的互变异构形式)。

基团l是连接基团且没有特别限制，条件是其不损害化合物的ido或tdo抑制活性。其可存在或不存在。当不存在时，y基团的n原子(或x⁷、或c(r³⁵)、或c=o、或o=s=o)直接连接至环体系。当存在时，l可以是二价的，使得其可简单地将y基团的n原子(或y基团的x⁷或c(r³⁵)或c=o或o=s=o)与双环稠合环体系连接。或者，l可以是三价的，如果其另外与r³¹或r³²(或与r³⁵或r³⁶)形成环的话；再或者l可以是四价的，如果其与r³¹和r³²(或与r³⁵和r³⁶)形成环的话。

在典型的实施方案中，x³、x⁴、x⁵和x⁶都是c原子。在其它典型的实施方案中，x³、x⁴、x⁵和x⁶中的一个是n。

在本文上下文的典型实施方案中，x¹是c原子。在其它典型的实施方案中，x¹和x²都是c原子。在其它典型的实施方案中，x¹和x²中的一个是n。在其它典型的实施方案中，x¹和x²中的一个是o。

在本文上下文的典型实施方案中，y包含氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、经取代或未经取代的哌啶基、经取代或未经取代的哌嗪基、经取代或未经取代的醇基、经取代或未经取代的醚基和/或饱和或不饱和的、经取代或未经取代的碳环基团，例如经取代或未经取代的环己基或经取代或未经取代的苯基。

在本文上下文的典型实施方案中，l不存在。在替代性的典型的实施方案中，l可包含经取代或未经取代的c1-c7亚烷基(例如-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2-、-c(ch3)2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2-、-ch(ch3)ch(ch3)-、-ch(ch2ch3)ch2-、-c(ch3)2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-和-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-)，或c1-c7二价烷氧基(例如-och2-、-och2ch2-、-och2ch2ch2-、-o-ch(ch3)ch2-、-oc(ch3)2--och2ch2ch2ch2-、-och(ch3)ch2ch2-、-och(ch3)ch(ch3)-、-och(ch2ch3)ch2-、-oc(ch3)2ch2-、-och2ch2ch2ch2ch2-、-och2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ochf-、-ocf2-、-o-亚苯基-、-o-ch2-亚苯基-、-o-ch2-(2,3或4)-f-亚苯基-、-o-ch2-(2,3或4)-cl-亚苯基-、-ch2och2-、-ch2och2ch2-、-ch2och2ch2ch2-、-ch2och2ch2ch2ch2-、-ch2ch2och2-、-ch2ch2ch2och2-、-ch2ch2ch2ch2och2-、-ch2ch2ch2ch2ch2och2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2och2-、-ch2ch2och2ch2-、-ch2ch2och2ch2ch2-、-ch2ch2och2ch2ch2ch2-、-ch2ch2och2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2och2ch2-、-ch2ch2ch2och2ch2ch2-和-ch2ch2ch2och2ch2ch2ch2-)。或者，l可以是-o-原子或-n(r³²)-基团(例如-nh-基团)。

因此，鉴于已经描述的典型化合物，在更典型的实施方案中，本发明涉及具有下式之一的化合物：

其中，在各情况下，取代基y、r和x如本文描述的任何上下文的实施方案中所定义。

在本文上下文的所有实施方案中，双环稠合环体系的6-元环是芳族的且双环稠合环体系的5-元环是芳族的，并且双环稠合环体系整体上是芳族的。

此外，鉴于已经描述的典型化合物，在更典型的实施方案中，本发明涉及具有下式之一的化合物：

其中，在各情况下，取代基y、x和r如本文描述的任何上下文的实施方案中所定义。

此外，鉴于已经描述的典型化合物，在更典型的实施方案中，本发明涉及具有下式之一的化合物：

优选其中化合物具有下式：

其中，在各情况下，取代基y、x和r如本文描述的任何上下文的实施方案中所定义。

此外，鉴于已经描述的典型化合物，在更典型的实施方案中，本发明涉及具有下式之一的化合物：

优选其中化合物具有下式：

其中，在各情况下，取代基y、x和r如本文描述的任何上下文的实施方案中所定义。

此外，鉴于已经描述的典型化合物，在更典型的实施方案中，本发明涉及具有下式之一的化合物：

优选其中化合物具有下式：

其中，在各情况下，取代基y和r如本文描述的任何上下文的实施方案中所定义。

此外，鉴于已经描述的典型化合物，在更典型的实施方案中，本发明涉及具有下式之一的化合物：

其中，在各情况下，取代基y和r⁴如本文描述的任何上下文的实施方案中所定义，优选其中r⁴选自h、卤素(例如–f、–cl和br)、经取代或未经取代的c1-c6烷基(例如-cf3)、经取代或未经取代的c3-c6环烷基(例如环丙基)、经取代或未经取代的c1-c6烷氧基和腈基，且更典型地其中r⁴不是h；

优选其中化合物具有下式：

其中，在各情况下，取代基y和r⁴如本文描述的任何上下文的实施方案中所定义，优选其中r⁴选自h、卤素(例如–f、–cl和br)、经取代或未经取代的c1-c6烷基(例如-cf3)、经取代或未经取代的c3-c6环烷基(例如环丙基)、经取代或未经取代的c1-c6烷氧基和腈基，且更典型地其中r⁴不是h。

此外，鉴于已经描述的典型化合物，在更典型的实施方案中，本发明涉及具有下式之一的化合物：

其中，在各情况下，取代基x、l和r如本文描述的任何上下文的实施方案中所定义，且l可存在或不存在。

此外，鉴于已经描述的典型化合物，在更典型的实施方案中，本发明涉及具有下式之一的化合物：

其中，在各情况下，取代基x、l和r如本文描述的任何上下文的实施方案中所定义，且l可存在或不存在。

此外，鉴于已经描述的典型化合物，在更典型的实施方案中，本发明涉及具有下式之一的化合物：

其中，在各情况下，取代基x、l和r如本文描述的任何上下文的实施方案中所定义，且l可存在或不存在。

此外，鉴于已经描述的典型化合物，在更典型的实施方案中，本发明涉及具有下式之一的化合物：

优选其中化合物具有下式之一：

其中，在各情况下，取代基x、l和r如本文描述的任何上下文的实施方案中所定义，且l可存在或不存在。

在特别是这样的实施方案中并且也在本文的其它实施方案中，r³¹(和其它实施方案中的r³²)各自独立地选自h和下列基团：

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6烷基(例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6烷基-芳基(例如-ch2ph、-ch2(2,3或4)f-ph、-ch2(2,3或4)cl-ph、-ch2(2,3或4)br-ph、-ch2(2,3或4)i-ph、-ch2ch2ph、-ch2ch2ch2ph、-ch2ch2ch2ch2ph、-ch2ch2ch2ch2ch2ph和-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ph)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6卤代烷基(例如-ch2f、-cf3和-ch2cf3)；

-经取代或未经取代的环状胺或酰氨基(例如吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2-酮基-吡咯烷基、3-酮基-吡咯烷基、2-酮基-哌啶基、3-酮基-哌啶基和4-酮基-哌啶基)；

-经取代或未经取代的环状c3-c8烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c2-c6醇基(例如-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-ch(ch3)ch2oh、-c(ch3)2oh、-ch2ch2ch2ch2oh、-ch(ch3)ch2ch2oh、-ch(ch3)ch(ch3)oh、-ch(ch2ch3)ch2oh、-c(ch3)2ch2oh、-ch2ch2ch2ch2ch2oh和-ch2ch2ch2ch2ch2ch2oh)；

-经由至少两个另外的c原子通过-o连接的经取代或未经取代的直链或支链c1-c7烷氧基或芳氧基(例如-ch2ch2oph、–ch2ch2ome、–ch2ch2oet、–ch2ch2opr、–ch2ch2obu、-ch2ch2ch2oph、-ch2ch2ch2ome、-ch2ch2ch2ch2ome和-ch2ch2ch2ch2ch2ome)；

-经取代或未经取代的直链或支链c2-c6羧酸基团(例如-ch2cooh、-ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2ch2cooh和-ch2ch2ch2ch2ch2cooh)；

-经取代或未经取代的直链或支链羰基(例如-(co)me、-(co)et、-(co)pr、-(co)ipr、-(co)nbu、-(co)ibu、

-(co)tbu、-(co)ph、-(co)ch2ph、-(co)ch2oh、-(co)ch2och3、-(co)ch2nh2、

-(co)ch2nhme、-(co)ch2nme2、-(co)-环丙基、-(co)-1,3-环氧丙烷-2-基；

-(co)nh2、-(co)nhme、-(co)nme2、-(co)nhet、-(co)net2、-(co)-吡咯烷-n-基,

-(co)-吗啉-n-基、-(co)-哌嗪-n-基、-(co)-n-甲基-哌嗪-n-基、-(co)nhch2ch2oh、-(co)nhch2ch2ome、-(co)nhch2ch2nh2、

-(co)nhch2ch2nhme和-(co)nhch2ch2nme2；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6羧酸酯基团(例如-coome、-cooet、-coopr、-coo-i-pr、-coo-n-bu、-coo-i-bu、-coo-t-bu、-ch2coome、-ch2ch2coome、-ch2ch2ch2coome和-ch2ch2ch2ch2coome)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6酰胺基(例如-co-nh2、-co-nmeh、-co-nme2、-co-neth、-co-netme、-co-net2、-co-nprh、-co-nprme和-co-npret)；

-经取代或未经取代的磺酰基(例如-so2me、-so2et、-so2pr、-so2ipr、-so2ph、-so2-(2,3或4)-f-ph、-so2-环丙基、-so2ch2ch2och3)、-so2nh2、-so2nhme、-so2nme2,

-so2nhet、-so2net2、-so2-吡咯烷-n-基、-so2-吗啉-n-基、-so2nhch2ome和-so2nhch2ch2ome；

-经取代或未经取代的芳族基团(例如ph-、2-f-ph-、3-f-ph-、4-f-ph-、2-cl-ph-、3-cl-ph-、4-cl-ph-、2-br-ph-、3-br-ph-、4-br-ph-、2-i-ph-、3-i-ph、4-i-ph-、2,(3,4,5或6)-f2-ph-、2,(3,4,5或6)-cl2-ph-、2,(3,4,5或6)-br2-ph-、2,(3,4,5或6)-i2-ph-、2,(3,4,5或6)-me2-ph-、2,(3,4,5或6)-et2-ph-、2,(3,4,5或6)-pr2-ph-、2,(3,4,5或6)-bu2-ph-、2,(3,4,5或6)-(cn)2-ph-、2,(3,4,5或6)-(no2)2-ph-、2,(3,4,5或6)-(nh2)2-ph-、2,(3,4,5或6)-(meo)2-ph-、2,(3,4,5或6)-(cf3)2-ph-、3,(4或5)-f2-ph-、3,(4或5)-cl2-ph-、3,(4或5)-br2-ph-、3,(4或5)-i2-ph-、3,(4或5)-me2-ph-、3,(4或5)-et2-ph-、3,(4或5)-pr2-ph-、3,(4或5)-bu2-ph-、3,(4或5)-(cn)2-ph-、3,(4或5)-(no2)2-ph-、3,(4或5)-(nh2)2-ph-、3,(4或5)-(meo)2-ph-、3,(4或5)-(cf3)2-ph-、2-me-ph-、3-me-ph-、4-me-ph-、2-et-ph-、3-et-ph-、4-et-ph-、2-pr-ph-、3-pr-ph-、4-pr-ph-、2-bu-ph-、3-bu-ph-、4-bu-ph-、2-(cn)-ph-、3-(cn)-ph-、4-(cn)-ph-、2-(no2)-ph-、3-(no2)-ph-、4-(no2)-ph-、2-(nh2)-ph-、3-(nh2)-ph-、4-(nh2)-ph-、2-meo-ph-、3-meo-ph-、4-meo-ph-、2-(nh2-co)-ph-、3-(nh2-co)-ph-、4-(nh2-co)-ph-、2-cf3-ph-、3-cf3-ph-、4-cf3-ph-、2-cf3o-ph-、3-cf3o-ph-和4-cf3o-ph-)；和

-饱和或不饱和的、经取代或未经取代的杂环基团，包括芳族杂环基团和/或非芳族杂环基团(例如吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2-氮杂哌啶-3-基、2-氮杂哌啶-4-基、3-氮杂哌啶-2-基、3-氮杂哌啶-4-基、3-氮杂哌啶-5-基、哌嗪-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡喃-2-基、吡喃-3-基、吡喃-4-基、2-氮杂吡喃-3-基、2-氮杂吡喃-4-基、2-氮杂吡喃-5-基、2-氮杂吡喃-6-基、3-氮杂吡喃-2-基、3-氮杂吡喃-5-基、3-氮杂吡喃-6-基、4-氮杂吡喃-2-基、4-氮杂吡喃-3-基、4-氮杂吡喃-5-基、4-氮杂吡喃-6-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、2-氮杂-四氢呋喃-3-基、2-氮杂-四氢呋喃-4-基、2-氮杂-四氢呋喃-5-基、3-氮杂-四氢呋喃-2-基、3-氮杂-四氢呋喃-4-基、3-氮杂-四氢呋喃-5-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、2-氮杂-四氢吡喃-3-基、2-氮杂-四氢吡喃-4-基、2-氮杂-四氢吡喃-5-基、2-氮杂-四氢吡喃-6-基、3-氮杂-四氢吡喃-2-基、3-氮杂-四氢吡喃-4-基、3-氮杂-四氢吡喃-5-基、3-氮杂-四氢吡喃-6-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噻喃-2-基、噻喃-3-基、噻喃-4-基、2-氮杂噻喃-3-基、2-氮杂噻喃-4-基、2-氮杂噻喃-5-基、2-氮杂噻喃-6-基、3-氮杂噻喃-2-基、3-氮杂噻喃-4-基、3-氮杂噻喃-5-基、3-氮杂噻喃-6-基、4-氮杂噻喃-2-基、4-氮杂噻喃-3-基、4-氮杂噻喃-5-基、4-氮杂噻喃-6-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、硫杂环己烷-2-基、硫杂环己烷-3-基、硫杂环己烷-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、呋咱-3-基、(1,3,4-噁二唑)-2-基、(1,3,4-噁二唑)-5-基、(1,2,4-噁二唑)-3-基、(1,2,4-噁二唑)-5-基；和四唑-5-基)。

在特别是这样的实施方案中并且也在本文的其它实施方案中，至少一个r³⁴基团可包含饱和或不饱和的、经取代或未经取代的杂环基团，包括芳族杂环基团和/或非芳族杂环基团(例如吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、2-氧代咪唑-1-基、2-氧代咪唑-3-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2-氮杂哌啶-1-基、2-氮杂哌啶-3-基、2-氮杂哌啶-4-基、3-氮杂哌啶-1-基、3-氮杂哌啶-2-基、3-氮杂哌啶-4-基、3-氮杂哌啶-5-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡喃-2-基、吡喃-3-基、吡喃-4-基、2-氮杂吡喃-2-基、2-氮杂吡喃-3-基、2-氮杂吡喃-4-基、2-氮杂吡喃-5-基、2-氮杂吡喃-6-基、3-氮杂吡喃-2-基、3-氮杂吡喃-4-基、3-氮杂吡喃-5-基、3-氮杂吡喃-6-基、4-氮杂吡喃-2-基、4-氮杂吡喃-3-基、4-氮杂吡喃-4-基、4-氮杂吡喃-5-基、4-氮杂吡喃-6-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、2-氮杂-四氢呋喃-2-基、2-氮杂-四氢呋喃-3-基、2-氮杂-四氢呋喃-4-基、2-氮杂-四氢呋喃-5-基、3-氮杂-四氢呋喃-2-基、3-氮杂-四氢呋喃-3-基、3-氮杂-四氢呋喃-4-基、3-氮杂-四氢呋喃-5-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、2-氮杂-四氢吡喃-2-基、2-氮杂-四氢吡喃-3-基、2-氮杂-四氢吡喃-4-基、2-氮杂-四氢吡喃-5-基、2-氮杂-四氢吡喃-6-基、3-氮杂-四氢吡喃-2-基、3-氮杂-四氢吡喃-3-基、3-氮杂-四氢吡喃-4-基、3-氮杂-四氢吡喃-5-基、3-氮杂-四氢吡喃-6-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噻喃-2-基、噻喃-3-基、噻喃-4-基、2-氮杂噻喃-2-基、2-氮杂噻喃-3-基、2-氮杂噻喃-4-基、2-氮杂噻喃-5-基、2-氮杂噻喃-6-基、3-氮杂噻喃-2-基、3-氮杂噻喃-4-基、3-氮杂噻喃-5-基、3-氮杂噻喃-6-基、4-氮杂噻喃-2-基、4-氮杂噻喃-3-基、4-氮杂噻喃-4-基、4-氮杂噻喃-5-基、4-氮杂噻喃-6-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、硫杂环己烷-2-基、硫杂环己烷-3-基、硫杂环己烷-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、呋咱-3-基、(1,3,4-噁二唑)-2-基、(1,3,4-噁二唑)-5-基、(1,2,4-噁二唑)-3-基、(1,2,4-噁二唑)-5-基；和四唑-1-基、四唑-2-基、四唑-5-基)。

此外，鉴于已经描述的典型化合物，在更典型的实施方案中，本发明涉及具有下式之一的化合物：

优选其中化合物具有下式之一：

其中，在各情况下，取代基x、l和r如本文描述的任何上下文的实施方案中所定义，且l可存在或不存在。

在特别是这样的实施方案中并且也在本文的其它实施方案中，r³¹和r³²各自独立地选自h和下列基团：

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6烷基(例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6烷基-芳基(例如–ch2ph、-ch2(2,3或4)f-ph、-ch2(2,3或4)cl-ph、-ch2(2,3或4)br-ph、-ch2(2,3或4)i-ph、-ch2ch2ph、-ch2ch2ch2ph、-ch2ch2ch2ch2ph、-ch2ch2ch2ch2ch2ph和-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ph)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6卤代烷基(例如-ch2f、-cf3和-ch2cf3)；

-经取代或未经取代的环状c3-c8烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c2-c6羧酸基团(例如-ch2cooh、-ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2ch2cooh和-ch2ch2ch2ch2ch2cooh)；

-经取代或未经取代的直链或支链羰基(例如-(co)me、-(co)et、-(co)pr、-(co)ipr、-(co)nbu、-(co)ibu、

-(co)tbu、-(co)ph、-(co)ch2ph、-(co)ch2oh、-(co)ch2och3、-(co)ch2nh2,

-(co)ch2nhme、-(co)ch2nme2、-(co)-环丙基、-(co)-1,3-环氧丙烷-2-基；

-(co)nh2、-(co)nhme、-(co)nme2、-(co)nhet、-(co)net2、-(co)-吡咯烷-n-基,

-(co)-吗啉-n-基、-(co)-哌嗪-n-基、-(co)-n-甲基-哌嗪-n-基、-(co)nhch2ch2oh、-(co)nhch2ch2ome、-(co)nhch2ch2nh2、

-(co)nhch2ch2nhme和-(co)nhch2ch2nme2；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6酰胺基(例如-co-nh2、-co-nmeh、-co-nme2、-co-neth、-co-netme、-co-net2、-co-nprh、-co-nprme和-co-npret)；

-经取代或未经取代的磺酰基(例如-so2me、-so2et、-so2pr、-so2ipr、-so2ph、-so2-(2,3或4)-f-ph、-so2-环丙基、-so2ch2ch2och3)、-so2nh2、-so2nhme、-so2nme2、

-so2nhet、-so2net2、-so2-吡咯烷-n-基、-so2-吗啉-n-基、-so2nhch2ome和-so2nhch2ch2ome；

现在将更加详细地描述本文上下文的所有化合物和结构中的y、r和x基团。

如已经提及的，x或环原子上的r取代基的数目将取决于其化合价。因此，在本发明上下文的所有实施方案中显而易见的是，如果x是o或s或具有双键的n，则其不具有取代基；如果x是具有单键的n或具有双键的c，则其具有1个取代基(h或如本文定义的有机基团)；如果x是没有双键的c，则其具有两个取代基。

如已经提及的，在本发明(本文上下文)的所有实施方案中，取代基没有特别限制，条件是其不阻止tdo或ido抑制功能的产生。然而，在典型的实施方案中，取代基可独立地选自下列。

r¹和r²通常各自独立地选自h和选自下列基团的基团：

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6烷基(例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6卤代烷基(例如-ch2f、-cf3和-ch2cf3)；

--nh2基或经取代或未经取代的直链或支链伯、仲或叔c1-c6胺基(例如-nmeh、-nme2、-neth、-netme、-net2、-nprh、-nprme、-npret、-npr2、-nbuh、-nbume、-nbuet、–ch2-nh2、-ch2-nmeh、-ch2-nme2、-ch2-neth、-ch2-netme、-ch2-net2、-ch2-nprh、-ch2-nprme和–ch2-npret)；

-经取代或未经取代的氨基-芳基(例如-nh-ph、-nh-(2,3或4)f-ph、-nh-(2,3或4)cl-ph、-nh-(2,3或4)br-ph、-nh-(2,3或4)i-ph、-nh-(2,3或4)me-ph、-nh-(2,3或4)et-ph、-nh-(2,3或4)pr-ph、-nh-(2,3或4)bu-ph、nh-(2,3或4)ome-ph、-nh-(2,3或4)oet-ph、-nh-(2,3或4)opr-ph、-nh-(2,3或4)obu-ph、-nh-2,(3,4,5或6)f2-ph、-nh-2,(3,4,5或6)cl2-ph、-nh-2,(3,4,5或6)br2-ph、-nh-2,(3,4,5或6)i2-ph、-nh-2,(3,4,5或6)me2-ph、-nh-2,(3,4,5或6)et2-ph、-nh-2,(3,4,5或6)pr2-ph、-nh-2,(3,4,5或6)bu2-ph，

-经取代或未经取代的环状c3-c8烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；

--oh或经取代或未经取代的直链或支链c1-c6醇基(例如–ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-ch(ch3)ch2oh、-c(ch3)2oh、-ch2ch2ch2ch2oh、-ch(ch3)ch2ch2oh、-ch(ch3)ch(ch3)oh、-ch(ch2ch3)ch2oh、-c(ch3)2ch2oh、-ch2ch2ch2ch2ch2oh和-ch2ch2ch2ch2ch2ch2oh)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6羧酸基团(例如-cooh、-ch2cooh、-ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2ch2cooh和-ch2ch2ch2ch2ch2cooh)；

-经取代或未经取代的直链或支链羰基(例如-(co)me、-(co)et、-(co)pr、-(co)ipr、-(co)nbu、-(co)ibu、

-(co)tbu、-(co)ph、-(co)ch2ph、-(co)ch2oh、-(co)ch2och3、-(co)ch2nh2、

-(co)ch2nhme、-(co)ch2nme2、-(co)-环丙基、-(co)-1,3-环氧丙烷-2-基；

-(co)nh2、-(co)nhme、-(co)nme2、-(co)nhet、-(co)net2、-(co)-吡咯烷-n-基、

-(co)-吗啉-n-基、-(co)-哌嗪-n-基、-(co)-n-甲基-哌嗪-n-基、

-(co)nhch2ch2oh、-(co)nhch2ch2ome、-(co)nhch2ch2nh2、

-(co)nhch2ch2nhme和-(co)nhch2ch2nme2；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6酰胺基(例如-co-nh2、-co-nmeh、-co-nme2、-co-neth、-co-netme、-co-net2、-co-nprh、-co-nprme和-co-npret)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c7氨基羰基(例如-nh-co-me、-nh-co-et、-nh-co-pr、-nh-co-bu、-nh-co-戊基、-nh-co-己基、-nh-co-ph、-nme-co-me、-nme-co-et、-nme-co-pr、-nme-co-bu、-nme-co-戊基、-nme-co-己基、-nme-co-ph；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c7烷氧基或芳氧基(例如–ome、-oet、-opr、-o-i-pr、-o-n-bu、-o-i-bu、-o-t-bu、-o-戊基、-o-己基、-och2f、-ochf2、-ocf3、-o-ph、-o-ch2-ph、-o-ch2-(2,3或4)-f-ph、-o-ch2-(2,3或4)-cl-ph、–ch2ome、–ch2oet、–ch2opr、–ch2obu、-ch2ch2ome、-ch2ch2ch2ome、-ch2ch2ch2ch2ome和-ch2ch2ch2ch2ch2ome)；

-经取代或未经取代的直链或支链氨基烷氧基(例如-och2ch2nh2、-och2ch2nhme、-och2ch2nme2、-och2ch2nhet和-och2ch2net2；

-经取代或未经取代的磺酰基(例如-so2me、-so2et、-so2pr、-so2ipr、-so2ph、-so2-(2,3或4)-f-ph、-so2-环丙基、-so2ch2ch2och3)、-so2nh2、-so2nhme、-so2nme2、

-so2nhet、-so2net2、-so2-吡咯烷-n-基、-so2-吗啉-n-基、-so2nhch2ome和-so2nhch2ch2ome；

-经取代或未经取代的氨基磺酰基(例如–nhso2me、-nhso2et、-nhso2pr、-nhso2ipr、-nhso2ph、-nhso2-(2,3或4)-f-ph、-nhso2-环丙基、-nhso2ch2ch2och3)；

-饱和或不饱和的、经取代或未经取代的杂环基团，包括芳族杂环基团和/或非芳族杂环基团(例如吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2-氮杂哌啶-1-基、2-氮杂哌啶-3-基、2-氮杂哌啶-4-基、3-氮杂哌啶-1-基、3-氮杂哌啶-2-基、3-氮杂哌啶-4-基、3-氮杂哌啶-5-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡喃-2-基、吡喃-3-基、吡喃-4-基、2-氮杂吡喃-2-基、2-氮杂吡喃-3-基、2-氮杂吡喃-4-基、2-氮杂吡喃-5-基、2-氮杂吡喃-6-基、3-氮杂吡喃-2-基、3-氮杂吡喃-4-基、3-氮杂吡喃-5-基、3-氮杂吡喃-6-基、4-氮杂吡喃-2-基、4-氮杂吡喃-3-基、4-氮杂吡喃-4-基、4-氮杂吡喃-5-基、4-氮杂吡喃-6-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、2-氮杂-四氢呋喃-2-基、2-氮杂-四氢呋喃-3-基、2-氮杂-四氢呋喃-4-基、2-氮杂-四氢呋喃-5-基、3-氮杂-四氢呋喃-2-基、3-氮杂-四氢呋喃-3-基、3-氮杂-四氢呋喃-4-基、3-氮杂-四氢呋喃-5-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、2-氮杂-四氢吡喃-2-基、2-氮杂-四氢吡喃-3-基、2-氮杂-四氢吡喃-4-基、2-氮杂-四氢吡喃-5-基、2-氮杂-四氢吡喃-6-基、3-氮杂-四氢吡喃-2-基、3-氮杂-四氢吡喃-3-基、3-氮杂-四氢吡喃-4-基、3-氮杂-四氢吡喃-5-基、3-氮杂-四氢吡喃-6-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噻喃-2-基、噻喃-3-基、噻喃-4-基、2-氮杂噻喃-2-基、2-氮杂噻喃-3-基、2-氮杂噻喃-4-基、2-氮杂噻喃-5-基、2-氮杂噻喃-6-基、3-氮杂噻喃-2-基、3-氮杂噻喃-4-基、3-氮杂噻喃-5-基、3-氮杂噻喃-6-基、4-氮杂噻喃-2-基、4-氮杂噻喃-3-基、4-氮杂噻喃-4-基、4-氮杂噻喃-5-基、4-氮杂噻喃-6-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、硫杂环己烷-2-基、硫杂环己烷-3-基、硫杂环己烷-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、呋咱-3-基、(1,3,4-噁二唑)-2-基、(1,3,4-噁二唑)-5-基、(1,2,4-噁二唑)-3-基、(1,2,4-噁二唑)-5-基；和四唑-1-基、四唑-2-基、四唑-5-基)。

r³、r⁴、r⁵、r⁶和r³¹³通常各自独立地选自h和选自下列基团的基团：

-卤素(例如–f、-cl、-br和–i)；

-腈基；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6烷基(例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6卤代烷基(例如-ch2f、-ch2cl、-cf3、-ccl3-cbr3、-ci3、-ch2cf3、-ch2ccl3、-ch2cbr3和-ch2ci3)；

-经取代或未经取代的环状胺或酰氨基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、2-酮基-吡咯烷基、3-酮基-吡咯烷基、2-酮基-哌啶基、3-酮基-哌啶基和4-酮基-哌啶基)；

-经取代或未经取代的环状c3-c8烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6羧酸基团(例如-cooh、-ch2cooh、-ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2ch2cooh和-ch2ch2ch2ch2ch2cooh)；

-经取代或未经取代的直链或支链羰基(例如-(co)me、-(co)et、-(co)pr、-(co)ipr、-(co)nbu、-(co)ibu、

-(co)tbu、-(co)ph、-(co)ch2ph、-(co)ch2oh、-(co)ch2och3、-(co)ch2nh2、

-(co)ch2nhme、-(co)ch2nme2、-(co)-环丙基、-(co)-1,3-环氧丙烷-2-基；

-(co)nh2、-(co)nhme、-(co)nme2、-(co)nhet、-(co)net2、-(co)-吡咯烷-n-基,

-(co)-吗啉-n-基、-(co)-哌嗪-n-基、-(co)-n-甲基-哌嗪-n-基、

-(co)nhch2ch2oh、-(co)nhch2ch2ome、-(co)nhch2ch2nh2,

-(co)nhch2ch2nhme和-(co)nhch2ch2nme2；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6酰胺基(例如-co-nh2、-co-nmeh、-co-nme2、-co-neth、-co-netme、-co-net2、-co-nprh、-co-nprme和-co-npret)；

-经取代或未经取代的直链或支链氨基烷氧基(例如-och2ch2nh2、-och2ch2nhme、-och2ch2nme2、-och2ch2nhet和-och2ch2net2；

-经取代或未经取代的磺酰基(例如-so2me、-so2et、-so2pr、-so2ipr、-so2ph、-so2-(2,3或4)-f-ph、-so2-环丙基、-so2ch2ch2och3)、-so2nh2、-so2nhme、-so2nme2、

-so2nhet、-so2net2、-so2-吡咯烷-n-基、-so2-吗啉-n-基、-so2nhch2ome和-so2nhch2ch2ome；

-经取代或未经取代的氨基磺酰基(例如–nhso2me、-nhso2et、-nhso2pr、-nhso2ipr、-nhso2ph、-nhso2-(2,3或4)-f-ph、-nhso2-环丙基、-nhso2ch2ch2och3)；

和

-如果存在连接至相同原子的两个r³¹³基团，则它们可一起形成与所述原子双键键合的基团(例如羰基(=o)或烯基(=c(r')2)，其中各r'基团是相同或不同的且是h或有机基团，优选h或直链或支链c1-c6烷基)，或相同原子上的两个r³¹³基团可与它们所连接的原子一起形成环，优选经取代或未经取代的c3-c6饱和碳环(例如经取代或未经取代的环丙基环或经取代或未经取代的环丁基环)，当两个r³¹³基团在与x⁸相邻或与x¹²相邻和/或与x⁷相邻的原子上时，这更优选。

更典型的，如果存在，r¹和r²独立地选自h、经取代或未经取代的c1-c6烷基、-nh2基和经取代或未经取代的c1-c6氨基和经取代或未经取代的c1-c6烷氧基。最典型地，r¹和r²均为h。更典型地，如果存在，r³、r⁵和r⁶独立地选自h、卤素(例如–f、–cl和-br)、经取代或未经取代的c1-c6烷基(例如-cf3)、-nh2基和经取代或未经取代的c1-c6氨基、经取代或未经取代的c1-c6烷氧基和腈基。更典型地，r⁴选自h、卤素(例如–f、–cl和br)、经取代或未经取代的c1-c6烷基(例如-cf3)、经取代或未经取代的c3-c6环烷基(例如环丙基)、经取代或未经取代的c1-c6烷氧基和腈基，且再典型地r⁴不是h。更典型地，各r³¹选自h、卤素(例如–f和–cl)、经取代或未经取代的c1-c6烷基、-nh2基和经取代或未经取代的c1-c6氨基、经取代或未经取代的c1-c6烷氧基、腈基、经取代或未经取代的芳族或脂族环状基团(例如碳环基团或杂环基团，例如经取代或未经取代的苯基)。通常当相同原子上的两个r³¹³基团形成环时，其是如上文已经描述的环，并且通常可为c3-c6饱和碳环例如环丙基环或环丁基环。在某些实施方案中，如果存在(且不是基团y)，r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶和r³¹³都是h，或不是y的r¹、r²、r³、r⁴、r⁵和r⁶之一不是h且所有r³¹³是h。

如已经提及的，基团y具有下式：

其中l可存在或不存在，且可以是任何经取代或未经取代的有机连接基团；r³¹和r³²可相同或不同并选自h和经取代或未经取代的有机基团；各r³⁴可相同或不同并选自h和经取代或未经取代的有机基团；r³⁵选自经取代或未经取代的醇基或醚基；各r³⁶可相同或不同并选自h和经取代或未经取代的有机基团；x⁷选自c和n；虚线表示的每个键可存在或不存在；且各r³¹³可相同或不同并选自h和经取代或未经取代的有机基团。

下列y基团：

通常为具有下式之一的基团：

。

继而，下列y基团：

更通常是具有下式之一的基团：

，

且更通常是具有下式之一的基团：

。

下列y基团：

通常是具有下式的基团：

，

且更通常是具有下式之一的基团：

，

且再通常是具有下式之一的基团：

。

在本发明上下文中，任何基团可以是连接基团，条件是其能够将环体系与y基团的剩余部分连接。通常连接基团是二价的，但在一些实施方案中也可以是三价或四价的。在一些典型的实施方案中，r³²是h；

，

或r³¹是h：

，

或至少一个r³⁴是h：

，

或一个或两个r³⁶是h：

。

在典型的实施方案中，存在一个y基团，但不排除在一些情况下可存在多个y基团，例如2或更多个y基团，或3或更多个y基团，或4或更多个y基团。条件是r⁵和r⁶中的至少一个是y，r³、r⁴、r⁵和r⁶中的任何一个或多个可包含另外的基团y。因此，r³可包含y基团。r⁴可包含y基团。r⁵可包含y基团。r⁶可包含y基团。

如已经提及的，在典型的实施方案中，基团l可存在或不存在。如果存在，l是连接y和环体系的连接基团。l没有特别限制，条件是不损害分子的功能。因此，可采用有机化学中的任何已知的连接基团。通常l是二价基团，适于连接环体系和基团y。在这样的实施方案中，l可例如包含经取代或未经取代的c1-c7亚烷基(例如-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2-、-c(ch3)2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2-、-ch(ch3)ch(ch3)-、-ch(ch2ch3)ch2-、-c(ch3)2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-和-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-)，或c1-c7二价烷氧基(例如–och2-、-och2ch2-、-och2ch2ch2-、-o-ch(ch3)ch2-、-oc(ch3)2--och2ch2ch2ch2-、-och(ch3)ch2ch2-、-och(ch3)ch(ch3)-、-och(ch2ch3)ch2-、-oc(ch3)2ch2-、-och2ch2ch2ch2ch2-、-och2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ochf-、-ocf2-、-o-亚苯基-、-o-ch2-亚苯基-、-o-ch2-(2,3或4)-f-亚苯基-、-o-ch2-(2,3或4)-cl-亚苯基-、–ch2och2-、–ch2och2ch2-、–ch2och2ch2ch2-、–ch2och2ch2ch2ch2-、-ch2ch2och2-、-ch2ch2ch2och2-、-ch2ch2ch2ch2och2-、-ch2ch2ch2ch2ch2och2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2och2-、–ch2ch2och2ch2-、–ch2ch2och2ch2ch2-、–ch2ch2och2ch2ch2ch2-、–ch2ch2och2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2och2ch2-、–ch2ch2ch2och2ch2ch2-和–ch2ch2ch2och2ch2ch2ch2-。或者，l可以是-o-原子或-n(r³²)-基团(例如-nh-基团)。

基团y通常包含氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、经取代或未经取代的哌啶基、经取代或未经取代的哌嗪基、经取代或未经取代的醇基、经取代或未经取代的醚基和/或饱和或不饱和的、经取代或未经取代的碳环基团，例如经取代或未经取代的环己基或经取代或未经取代的苯基。通常y的上式中的n原子形成这些基团的氨基部分，但这不排除n原子不是这些基团的氨基部分的情况。

在一些典型的这样的实施方案中，l不存在，且y可选自下列基团：

。

或者，当r³¹(或r³²)包含羰基或磺酰基时，可存在氨基羰基或氨基磺酰基；或当至少一个r³⁴包含羰基或磺酰基时，可存在羰基或磺酰基。因此，典型地但非排他性地，羰基或磺酰基与n原子（且如果存在通常为y的n原子）相连。例如，在某些实施方案中，r³¹(或r³²)或至少一个r³⁴可包含下列基团之一：

。

在r³⁴的情况下，由上文可以理解，在一些情况下不存在n原子。然而，在另一些情况下，可存在n以形成氨基羰基或氨基磺酰基。此外，在r³⁴的情况下，在氨基羰基(或氨基磺酰基)和环之间可存在另外的碳原子(其可经取代或未经取代)。因此，在一些情况下r³⁴可包含具有下式之一的基团：

。

在上式中，r³¹¹选自h和经取代或未经取代的有机基团。在一些情况下，不存在这些基团中的n(h或r³²)基团以便r³⁴在一些情况下可包含具有下式之一的基团；

。

因此，y基团通常选自下列：

，

其中存在l且l、r³²、r³⁴、r³¹¹和r³¹³具有如本文上下文任何一处所述的相同含义，除了在这些情况中r³²不是h且r³⁴不是h。在一些情况下，在这些化合物中不存在n(h或r³²)基团。

在典型的实施方案中，r³¹¹选自下列：

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6烷基(例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6卤代烷基(例如-ch2f、-cf3、-ch2cf3)；

--nh2基团或经取代或未经取代的直链或支链伯、仲或叔c1-c6胺基(例如-nmeh、-nme2、-neth、-netme、-net2、-nprh、-nprme、-npret、-npr2、-nbuh、-nbume、-nbuet、–ch2-nh2、-ch2-nmeh、-ch2-nme2、-ch2-neth、-ch2-netme、-ch2-net2、-ch2-nprh、-ch2-nprme和–ch2-npret)；

-经取代或未经取代的环状胺或酰胺基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、2-酮基-吡咯烷基、3-酮基-吡咯烷基、2-酮基-哌啶基、3-酮基-哌啶基和4-酮基-哌啶基)；

-经取代或未经取代的环状c3-c8烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6醇基(例如–ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-ch(ch3)ch2oh、-c(ch3)2oh、-ch2ch2ch2ch2oh、-ch(ch3)ch2ch2oh、-ch(ch3)ch(ch3)oh、-ch(ch2ch3)ch2oh、-c(ch3)2ch2oh、-ch2ch2ch2ch2ch2oh和-ch2ch2ch2ch2ch2ch2oh)；

-经取代或未经取代的直链或支链氨基烷氧基(例如-och2ch2nh2、-och2ch2nhme、-och2ch2nme2、-och2ch2nhet和-och2ch2net2；

-经取代或未经取代的氨基磺酰基(例如–nhso2me、-nhso2et、-nhso2pr、-nhso2ipr、-nhso2ph、-nhso2-(2,3或4)-f-ph、-nhso2-环丙基、-nhso2ch2ch2och3)；

在更优选的实施方案中，r³¹¹选自下列：

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6烷基(例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)；

-经取代或未经取代的环状c3-c8烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；

在这些情况中，通常l不包含羰基或磺酰基，但不排除这种情况。

在典型的实施方案中，不存在连接基l。在这样的情况下，y可选自下列任一种：

其中r³²、r³⁴、r³¹¹和r³¹³具有如本文上下文任何一处所述的相同含义，除了在这些情况中r³²不是h且r³⁴不是h。在一些情况下，在这些化合物中可存在n(h或r³²)基团。

在本文上下文中，r³¹²选自下列：

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6烷基(例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6卤代烷基(例如-ch2f、-cf3、-ch2cf3)；

--nh2或经取代或未经取代的直链或支链伯、仲或叔c1-c6胺基(例如-nmeh、-nme2、-neth、-netme、-net2、-nprh、-nprme、-npret、-npr2、-nbuh、-nbume、-nbuet、–ch2-nh2、-ch2-nmeh、-ch2-nme2、-ch2-neth、-ch2-netme、-ch2-net2、-ch2-nprh、-ch2-nprme和–ch2-npret)；

-经取代或未经取代的环状c3-c8烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；

-经取代或未经取代的直链或支链氨基烷氧基(例如-och2ch2nh2、-och2ch2nhme、-och2ch2nme2、-och2ch2nhet和-och2ch2net2；

-经取代或未经取代的氨基磺酰基(例如–nhso2me、-nhso2et、-nhso2pr、-nhso2ipr、-nhso2ph、-nhso2-(2,3或4)-f-ph、-nhso2-环丙基、-nhso2ch2ch2och3)；

-经取代或未经取代的6元碳环或杂环芳族基团(例如ph-、2-f-ph-、3-f-ph-、4-f-ph-、2-cl-ph-、3-cl-ph-、4-cl-ph-、2-br-ph-、3-br-ph-、4-br-ph-、2-i-ph-、3-i-ph、4-i-ph-、2,(3,4,5或6)-f2-ph-、2,(3,4,5或6)-cl2-ph-、2,(3,4,5或6)-br2-ph-、2,(3,4,5或6)-i2-ph-、2,(3,4,5或6)-me2-ph-、2,(3,4,5或6)-et2-ph-、2,(3,4,5或6)-pr2-ph-、2,(3,4,5或6)-bu2-ph-、2,(3,4,5或6)-(cn)2-ph-、2,(3,4,5或6)-(no2)2-ph-、2,(3,4,5或6)-(nh2)2-ph-、2,(3,4,5或6)-(meo)2-ph-、2,(3,4,5或6)-(cf3)2-ph-、3,(4或5)-f2-ph-、3,(4或5)-cl2-ph-、3,(4或5)-br2-ph-、3,(4或5)-i2-ph-、3,(4或5)-me2-ph-、3,(4或5)-et2-ph-、3,(4或5)-pr2-ph-、3,(4或5)-bu2-ph-、3,(4或5)-(cn)2-ph-、3,(4或5)-(no2)2-ph-、3,(4或5)-(nh2)2-ph-、3,(4或5)-(meo)2-ph-、3,(4或5)-(cf3)2-ph-、2-me-ph-、3-me-ph-、4-me-ph-、2-et-ph-、3-et-ph-、4-et-ph-、2-pr-ph-、3-pr-ph-、4-pr-ph-、2-bu-ph-、3-bu-ph-、4-bu-ph-、2-(cn)-ph-、3-(cn)-ph-、4-(cn)-ph-、2-(no2)-ph-、3-(no2)-ph-、4-(no2)-ph-、2-(nh2)-ph-、3-(nh2)-ph-、4-(nh2)-ph-、2-meo-ph-、3-meo-ph-、4-meo-ph-、2-(nh2-co)-ph-、3-(nh2-co)-ph-、4-(nh2-co)-ph-、2-cf3-ph-、3-cf3-ph-、4-cf3-ph-、2-cf3o-ph-、3-cf3o-ph-和4-cf3o-ph-、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基)；

-经取代或未经取代的饱和杂环基团(例如哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基)。

在更典型的实施方案中，r³¹²选自：

-经取代或未经取代的环状c3-c8烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；

在其它典型的实施方案中，包含y的哌啶、哌嗪和环己基取代基可选自下列任一种：

其中在各情况下l可存在或不存在。通常但非排他性地，在r³⁴基团之间形成环的曲线可以是具有1-6个c原子的经取代或未经取代的亚烷基，例如-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2-、-c(ch3)2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2-、-ch(ch3)ch(ch3)-、-ch(ch2ch3)ch2-、-c(ch3)2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-和-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-。在r³⁴基团互相形成环的情况下，r³⁴基团通常均为亚甲基(-ch2-)。

在更具体的实施方案中，连接r³⁴基团的曲线形成螺环化合物，其中y基团是下式的基团；

更优选下式的基团：

例如：

其中l可存在或不存在(但通常不存在)。

在该类型的更优选的实施方案中，本发明的化合物可具有下式之一：

其中l可存在或不存在(但通常不存在)。

在贯穿该公开内容的更优选的实施方案中，如已经提及的，y基团具有下式；

其中l存在或不存在(但优选不存在)。y可因此具有下列优选式之一：

其中l可存在或不存在(优选不存在)且其中r³¹³如本文任何一处所定义(尽管在这些实施方案中，除非另外指出，否则优选所有r³¹³是h)且其中r"选自h和下列基团中的任一种：

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6烷基(例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6卤代烷基(例如-ch2f、-cf3和-ch2cf3)；

-经取代或未经取代的环状胺或酰胺基(例如吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2-酮基-吡咯烷基、3-酮基-吡咯烷基、2-酮基-哌啶基、3-酮基-哌啶基和4-酮基-哌啶基)，该基团可经由-ch2-或-ch2ch2-基团连接；

-经取代或未经取代的环状c3-c8烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)，该基团可经由-ch2-或-ch2ch2-基团连接；

-经由至少两个另外的c原子通过-o连接的经取代或未经取代的直链或支链c1-c7烷氧基或芳氧基(例如-ch2ch2oph–ch2ch2ome、–ch2ch2oet、–ch2ch2opr、–ch2ch2obu、-ch2ch2ch2oph、-ch2ch2ch2ome、-ch2ch2ch2ch2ome和-ch2ch2ch2ch2ch2ome)；

-经取代或未经取代的直链或支链c2-c6羧酸基团(例如-ch2cooh、-ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2ch2cooh和-ch2ch2ch2ch2ch2cooh)；

-经取代或未经取代的直链或支链羰基(例如-(co)me、-(co)et、-(co)pr、-(co)ipr、-(co)nbu、-(co)ibu、

-(co)tbu、-(co)ph、-(co)ch2ph、-(co)ch2oh、-(co)ch2och3、-(co)ch2nh2、

-(co)ch2nhme、-(co)ch2nme2、-(co)-环丙基、-(co)-1,3-环氧丙烷-2-基、

-(co)nh2、-(co)nhme、-(co)nme2、-(co)nhet、-(co)net2、-(co)-吡咯烷-n-基、

-(co)-吗啉-n-基、-(co)-哌嗪-n-基、-(co)-n-甲基-哌嗪-n-基、

-(co)nhch2ch2oh、-(co)nhch2ch2ome、-(co)nhch2ch2nh2、

-(co)nhch2ch2nhme和-(co)nhch2ch2nme2；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6酰胺基(例如-co-nh2、-co-nmeh、-co-nme2、-co-neth、-co-netme、-co-net2、-co-nprh、-co-nprme和-co-npret)；

-经取代或未经取代的磺酰基(例如-so2me、-so2et、-so2pr、-so2ipr、-so2ph、-so2-(2,3或4)-f-ph、-so2-环丙基、-so2ch2ch2och3)、-so2nh2、-so2nhme、-so2nme2、

-so2nhet、-so2net2、-so2-吡咯烷-n-基、-so2-吗啉-n-基、-so2nhch2ome和-so2nhch2ch2ome；

优选地，r"选自下列基团之一：

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6烷基(例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6卤代烷基(例如-ch2f、-cf3和-ch2cf3)；

-经取代或未经取代的环状c3-c8烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)，该基团可经由-ch2-或-ch2ch2-基团连接；

在一些实施方案中，r"可选自羰基或磺酰基，例如；

。

鉴于上述，显而易见本发明特别优选的化合物也可具有下式之一：

其中l存在或不存在(且优选不存在)且其中r⁴、r³⁴、r³¹³、x⁹、x¹⁰、x¹²和x¹⁵可具有本文上下文所述的任何含义。在这些实施方案中，r³⁴还可具有本文对于r³¹³所述的任何含义。在更优选的实施方案中，x⁹、x¹⁰、x¹²和x¹⁵选自c、n和o，更优选选自c和n。还优选x⁹、x¹⁰、x¹²和x¹⁵中的至少一个包含n，且更优选x⁹、x¹⁰、x¹²和x¹⁵中的至少两个包含n。

如果x⁹、x¹⁰、x¹²和x¹⁵中的至少一个包含n，则这些n基团中的至少一个被-r"取代，其中r"是如本文上下文定义的任何基团。

在一些实施方案中，两个r³⁴基团和/或两个r³¹³基团可与它们所连接的c一起形成=o基团。如果=o基团与x相连，则x是c原子。在化合物中可存在一个、两个或更多个这样的=o基团。

在一些情况下(更典型，但非最优选)，相邻原子上的两个r³¹³基团可一起形成环，或相邻原子上的r³⁴和r³¹³可形成环。这可以是饱和或不饱和的和/或经取代或未经取代的环。在典型的实施方案中，这样的环可以是5或6元环，且可以是杂环或碳环，通常为芳族的。这样的环可选自：

-经取代或未经取代的环状c3-c8烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；

更典型地，这样的环可以是经取代或未经取代的苯环、经取代或未经取代的吡啶环、经取代或未经取代的1,2二唑环、经取代或未经取代的1,3二唑环、经取代或未经取代的1,3噁唑环和经取代或未经取代的1,3噻唑环。

在一些情况(尤其是当化合物不包含另一个氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基或磺酰基氨基时)中，一个或多个r³¹³基团可选自氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、经取代或未经取代的哌啶基、经取代或未经取代的哌嗪基、经取代或未经取代的醇基、经取代或未经取代的醚基和/或饱和或不饱和的、经取代或未经取代的碳环基团，例如经取代或未经取代的环己基或经取代或未经取代的苯基。在这样的情况下，特别优选下列r³¹³基团：

因此，该类型的特别优选的化合物可具有具有下式之一的y基团：

其中l存在或不存在(且优选不存在)且其中r³¹³如本文任一处所定义(但在这些实施方案中，除非另外指出，否则优选所有r³¹³是h)且其中r"选自h和下列基团中的任一种：

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6烷基(例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6卤代烷基(例如-ch2f、-cf3和-ch2cf3)；

-经取代或未经取代的环状c3-c8烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)，该基团可经由-ch2-或-ch2ch2-基团连接；

-经取代或未经取代的直链或支链c2-c6羧酸基团(例如-ch2cooh、-ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2ch2cooh和-ch2ch2ch2ch2ch2cooh)；

-经取代或未经取代的直链或支链羰基(例如-(co)me、-(co)et、-(co)pr、-(co)ipr、-(co)nbu、-(co)ibu、

-(co)tbu、-(co)ph、-(co)ch2ph、-(co)ch2oh、-(co)ch2och3、-(co)ch2nh2、

-(co)ch2nhme、-(co)ch2nme2、-(co)-环丙基、-(co)-1,3-环氧丙烷-2-基、

-(co)nh2、-(co)nhme、-(co)nme2、-(co)nhet、-(co)net2、-(co)-吡咯烷-n-基、

-(co)-吗啉-n-基、-(co)-哌嗪-n-基、-(co)-n-甲基-哌嗪-n-基、

-(co)nhch2ch2oh、-(co)nhch2ch2ome、-(co)nhch2ch2nh2、

-(co)nhch2ch2nhme和-(co)nhch2ch2nme2；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6酰胺基(例如-co-nh2、-co-nmeh、-co-nme2、-co-neth、-co-netme、-co-net2、-co-nprh、-co-nprme和-co-npret)；

-经取代或未经取代的磺酰基(例如-so2me、-so2et、-so2pr、-so2ipr、-so2ph、-so2-(2,3或4)-f-ph、-so2-环丙基、-so2ch2ch2och3)、-so2nh2、-so2nhme、-so2nme2、

-so2nhet、-so2net2、-so2-吡咯烷-n-基、-so2-吗啉-n-基、-so2nhch2ome和-so2nhch2ch2ome；

优选地，r"选自下列基团之一：

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6烷基(例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6卤代烷基(例如-ch2f、-cf3和-ch2cf3)；

-经取代或未经取代的环状c3-c8烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)，该基团可经由-ch2-或-ch2ch2-基团连接；

在一些实施方案中，r"可选自羰基或磺酰基，例如：

。

如已经提及的，在某些情况下，l可与r³¹或r³²形成环，和/或r³¹和r³²可互相形成环。该环可以是经取代或未经取代的，可以是碳环或杂环，且可以是饱和或不饱和的。在一些这样的实施方案中，y基团可选自下列结构：

。

在这些基团中，l、r³¹、r³²、r³⁵和r³⁶可具有如本文任何一处所定义的含义。在各情况下，l可存在或不存在。曲线代表连接r³¹和l、或r³¹和r³²、或r³⁵和l、或r³⁶和l、或r³⁵和r³⁶以形成环的任何有机基团。通常但非排他性地，曲线可以是具有1-6个c原子的经取代或未经取代的亚烷基，例如-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2-、-c(ch3)2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2-、-ch(ch3)ch(ch3)-、-ch(ch2ch3)ch2-、-c(ch3)2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-和-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-。在r基团互相成环或与l成环的情况下，r基团通常是亚甲基(-ch2-)。

在典型的实施方案中，与r³¹或r³²或r³⁵或r³⁶成环的l的原子是与y的n或c直接键合的原子。

再典型地，与r³¹或r³²或r³⁵或r³⁶成环的l的原子是c原子，其可与l的剩余部分双键键合，或与l的剩余部分单键键合。因此，在这样的情况下，y可选自下列基团：

，

其中r³³可选自h和经取代或未经取代的有机基团。在其中l在一端双键键合至例如上述c的情况下，则保持l的化合价。在这样的情况下，l是三价而非二价，并且可包含经取代或未经取代的c1-c6亚烯基(例如=ch-,=chch2-,=chch2ch2-,=chch2ch2ch2-,=chch2ch2ch2ch2-和=chch2ch2ch2ch2ch2-)。

在一些情况下，连接基l的剩余部分不存在(在这些情况中，连接基仅包含与r³¹成环的c原子或仅包含-cr³³-(当r³³存在时))：

。

在本发明的典型的实施方案中，r³¹和r³²各自独立地选自h和下列基团：

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6烷基(例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6卤代烷基(例如-ch2f、-cf3和-ch2cf3)；

-经取代或未经取代的环状胺或酰胺基(例如吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2-酮基-吡咯烷基、3-酮基-吡咯烷基、2-酮基-哌啶基、3-酮基-哌啶基和4-酮基-哌啶基)；

-经取代或未经取代的环状c3-c8烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c2-c6羧酸基团(例如-ch2cooh、-ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2ch2cooh和-ch2ch2ch2ch2ch2cooh)；

-经取代或未经取代的直链或支链羰基(例如-(co)me、-(co)et、-(co)pr、-(co)ipr、-(co)nbu、-(co)ibu、

-(co)tbu、-(co)ph、-(co)ch2ph、-(co)ch2oh、-(co)ch2och3、-(co)ch2nh2、

-(co)ch2nhme、-(co)ch2nme2、-(co)-环丙基、-(co)-1,3-环氧丙烷-2-基、

-(co)nh2、-(co)nhme、-(co)nme2、-(co)nhet、-(co)net2、-(co)-吡咯烷-n-基、

-(co)-吗啉-n-基、-(co)-哌嗪-n-基、-(co)-n-甲基-哌嗪-n-基、

-(co)nhch2ch2oh、-(co)nhch2ch2ome、-(co)nhch2ch2nh2、

-(co)nhch2ch2nhme和-(co)nhch2ch2nme2；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6酰胺基(例如-co-nh2、-co-nmeh、-co-nme2、-co-neth、-co-netme、-co-net2、-co-nprh、-co-nprme和-co-npret)；

-经取代或未经取代的磺酰基(例如-so2me、-so2et、-so2pr、-so2ipr、-so2ph、-so2-(2,3或4)-f-ph、-so2-环丙基、-so2ch2ch2och3)、-so2nh2、-so2nhme、-so2nme2、

-so2nhet、-so2net2、-so2-吡咯烷-n-基、-so2-吗啉-n-基、-so2nhch2ome和-so2nhch2ch2ome；

独立地，在本发明的典型实施方案中，r³³选自h和下列基团：

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6烷基(例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6卤代烷基(例如-ch2f、-ch2cl、-cf3、-ccl3-cbr3、-ci3、-ch2cf3、-ch2ccl3、-ch2cbr3和-ch2ci3)；

-经取代或未经取代的环状c3-c8烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6羧酸基团(例如-cooh、-ch2cooh、-ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2ch2cooh和-ch2ch2ch2ch2ch2cooh)；

-经取代或未经取代的直链或支链羰基(例如-(co)me、-(co)et、-(co)pr、-(co)ipr、-(co)nbu、-(co)ibu、

-(co)tbu、-(co)ph、-(co)ch2ph、-(co)ch2oh、-(co)ch2och3、-(co)ch2nh2、

-(co)ch2nhme、-(co)ch2nme2、-(co)-环丙基、-(co)-1,3-环氧丙烷-2-基、

-(co)nh2、-(co)nhme、-(co)nme2、-(co)nhet、-(co)net2、-(co)-吡咯烷-n-基、

-(co)-吗啉-n-基、-(co)-哌嗪-n-基、-(co)-n-甲基-哌嗪-n-基、

-(co)nhch2ch2oh、-(co)nhch2ch2ome、-(co)nhch2ch2nh2、

-(co)nhch2ch2nhme和-(co)nhch2ch2nme2；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6酰胺基(例如-co-nh2、-co-nmeh、-co-nme2、-co-neth、-co-netme、-co-net2、-co-nprh、-co-nprme和-co-npret)；

-经取代或未经取代的直链或支链氨基烷氧基(例如-och2ch2nh2、-och2ch2nhme、-och2ch2nme2、-och2ch2nhet和-och2ch2net2；

-经取代或未经取代的磺酰基(例如-so2me、-so2et、-so2pr、-so2ipr、-so2ph、-so2-(2,3或4)-f-ph、-so2-环丙基、-so2ch2ch2och3)、-so2nh2、-so2nhme、-so2nme2、

-so2nhet、-so2net2、-so2-吡咯烷-n-基、-so2-吗啉-n-基、-so2nhch2ome和-so2nhch2ch2ome；

-经取代或未经取代的氨基磺酰基(例如–nhso2me、-nhso2et、-nhso2pr、-nhso2ipr、-nhso2ph、-nhso2-(2,3或4)-f-ph、-nhso2-环丙基、-nhso2ch2ch2och3)；

在更典型的实施方案中，r³¹选自碳环或杂环基团，其可以是饱和或不饱和的或芳族或脂族的，例如经取代或未经取代的苯基(例如ph-、2-f-ph-、3-f-ph-、4-f-ph-、2-cl-ph-、3-cl-ph-、4-cl-ph-、2-br-ph-、3-br-ph-、4-br-ph-、2-i-ph-、3-i-ph、4-i-ph-、2,(3,4,5或6)-f2-ph-、2,(3,4,5或6)-cl2-ph-、2,(3,4,5或6)-br2-ph-、2,(3,4,5或6)-i2-ph-、2,(3,4,5或6)-me2-ph-、2,(3,4,5或6)-et2-ph-、2,(3,4,5或6)-pr2-ph-、2,(3,4,5或6)-bu2-ph-、2,(3,4,5或6)-(cn)2-ph-、2,(3,4,5或6)-(no2)2-ph-、2,(3,4,5或6)-(nh2)2-ph-、2,(3,4,5或6)-(meo)2-ph-、2,(3,4,5或6)-(cf3)2-ph-、3,(4或5)-f2-ph-、3,(4或5)-cl2-ph-、3,(4或5)-br2-ph-、3,(4或5)-i2-ph-、3,(4或5)-me2-ph-、3,(4或5)-et2-ph-、3,(4或5)-pr2-ph-、3,(4或5)-bu2-ph-、3,(4或5)-(cn)2-ph-、3,(4或5)-(no2)2-ph-、3,(4或5)-(nh2)2-ph-、3,(4或5)-(meo)2-ph-、3,(4或5)-(cf3)2-ph-、2-me-ph-、3-me-ph-、4-me-ph-、2-et-ph-、3-et-ph-、4-et-ph-、2-pr-ph-、3-pr-ph-、4-pr-ph-、2-bu-ph-、3-bu-ph-、4-bu-ph-、2-(cn)-ph-、3-(cn)-ph-、4-(cn)-ph-、2-(no2)-ph-、3-(no2)-ph-、4-(no2)-ph-、2-(nh2)-ph-、3-(nh2)-ph-、4-(nh2)-ph-、2-meo-ph-、3-meo-ph-、4-meo-ph-、2-(nh2-co)-ph-、3-(nh2-co)-ph-、4-(nh2-co)-ph-、2-cf3-ph-、3-cf3-ph-、4-cf3-ph-、2-cf3o-ph-、3-cf3o-ph-和4-cf3o-ph-)。

在更典型的实施方案中，r³²选自h或c1-c6烷基(例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)。

在更典型的实施方案中，r³³选自h、经取代或未经取代的c1-c6烷基、-nh2基或经取代或未经取代的c1-c6氨基、经取代或未经取代的c1-c6烷氧基和腈基。

各r³⁴通常独立地选自h和选自下列基团的基团；

-卤素(例如–f、-cl、-br和–i)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6烷基(例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6卤代烷基(例如-ch2f、-ch2cl、-cf3、-ccl3-cbr3、-ci3、-ch2cf3、-ch2ccl3、-ch2cbr3和-ch2ci3)；

-经取代或未经取代的环状c3-c8烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6羧酸基团(例如-cooh、-ch2cooh、-ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2ch2cooh和-ch2ch2ch2ch2ch2cooh)；

-经取代或未经取代的直链或支链羰基(例如-(co)me、-(co)et、-(co)pr、-(co)ipr、-(co)nbu、-(co)ibu、

-(co)tbu、-(co)ph、-(co)ch2ph、-(co)ch2oh、-(co)ch2och3、-(co)ch2nh2、

-(co)ch2nhme、-(co)ch2nme2、-(co)-环丙基、-(co)-1,3-环氧丙烷-2-基、

-(co)nh2、-(co)nhme、-(co)nme2、-(co)nhet、-(co)net2、-(co)-吡咯烷-n-基,

-(co)-吗啉-n-基、-(co)-哌嗪-n-基、-(co)-n-甲基-哌嗪-n-基、

-(co)nhch2ch2oh、-(co)nhch2ch2ome、-(co)nhch2ch2nh2、

-(co)nhch2ch2nhme和-(co)nhch2ch2nme2；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6酰胺基(例如-co-nh2、-co-nmeh、-co-nme2、-co-neth、-co-netme、-co-net2、-co-nprh、-co-nprme和-co-npret)；

-经取代或未经取代的直链或支链氨基烷氧基(例如-och2ch2nh2、-och2ch2nhme、-och2ch2nme2、-och2ch2nhet和-och2ch2net2；

-经取代或未经取代的磺酰基(例如-so2me、-so2et、-so2pr、-so2ipr、-so2ph、-so2-(2,3或4)-f-ph、-so2-环丙基、-so2ch2ch2och3)、-so2nh2、-so2nhme、-so2nme2、

-so2nhet、-so2net2、-so2-吡咯烷-n-基、-so2-吗啉-n-基、-so2nhch2ome和-so2nhch2ch2ome；

-经取代或未经取代的氨基磺酰基(例如–nhso2me、-nhso2et、-nhso2pr、-nhso2ipr、-nhso2ph、-nhso2-(2,3或4)-f-ph、-nhso2-环丙基、-nhso2ch2ch2och3)；

在一些实施方案中，r³⁴基团互相成环。在这样的情况下，所述环通常是3、4、5、6或7元的经取代或未经取代的碳环或杂环，其可以是饱和的或不饱和的。

在一些实施方案中，一个r³⁴基团是-h且一个不是-h。在其它实施方案中，两个r³⁴基团都是h。在其它实施方案中，两个r³⁴基团都不是-h。

如已经提及的，r³⁵选自醇基或醚基。通常r³⁵选自式-(c0-c7)-o-(c0-c7)的基团，其中c0-c7基团可以是直链或支链烷基，或可以是苯基，或可以不存在(c0)。更通常，r³⁵可以是-(c1-c7)-oh醇基、-o-(c1-c7)醚基或-(c1-c4)-o-(c1-c4)醚基或-(c1-c3)-o-(c1-c3)醚基。

r³⁵通常选自下列含氧基团：

在优选的实施方案中，r³⁵选自-oh基团和-or''基团，其中r''是c1-c6烷基(例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)。

各r³⁶通常各自独立地选自h和选自下列基团的基团：

-卤素(例如–f、-cl、-br和–i，优选-f)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6烷基(例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6卤代烷基(例如-ch2f、-ch2cl、-cf3、-ccl3、-cbr3、-ci3、-ch2cf3、-ch2ccl3、-ch2cbr3和-ch2ci3)；

-经取代或未经取代的环状c3-c8烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6羧酸基团(例如-cooh、-ch2cooh、-ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2ch2cooh和-ch2ch2ch2ch2ch2cooh)；

-经取代或未经取代的直链或支链羰基(例如-(co)me、-(co)et、-(co)pr、-(co)ipr、-(co)nbu、-(co)ibu、

-(co)tbu、-(co)ph、-(co)ch2ph、-(co)ch2oh、-(co)ch2och3、-(co)ch2nh2、

-(co)ch2nhme、-(co)ch2nme2、-(co)-环丙基、-(co)-1,3-环氧丙烷-2-基、

-(co)nh2、-(co)nhme、-(co)nme2、-(co)nhet、-(co)net2、-(co)-吡咯烷-n-基、

-(co)-吗啉-n-基、-(co)-哌嗪-n-基、-(co)-n-甲基-哌嗪-n-基、

-(co)nhch2ch2oh、-(co)nhch2ch2ome、-(co)nhch2ch2nh2、

-(co)nhch2ch2nhme和-(co)nhch2ch2nme2；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6酰胺基(例如-co-nh2、-co-nmeh、-co-nme2、-co-neth、-co-netme、-co-net2、-co-nprh、-co-nprme和-co-npret)；

-经取代或未经取代的直链或支链氨基烷氧基(例如-och2ch2nh2、-och2ch2nhme、-och2ch2nme2、-och2ch2nhet和-och2ch2net2；

-经取代或未经取代的磺酰基(例如-so2me、-so2et、-so2pr、-so2ipr、-so2ph、-so2-(2,3或4)-f-ph、-so2-环丙基、-so2ch2ch2och3)、-so2nh2、-so2nhme、-so2nme2、

-so2nhet、-so2net2、-so2-吡咯烷-n-基、-so2-吗啉-n-基、-so2nhch2ome和-so2nhch2ch2ome；

-经取代或未经取代的氨基磺酰基(例如–nhso2me、-nhso2et、-nhso2pr、-nhso2ipr、-nhso2ph、-nhso2-(2,3或4)-f-ph、-nhso2-环丙基、-nhso2ch2ch2och3)；

在一些实施方案中，r³⁶基团互相成环。在这样的情况下，该环通常是3、4、5、6或7元的经取代或未经取代的碳环或杂环，其可以是饱和的或不饱和的。

在一些实施方案中，一个r³⁶基团是-h且一个不是-h。在其他实施芳族中，两个r³⁶基团都是-h。在其他实施芳族中，两个r³⁶基团都不是-h。

在优选的实施方案中，至少一个r³⁶基团包含烷基(例如低级烷基或c1-c6烷基例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)或至少一个r³⁶基团包含环烷基(例如3、4、5、6或7元碳环)，所述烷基或环烷基可以是饱和的或不饱和的，或至少一个r³⁶基团是卤素(优选-f)。

在一些典型的实施方案中，本发明因此提供在药物中使用的色氨酸-2,3-双加氧酶(tdo)和/或吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂化合，所述化合物具有下式：

其中x¹和x²可相同或不同且每个独立地选自c、n、o和s；x³、x⁴、x⁵和x⁶可相同或不同且每个独立地选自c和n；虚线表示的每个键可存在或不存在，条件是存在至少一个这样的键；r¹、r²、r³、r⁴、r⁵和r⁶可存在或不存在，可相同或不同，且每个独立地选自h和经取代的或未经取代的有机基团，条件是存在的r¹、r²、r³、r⁴、r⁵和r⁶的数目使得保持x¹、x²、x³、x⁴、x⁵和x⁶的各自的化合价；且其中r⁵和r⁶中的至少一个包含基团y，其中y是具有选自以下的式的基团：

且其中如果y是下式的基团：

其中l不存在，r³²是h且r³¹包含与n直接键合的羰基(或r³¹是h且r³²包含与n直接键合的羰基)，则y是具有下式的基团：

其中r³¹²选自下列任一种：

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6烷基(例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6卤代烷基(例如-ch2f、-cf3、-ch2cf3)；

-经取代或未经取代的环状c3-c8烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；

-经取代或未经取代的直链或支链氨基烷氧基(例如-och2ch2nh2、-och2ch2nhme、-och2ch2nme2、-och2ch2nhet和-och2ch2net2；

-经取代或未经取代的氨基磺酰基(例如–nhso2me、-nhso2et、-nhso2pr、-nhso2ipr、-nhso2ph、-nhso2-(2,3或4)-f-ph、-nhso2-环丙基、-nhso2ch2ch2och3)；

-经取代或未经取代的饱和杂环基团(例如哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基)；

优选其中r³¹²选自下列：

-经取代或未经取代的环状c3-c8烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；

在另一些典型的实施方案中，本发明因此提供在药物中使用的色氨酸-2,3-双加氧酶(tdo)和/或吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂化合物，所述化合物具有下式：

其中x¹和x²可相同或不同且每个独立地选自c、n、o和s；x³、x⁴、x⁵和x⁶可相同或不同且每个独立地选自c和n；虚线表示的每个键可存在或不存在，条件是存在至少一个这样的键；r¹、r²、r³、r⁴、r⁵和r⁶可存在或不存在，可相同或不同，条件是存在的r¹、r²、r³、r⁴、r⁵和r⁶基团的数目使得保持x¹、x²、x³、x⁴、x⁵和x⁶的各自的化合价；且其中r⁵和r⁶中的至少一个包含基团y，其中y是具有选自以下的式的基团：

其中l可存在或不存在，且是选自下列的经取代或未经取代的有机连接基团：经取代或未经取代的c1-c7亚烷基(例如-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2-、-c(ch3)2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2-、-ch(ch3)ch(ch3)-、-ch(ch2ch3)ch2-、-c(ch3)2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-和-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-)、c1-c7二价烷氧基(例如–och2-、-och2ch2-、-och2ch2ch2-、-o-ch(ch3)ch2-、-oc(ch3)2-、-och2ch2ch2ch2-、-och(ch3)ch2ch2-、-och(ch3)ch(ch3)-、-och(ch2ch3)ch2-、-oc(ch3)2ch2-、-och2ch2ch2ch2ch2-、-och2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ochf-、-ocf2-、-o-亚苯基-、-o-ch2-亚苯基-、-o-ch2-(2,3或4)-f-亚苯基-、-o-ch2-(2,3或4)-cl-亚苯基-、–ch2och2-、–ch2och2ch2-、–ch2och2ch2ch2-、–ch2och2ch2ch2ch2-、-ch2ch2och2-、-ch2ch2ch2och2-、-ch2ch2ch2ch2och2-、-ch2ch2ch2ch2ch2och2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2och2-、–ch2ch2och2ch2-、–ch2ch2och2ch2ch2-、–ch2ch2och2ch2ch2ch2-、–ch2ch2och2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2och2ch2-、–ch2ch2ch2och2ch2ch2-和–ch2ch2ch2och2ch2ch2ch2-、-o-原子和-n(r³²)-基团(例如-nh-基团)；r³¹和r³²可相同或不同；各r³⁴可相同或不同；r³⁵选自经取代或未经取代的醇基或醚基；各r³⁶可相同或不同；x⁷可选自c和n；x⁸、x⁹、x¹⁰、x¹¹、x¹²、x¹³、x¹⁴、x¹⁵和x¹⁶可相同或不同且各自独立地选自c、n、o和s；虚线表示的每个键可存在或不存在；且各r³¹³可相同或不同；

且其中r¹、r²、r³和r⁴不包含具有环状基团的基团，且如果r⁵和r⁶之一不为y，则其也不包含具有环状基团的基团；

且其中r¹、r²、r³、r⁴、r⁵和r⁶不互相成环；

且其中，如果存在，r¹和r²各自独立地选自h和选自下列基团的基团：

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6烷基(例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6卤代烷基(例如-ch2f、-cf3和-ch2cf3)；

-经取代或未经取代的环状c3-c8烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6羧酸基团(例如-cooh、-ch2cooh、-ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2ch2cooh和-ch2ch2ch2ch2ch2cooh)；

-经取代或未经取代的直链或支链羰基(例如-(co)me、-(co)et、-(co)pr、-(co)ipr、-(co)nbu、-(co)ibu、

-(co)tbu、-(co)ph、-(co)ch2ph、-(co)ch2oh、-(co)ch2och3、-(co)ch2nh2、

-(co)ch2nhme、-(co)ch2nme2、-(co)-环丙基、-(co)-1,3-环氧丙烷-2-基、

-(co)nh2、-(co)nhme、-(co)nme2、-(co)nhet、-(co)net2、-(co)-吡咯烷-n-基、

-(co)-吗啉-n-基、-(co)-哌嗪-n-基、-(co)-n-甲基-哌嗪-n-基、

-(co)nhch2ch2oh、-(co)nhch2ch2ome、-(co)nhch2ch2nh2、

-(co)nhch2ch2nhme和-(co)nhch2ch2nme2；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6酰胺基(例如-co-nh2、-co-nmeh、-co-nme2、-co-neth、-co-netme、-co-net2、-co-nprh、-co-nprme和-co-npret)；

-经取代或未经取代的直链或支链氨基烷氧基(例如-och2ch2nh2、-och2ch2nhme、-och2ch2nme2、-och2ch2nhet和-och2ch2net2；

-经取代或未经取代的磺酰基(例如-so2me、-so2et、-so2pr、-so2ipr、-so2ph、-so2-(2,3或4)-f-ph、-so2-环丙基、-so2ch2ch2och3)、-so2nh2、-so2nhme、-so2nme2、

-so2nhet、-so2net2、-so2-吡咯烷-n-基、-so2-吗啉-n-基、-so2nhch2ome和-so2nhch2ch2ome；

-经取代或未经取代的氨基磺酰基(例如–nhso2me、-nhso2et、-nhso2pr、-nhso2ipr、-nhso2ph、-nhso2-(2,3或4)-f-ph、-nhso2-环丙基、-nhso2ch2ch2och3)；

且其中，如果存在，r³、r⁴、r⁵、r⁶和r³¹³各自独立地选自h和选自下列基团的基团：

-卤素(例如–f、-cl、-br和–i)；

-腈基；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6烷基(例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6卤代烷基(例如-ch2f、-ch2cl、-cf3、-ccl3-cbr3、-ci3、-ch2cf3、-ch2ccl3、-ch2cbr3和-ch2ci3)；

-经取代或未经取代的环状c3-c8烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6羧酸基团(例如-cooh、-ch2cooh、-ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2ch2cooh和-ch2ch2ch2ch2ch2cooh)；

-经取代或未经取代的直链或支链羰基(例如-(co)me、-(co)et、-(co)pr、-(co)ipr、-(co)nbu、-(co)ibu、

-(co)tbu、-(co)ph、-(co)ch2ph、-(co)ch2oh、-(co)ch2och3、-(co)ch2nh2、

-(co)ch2nhme、-(co)ch2nme2、-(co)-环丙基、-(co)-1,3-环氧丙烷-2-基、

-(co)nh2、-(co)nhme、-(co)nme2、-(co)nhet、-(co)net2、-(co)-吡咯烷-n-基,

-(co)-吗啉-n-基、-(co)-哌嗪-n-基、-(co)-n-甲基-哌嗪-n-基、

-(co)nhch2ch2oh、-(co)nhch2ch2ome、-(co)nhch2ch2nh2、

-(co)nhch2ch2nhme和-(co)nhch2ch2nme2；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6酰胺基(例如-co-nh2、-co-nmeh、-co-nme2、-co-neth、-co-netme、-co-net2、-co-nprh、-co-nprme和-co-npret)；

-经取代或未经取代的直链或支链氨基烷氧基(例如-och2ch2nh2、-och2ch2nhme、-och2ch2nme2、-och2ch2nhet和-och2ch2net2；

-经取代或未经取代的磺酰基(例如-so2me、-so2et、-so2pr、-so2ipr、-so2ph、-so2-(2,3或4)-f-ph、-so2-环丙基、-so2ch2ch2och3)、-so2nh2、-so2nhme、-so2nme2、-so2nhet、-so2net2、-so2-吡咯烷-n-基、-so2-吗啉-n-基、-so2nhch2ome和-so2nhch2ch2ome；

-经取代或未经取代的氨基磺酰基(例如–nhso2me、-nhso2et、-nhso2pr、-nhso2ipr、-nhso2ph、-nhso2-(2,3或4)-f-ph、-nhso2-环丙基、-nhso2ch2ch2och3)；

-如果存在两个r³¹³基团连接至相同原子，它们可一起形成与该原子双键键合的基团(例如羰基(=o)或烯基(=c(r')2)，其中各r'基团是相同或不同的且是h或有机基团，优选h或直链或支链c1-c6烷基)，或相同原子上的两个r³¹³基团可与它们所连接的原子一起形成环，优选经取代或未经取代的c3-c6饱和碳环(例如经取代或未经取代的环丙基环或经取代或未经取代的环丁基环)，当两个r³¹³基团在与x⁸相邻或与x¹²相邻和/或与x⁷相邻的原子上时，这更优选；

且其中如果存在，r³¹和r³²各自独立地选自h和下列基团：

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6烷基(例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6卤代烷基(例如-ch2f、-cf3和-ch2cf3)；

-经取代或未经取代的单环胺或酰胺基(例如吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2-酮基-吡咯烷基、3-酮基-吡咯烷基、2-酮基-哌啶基、3-酮基-哌啶基和4-酮基-哌啶基)；

-经取代或未经取代的单环c3-c8烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c2-c6羧酸基团(例如-ch2cooh、-ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2ch2cooh和-ch2ch2ch2ch2ch2cooh)；

-经取代或未经取代的直链或支链羰基(例如-(co)me、-(co)et、-(co)pr、-(co)ipr、-(co)nbu、-(co)ibu、

-(co)tbu、-(co)ph、-(co)ch2ph、-(co)ch2oh、-(co)ch2och3、-(co)ch2nh2、

-(co)ch2nhme、-(co)ch2nme2、-(co)-环丙基、-(co)-1,3-环氧丙烷-2-基、

-(co)nh2、-(co)nhme、-(co)nme2、-(co)nhet、-(co)net2、-(co)-吡咯烷-n-基、

-(co)-吗啉-n-基、-(co)-哌嗪-n-基、-(co)-n-甲基-哌嗪-n-基、

-(co)nhch2ch2oh、-(co)nhch2ch2ome、-(co)nhch2ch2nh2、

-(co)nhch2ch2nhme和-(co)nhch2ch2nme2；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6酰胺基(例如-co-nh2、-co-nmeh、-co-nme2、-co-neth、-co-netme、-co-net2、-co-nprh、-co-nprme和-co-npret)；

-经取代或未经取代的磺酰基(例如-so2me、-so2et、-so2pr、-so2ipr、-so2ph、-so2-(2,3或4)-f-ph、-so2-环丙基、-so2ch2ch2och3)、-so2nh2、-so2nhme、-so2nme2、

-so2nhet、-so2net2、-so2-吡咯烷-n-基、-so2-吗啉-n-基、-so2nhch2ome和-so2nhch2ch2ome；

-经取代或未经取代的单环芳族基团(例如ph-、2-f-ph-、3-f-ph-、4-f-ph-、2-cl-ph-、3-cl-ph-、4-cl-ph-、2-br-ph-、3-br-ph-、4-br-ph-、2-i-ph-、3-i-ph、4-i-ph-、2,(3,4,5或6)-f2-ph-、2,(3,4,5或6)-cl2-ph-、2,(3,4,5或6)-br2-ph-、2,(3,4,5或6)-i2-ph-、2,(3,4,5或6)-me2-ph-、2,(3,4,5或6)-et2-ph-、2,(3,4,5或6)-pr2-ph-、2,(3,4,5或6)-bu2-ph-、2,(3,4,5或6)-(cn)2-ph-、2,(3,4,5或6)-(no2)2-ph-、2,(3,4,5或6)-(nh2)2-ph-、2,(3,4,5或6)-(meo)2-ph-、2,(3,4,5或6)-(cf3)2-ph-、3,(4或5)-f2-ph-、3,(4或5)-cl2-ph-、3,(4或5)-br2-ph-、3,(4或5)-i2-ph-、3,(4或5)-me2-ph-、3,(4或5)-et2-ph-、3,(4或5)-pr2-ph-、3,(4或5)-bu2-ph-、3,(4或5)-(cn)2-ph-、3,(4或5)-(no2)2-ph-、3,(4或5)-(nh2)2-ph-、3,(4或5)-(meo)2-ph-、3,(4或5)-(cf3)2-ph-、2-me-ph-、3-me-ph-、4-me-ph-、2-et-ph-、3-et-ph-、4-et-ph-、2-pr-ph-、3-pr-ph-、4-pr-ph-、2-bu-ph-、3-bu-ph-、4-bu-ph-、2-(cn)-ph-、3-(cn)-ph-、4-(cn)-ph-、2-(no2)-ph-、3-(no2)-ph-、4-(no2)-ph-、2-(nh2)-ph-、3-(nh2)-ph-、4-(nh2)-ph-、2-meo-ph-、3-meo-ph-、4-meo-ph-、2-(nh2-co)-ph-、3-(nh2-co)-ph-、4-(nh2-co)-ph-、2-cf3-ph-、3-cf3-ph-、4-cf3-ph-、2-cf3o-ph-、3-cf3o-ph-和4-cf3o-ph-)；和

且其中如果存在，各r³⁴独立地选自h和选自下列基团的基团：

-卤素(例如–f、-cl、-br和–i)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6烷基(例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6卤代烷基(例如-ch2f、-ch2cl、-cf3、-ccl3-cbr3、-ci3、-ch2cf3、-ch2ccl3、-ch2cbr3和-ch2ci3)；

-经取代或未经取代的环状c3-c8烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6羧酸基团(例如-cooh、-ch2cooh、-ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2ch2cooh和-ch2ch2ch2ch2ch2cooh)；

-经取代或未经取代的直链或支链羰基(例如-(co)me、-(co)et、-(co)pr、-(co)ipr、-(co)nbu、-(co)ibu、

-(co)tbu、-(co)ph、-(co)ch2ph、-(co)ch2oh、-(co)ch2och3、-(co)ch2nh2、

-(co)ch2nhme、-(co)ch2nme2、-(co)-环丙基、-(co)-1,3-环氧丙烷-2-基、

-(co)nh2、-(co)nhme、-(co)nme2、-(co)nhet、-(co)net2、-(co)-吡咯烷-n-基、

-(co)-吗啉-n-基、-(co)-哌嗪-n-基、-(co)-n-甲基-哌嗪-n-基、

-(co)nhch2ch2oh、-(co)nhch2ch2ome、-(co)nhch2ch2nh2、

-(co)nhch2ch2nhme和-(co)nhch2ch2nme2；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6酰胺基(例如-co-nh2、-co-nmeh、-co-nme2、-co-neth、-co-netme、-co-net2、-co-nprh、-co-nprme和-co-npret)；

-经取代或未经取代的直链或支链氨基烷氧基(例如-och2ch2nh2、-och2ch2nhme、-och2ch2nme2、-och2ch2nhet和-och2ch2net2；

-经取代或未经取代的磺酰基(例如-so2me、-so2et、-so2pr、-so2ipr、-so2ph、-so2-(2,3或4)-f-ph、-so2-环丙基、-so2ch2ch2och3)、-so2nh2、-so2nhme、-so2nme2、

-so2nhet、-so2net2、-so2-吡咯烷-n-基、-so2-吗啉-n-基、-so2nhch2ome和-so2nhch2ch2ome；

-经取代或未经取代的氨基磺酰基(例如–nhso2me、-nhso2et、-nhso2pr、-nhso2ipr、-nhso2ph、-nhso2-(2,3或4)-f-ph、-nhso2-环丙基、-nhso2ch2ch2och3)；

且其中，如果存在，r³⁵选自式-(c0-c7)-o-(c0-c7)的醇基和醚基，其中c0-c7基团可以是直链或支链烷基或可以是苯基或可以不存在(c0)；

更优选地，其中r³⁵选自-(c1-c7)-oh醇基、-o-(c1-c7)醚基和-(c1-c4)-o-(c1-c4)醚基；

或再更优选地，r³⁵选自：

且其中，如果存在，各r³⁶通常各自独立地选自h和选自下列基团的基团：

-卤素(例如–f、-cl、-br和–i，优选-f)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6烷基(例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6卤代烷基(例如-ch2f、-ch2cl、-cf3、-ccl3-cbr3、-ci3、-ch2cf3、-ch2ccl3、-ch2cbr3和-ch2ci3)；

-经取代或未经取代的环状c3-c8烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6羧酸基团(例如-cooh、-ch2cooh、-ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2ch2cooh和-ch2ch2ch2ch2ch2cooh)；

-经取代或未经取代的直链或支链羰基(例如-(co)me、-(co)et、-(co)pr、-(co)ipr、-(co)nbu、-(co)ibu、

-(co)tbu、-(co)ph、-(co)ch2ph、-(co)ch2oh、-(co)ch2och3、-(co)ch2nh2、

-(co)ch2nhme、-(co)ch2nme2、-(co)-环丙基、-(co)-1,3-环氧丙烷-2-基、

-(co)nh2、-(co)nhme、-(co)nme2、-(co)nhet、-(co)net2、-(co)-吡咯烷-n-基、

-(co)-吗啉-n-基、-(co)-哌嗪-n-基、-(co)-n-甲基-哌嗪-n-基、

-(co)nhch2ch2oh、-(co)nhch2ch2ome、-(co)nhch2ch2nh2、

-(co)nhch2ch2nhme和-(co)nhch2ch2nme2；

-经取代或未经取代的直链或支链c1-c6酰胺基(例如-co-nh2、-co-nmeh、-co-nme2、-co-neth、-co-netme、-co-net2、-co-nprh、-co-nprme和-co-npret)；

-经取代或未经取代的直链或支链氨基烷氧基(例如-och2ch2nh2、-och2ch2nhme、-och2ch2nme2、-och2ch2nhet和-och2ch2net2；

-经取代或未经取代的磺酰基(例如-so2me、-so2et、-so2pr、-so2ipr、-so2ph、-so2-(2,3或4)-f-ph、-so2-环丙基、-so2ch2ch2och3)、-so2nh2、-so2nhme、-so2nme2、

-so2nhet、-so2net2、-so2-吡咯烷-n-基、-so2-吗啉-n-基、-so2nhch2ome和-so2nhch2ch2ome；

-经取代或未经取代的氨基磺酰基(例如–nhso2me、-nhso2et、-nhso2pr、-nhso2ipr、-nhso2ph、-nhso2-(2,3或4)-f-ph、-nhso2-环丙基、-nhso2ch2ch2och3)；

优选地，其中r³⁵选自-oh基和-or''基，其中r''是c1-c6烷基(例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)；

和/或优选其中至少一个r³⁶基团包含烷基(例如低级烷基或c1-c6烷基例如me、et、pr、i-pr、n-bu、i-bu、t-bu、戊基和己基)或至少一个r³⁶基团包含环烷基(例如3、4、5、6或7元碳环)，所述烷基或环烷基可以是饱和或不饱和的，或至少一个r³⁶基团是卤素(优选-f)。

因此，本发明提供在药物中使用的tdo或ido抑制剂化合物，所述化合物具有选自下列之一的式：

。

通常，但不排他地，上述式（和本文的所有式）以非立体异构形式显示。为避免疑义，贯穿整个本发明公开内容，单一的式意图代表特定结构的所有可能的立体异构体，包括与所述式对应的所有可能的分离的对映异构体，与所述式对应的所有可能的对映异构体混合物，与所述式对应的所有可能的分离的非对映异构体，与所述式对应的所有可能的非对映异构体混合物，与所述式对应的所有可能的分离的差向异构体，与所述式对应的所有可能的差向异构体混合物，与所述式对应的所有可能的外消旋混合物，与所述式对应的所有可能的分离的顺式和反式异构体，以及与所述式对应的所有可能的顺式和反式异构体的混合物。此外，上述式(和本文的所有式)旨在表示等同于相应式的所有互变异构形式。

在本发明的上下文中，医药用途没有特别限制，条件是其为通过化合物的tdo和/或ido抑制作用促进的用途。因此，本发明的化合物可用于可使用tdo和/或ido抑制剂预防、改善或治疗的任何疾病、病症或障碍。通常，这包括选自以下的疾病、病症和/或障碍：癌症、炎性病症、感染性疾病、中枢神经系统疾病或障碍、冠心病、慢性肾衰竭、麻醉后认知功能障碍、与女性生殖健康有关的疾病、病症和/或障碍(包括避孕或流产)，以及白内障。

当所述疾病、病症或障碍为炎性疾病、病症或障碍时，其没有特别限制，条件是所述疾病、病症或障碍为可通过使用tdo和/或ido抑制剂治疗、预防或改善的疾病、病症或障碍。然而，通常炎性病症为与免疫b细胞、t细胞、树突细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞和/或中性粒细胞失调有关的病症。

当所述疾病、病症或障碍为癌症时，其没有特别限制，条件是所述癌症为可通过使用tdo和/或ido抑制剂治疗、预防或改善的癌症。因此，癌症可为选自以下的癌症：实体肿瘤或液体肿瘤，包括眼癌、脑癌(诸如神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤和星形细胞瘤)、脊髓癌、肾癌、口癌、唇癌、喉癌、口腔癌、鼻腔癌、小肠癌、结肠癌、甲状旁腺癌、胆囊癌、头颈部癌、乳腺癌、骨癌、胆管癌、子宫颈癌、心脏癌、下咽腺癌、肺癌、支气管癌、肝癌、皮肤癌、输尿管癌、尿道癌、睾丸癌、阴道癌、肛门癌、喉腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、食道癌、鼻咽腺癌、垂体腺癌、唾液腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾上腺癌；子宫内膜癌、口腔癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、胃癌，血管瘤、成血管细胞瘤、嗜铬细胞瘤、胰腺囊肿、肾细胞癌，wilms肿瘤、鳞状细胞癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波西肉瘤、横纹肌肉瘤、肝细胞癌、pten错构瘤综合征(phts)(诸如lhermitte-duclos病、cowden综合征、proteus综合征和proteus样综合征)、白血病和淋巴瘤(诸如急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、毛细胞白血病、t细胞幼淋巴细胞性白血病(t-pll)、大颗粒淋巴细胞性白血病、成人t细胞白血病、幼年型骨髓单核细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤，原发性渗出性淋巴瘤、aids相关淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、弥漫性b细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和皮肤t细胞淋巴瘤)。然而，当化合物为ido抑制剂时，通常(但非排他性地)，所述癌症为选自以下的癌症：急性髓性白血病(aml)、小细胞肺癌、黑素瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌和皮肤乳头状瘤。当化合物为tdo抑制剂时，通常(但非排他性地)，所述癌症为选自以下的癌症：神经胶质瘤和肝细胞癌。

当所述疾病为感染性疾病时，其没有特别限制，条件是所述疾病为可通过使用tdo和/或ido抑制剂治疗、预防或改善的疾病。然而，通常，所述感染性疾病选自细菌感染和病毒感染，优选肠道感染、脓毒症和脓毒症诱发的低血压。

当所述疾病、病症或障碍为中枢神经系统疾病、病症或障碍时，其没有特别限制，条件是所述疾病、病症或障碍为可通过使用tdo和/或ido抑制剂治疗、预防或改善的疾病、病症或障碍。然而，所述中枢神经系统疾病、病症或障碍通常选自肌萎缩性侧索硬化(als)、亨廷顿病、阿尔茨海默病、疼痛、精神病、多发性硬化、帕金森病和hiv相关的神经认知衰退。

当所述疾病、病症或障碍为与女性生殖健康相关的疾病、病症或障碍时，其没有特别限制，条件是所述疾病、病症或障碍为可通过使用tdo和/或ido抑制剂治疗、预防或改善的疾病、病症或障碍。在典型的实施方案中，所述疾病、病症或障碍选自妇科障碍诸如子宫内膜异位症。包括在本发明中的与女性生殖健康有关的病症包括避孕和流产，使得本发明的化合物可用作避孕药和/或流产药。

本发明还提供了包含如上文定义的化合物的药物组合物。虽然药物组合物不受特别限制，但是通常所述组合物还包含药学上可接受的添加剂和/或赋形剂。在药物组合物中，如上文所定义的化合物可以上述形式存在，但是可选地可呈适于改善生物利用度、溶解度和/或活性的形式，和/或可呈适于改善制剂的形式。因此，化合物可呈药学上可接受的盐、水合物、酸、酯或其它可选择的合适形式。通常，所述组合物用于治疗如上文所定义的疾病、病症或障碍。在一些情况下，化合物可作为药学上可接受的盐或以化合物的其它可选择形式存在于组合物中，以改善药物制剂。

在一些实施方案中，药物组合物为用于治疗癌症的组合物，还包含用于治疗癌症的其它药剂。用于治疗癌症的其它药剂没有特别限制，条件是其对癌症治疗提供一些效用。然而，通常用于治疗癌症的其它试剂选自抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素剂、拓扑异构酶ii抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶i抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂和细胞周期信号传导抑制剂。免疫治疗剂可包括但不限于抗肿瘤疫苗、溶瘤病毒、免疫刺激性抗体诸如抗-ctla4、抗-pd1、抗-pdl-1、抗-ox40、抗-41bb、抗-cd27、抗-cd40、抗-lag3、抗-tim3和抗-gitr、新型佐剂、肽、细胞因子、嵌合抗原受体t细胞疗法(car-t)、小分子免疫调节剂、肿瘤微环境调节剂和抗血管生成剂。

在另外的实施方案中，本发明提供用于治疗癌症的药盒，所述药盒包括；

(a)如上文所定义的化合物；和

(b)用于治疗癌症的其它药剂；优选其中所述用于治疗癌症的其它药剂选自抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素剂、拓扑异构酶ii抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶i抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂和细胞周期信号传导抑制剂；

其中所述化合物和所述其它药剂适于同时、依序或分开给药。

本发明还提供了治疗疾病和/或病症和/或障碍的方法，所述方法包括向患者（或个体）给予如上文所定义的化合物或组合物或药盒。所述方法通常是用于治疗本文提及的任何疾病、病症或障碍的方法。在典型的实施方案中，所述方法为用于治疗癌症的方法。优选这样的方法包括向患者（或个体）给予如上文所定义的化合物或组合物和如上文所定义的用于治疗癌症的其它药剂。化合物或组合物和其它药剂可同时、依序或分开给药，这取决于所涉及的药剂和患者以及所适用的癌症类型。

通常，在本发明的所有实施方案中，在上下文中，患者（或个体）为动物，通常为哺乳动物，更典型地为人。

除了在药物中使用的化合物之外，本发明，特别是合成方法，提供了以前未知的化合物，所述化合物具有选自以下之一的式：

。

通常，但非排他性地，上述式(和本文的所有式)以非立体异构形式示出。为了避免疑问，贯穿本发明的公开内容，单个式旨在表示特定结构的所有可能的立体异构体，包含与所述式对应的所有可能的分离的对映异构体、与所述式对应的所有可能的对映异构体混合物、与所述式对应的所有可能的分离的非对映异构体、与所述式对应的所有可能的非对映异构体混合物、与所述式对应的所有可能的分离的差向异构体、与所述式对应的所有可能的差向异构体混合物、与所述式对应的所有可能的外消旋混合物、与所述式对应的所有可能的分离的顺式和反式异构体以及与所述式对应的所有可能的顺式和反式异构体的混合物。除此之外，上述式(和本文的所有式)旨在表示等同于相应式的所有互变异构形式。

本发明还提供如上文定义的新型化合物的合成方法，所述方法包括使具有下式之一的化合物反应的步骤：

其中基团r和x如本文所定义的新型化合物任一种中所述，且其中p'是基团y的前体基团，以便由p'形成基团y并生成具有下式之一的化合物：

其中基团r、y和x如本文所定义的新型化合物任一种中所述。

本领域技术人员可参照已知的合成技术选择试剂类型和反应条件。在一些实施方案中，所述方法包括一个或多个另外的取代步骤。示例性合成在实施例中示出。

现在将参考以下具体实施方案仅通过举例的方式更详细地描述本发明。

实施例

实施例1–合成方法

以下合成是代表性的示例方法，通过其可合成本发明的化合物：

。

所有合成可使用适用于本领域中类似反应的试剂和反应条件来进行。本发明的所有化合物可通过采用类似的合成来制备。

以下描述本发明化合物的一些具体合成。试剂购自商业来源并以来样状态使用。在brukeravance300光谱仪（300mhz）和brukeravance400光谱仪（400mhz）上使用四甲基硅烷作为内标获得¹hnmr谱。使用whatmanno.4500-101(diamondno.mk6f硅胶60å)板进行薄层色谱(tlc)。利用紫外灯(254nm)进行tlc板的显谱。在finniganlcq-duo光谱仪和shimadzulcms-2020光谱仪上利用电喷雾电离获得质谱。在agilent1100系列仪器和shimadzusil-20a仪器上进行hplc分析。杂质通过hplc表示为%auc且未验证。

化合物45的合成

4-溴-6-氯-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑1003的制备

将1001(5.0g,21.7mmol)于thf(50ml)中的溶液用二氢吡喃1002(9.13g,108.6mmol)处理，添加对甲苯磺酸(412mg,2.17mmol)。在回流下搅拌2h后，在减压下浓缩反应混合物。将反应混合物倒入水(100ml)中并用ch2cl2(3x150ml)萃取。有机萃取物用水(1x200ml)和盐水(200ml)洗涤。分离有机相，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩以得到为油状物的1003(6.5g粗品)。粗产物通过combiflash使用24gredisep®柱(己烷/etoac,4:1)纯化以得到为油状物的1003(4.2g,62%)；

4-(6-氯-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯1005的制备

在1003(3.1g,9.8mmol)于1,4–二氧杂环己烷(800ml)中的搅拌溶液中装入1004(2.1g,9.8mmol)、接着t-buona(1.9g,19.6mmol)，并将混合物用氩吹扫10min。添加pd2(dba)3(56mg,0.098mmol)和binap(122mg,0.196mmol)并将混合物在100℃加热4h。将反应混合物冷却至室温(rt)并倒入水(100ml)中，用etoac(2x150ml)萃取。合并的有机相用水(2x150ml)和盐水(150ml)洗涤。分离有机相，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩以得到褐色残余物。该残余物通过combiflash使用24gredisep®柱(己烷/etoac,1:1)进一步纯化以得到为油状物的1005(2.4g,54%)。

6-氯-4-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-1h-吲唑,•hcl1006的制备

在0℃下将1005(2.4g,5.1mmol)于ch3oh(15ml)中的溶液用ch3cocl(3.2g,41mmol)处理5min。在室温搅拌16h后，减压浓缩溶剂并用mtbe(2x25ml)洗涤以除去过量的hcl。将所得残余物在真空下干燥以得到为灰白色固体的1006(1.6g,粗品)。

6-氯-4-(3,3-二甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-1-(甲基磺酰基)-1h-吲唑1007的制备

在0℃将1006(700mg,1.40mmol)于ch2cl2(8ml)中的溶液用et3n(0.37ml,2.8mmol)、接着mscl(0.163ml,2.10mmol)处理5min。在室温搅拌1h后，将反应混合物倒入水(50ml)中并用etoac(2x80ml)萃取。有机萃取物用水(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤。分离有机相，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩以得到为灰白色固体的1007(700mg粗品)。

6-氯-4-(3,3-二甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-1h-吲唑45的制备

在室温下用naoh(266mg,6.66mmol)处理1007(700mg,1.66mmol)于ch3oh(15ml)中的溶液。在室温搅拌1h后，减压浓缩溶剂。将反应混合物倒入水(30ml)中并用etoac(2x50ml)萃取。合并的有机相用水(1x30ml)和盐水(30ml)洗涤。分离有机相，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩以得到灰白色残余物。粗产物通过combiflash使用12gredisep®柱(ch2cl2/ch3oh,9:1)纯化以得到为灰白色固体的45(72mg)。

化合物393的合成

4-氯-2-氟-6-((1r,5s)-7-氧代-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬-3-基)苯甲醛1010的制备

将4-氯-2,6-二氟苯甲醛1008(300mg,1.69mmol)、(1r,5s)-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬-7-酮1009(214mg,1.52mmo)和dipea(1.32g,10.19mmol)于dmf(10ml)中的溶液在100℃下加热过夜。将混合物冷却至rt，倒入冰水(25ml)中并用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用盐水(25ml)洗涤，经无水na2so4干燥并蒸发。粗物质通过combiflash使用24gredisep®柱(己烷/乙酸乙酯,1:9)纯化以得到为黄色固体的目标产物1010(335mg,74%)。

(1r,5s)-3-(6-氯-1h-吲唑-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬-7-酮393的制备

将4-氯-2-氟-6-((1r,5s)-7-氧代-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬-3-基)苯甲醛1010(330mg,1.11mmol)和一水合肼(3ml)于dmso(10ml)中的溶液在100℃搅拌16h。将混合物冷却至rt并倒入冰水(25ml)中，用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用盐水(25ml)洗涤，经无水na2so4干燥并蒸发。粗物质通过combiflash使用12gredisep®柱(ch2cl2/ch3oh,1:24)纯化以得到为灰白色固体的393(275mg,85%)。

化合物4的合成

n-(1h-吲唑-4-基)-3,3-二甲基丁酰胺4的制备

在0℃下将1011(100mg,0.75mmol)于ch2cl2(2ml)中的溶液用et3n(75mg,0.75mmol)、接着3,3-二甲基丁酰氯1012(86mg,0.75mmol)处理10min。在室温搅拌5h后，反应混合物用ch2cl2(10ml)稀释，依次用饱和nahco3溶液(10ml)、水(15ml)和盐水(15ml)洗涤。分离有机相，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩以得到深褐色固体残余物。该残余物通过combiflash柱色谱法使用4gredisep®柱(ch2cl2/ch3oh,49:1)进一步纯化以得到为灰白色固体的4(12mg,6.9%)。

化合物28的合成

4-(5-氯-3-氟-2-甲酰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯1014的制备

将1008(2.00g,11.36mmol)和1013(2.10g,11.36mmol)于dmf(50ml)中的搅拌溶液用k2co3(3.1g,22.72mmol)处理。使反应混合物在80℃搅拌5h。将反应混合物倒入水中并用etoac(2x50ml)萃取，用水(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤。分离有机相，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩以得到粗产物。该残余物通过combiflash柱色谱法使用12gredisep®柱(己烷/etoac,7:3)纯化以得到为黄色固体的1014(2.3g,58%)。

4-(6-氯-1h-吲唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯1015的制备

在室温下用一水合肼(1.68g,33.62mmol)处理1014(2.30g,6.725mmol)于dmso(25ml)中的溶液并在100℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至rt，倒入水中并用etoac(2x50ml)萃取。有机层用水(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤。分离有机相，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩以得到粗产物。该残余物通过combiflash柱色谱法使用12gredisep®柱(己烷/etoac,6:4)纯化以得到为灰白色固体的1015(1.50g,66%)。

6-氯-4-(哌嗪-1-基)-1h-吲唑•tfa1016的制备

在0℃下将1015(1.50g,4.5mmol)于ch2cl2(30ml)中的搅拌溶液用tfa(2.06g,18mmol)处理10min。反应混合物在室温下搅拌16h，然后在减压下浓缩以得到为tfa盐的1016(200mg,79%)。

6-氯-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-1h-吲唑28的制备

在0℃下将1016(300mg,0.85mmol)于ch2cl2(6ml)中的溶液用et3n(259mg,2.57mmol)、接着mscl(98mg,0.85mmol)处理10min。在室温搅拌16h后，反应混合物用etoac(30ml)稀释，用水(2x15ml)和盐水(15ml)洗涤。分离有机相，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩以得到深褐色固体残余物。该残余物通过combiflash柱色谱法使用4gredisep®柱(己烷/etoac,1:1)进一步纯化以得到为浅黄色固体的28(62mg,22%)。

化合物40的合成

4-溴-6-氯-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑1017的制备

将1001(500mg,2.17mmol)于thf(10ml)中的溶液用二氢吡喃(913mg,10.86mol)处理，添加对甲苯磺酸(41mg,0.21mmol)。在80℃搅拌5h后，将反应混合物冷却至rt，倒入水(10ml)中并用etoac(2x10ml)萃取。合并的有机相用水(2x10ml)和盐水(10ml)洗涤。分离有机相，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩以得到深褐色残余物。该残余物通过combiflash使用12gredisep®柱(己烷/etoac,9:1)进一步纯化以得到为橙色固体的1017(320mg,46%)。

4-(6-氯-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯1019的制备

在1017(320g,1.01mmol)于1,4–二氧杂环己烷(8ml)和h2o(2ml)的混合物中的溶液中装入1018(254mg,1.11mmol)、接着粉末状na2co3(408mg,2.031mmol)，并将混合物用氩吹扫20min。添加pd(dppf)cl2(41.4g,0.05mmol)并将混合物回流16h。将反应混合物冷却至rt，倒入水(10ml)中并用etoac(2x15ml)萃取。合并的有机相用水(2x10ml)和盐水(10ml)洗涤。分离有机相，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩以得到深褐色残余物。该残余物通过combiflash使用redisep®柱(己烷/etoac,8:2)进一步纯化以得到为灰白色胶状固体的1019(350mg,82%)。

4-(6-氯-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯1020的制备

在氩气氛下在室温下在1019(350mg,0.83mmol)于etoh(10ml)中的搅拌溶液中装入pto2(35mg,10wt.%)并经受150psi下的氢化5h。反应混合物经celite®床过滤，用ch3oh(50ml)充分洗涤并在减压下浓缩以得到为无色胶状物的粗产物1020(320mg,91%)。

6-氯-4-(哌啶-4-基)-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑•tfa1021的制备

在0℃下将1020(320mg,0.76mmol)于ch2cl2(6ml)中的溶液用tfa(349mg,3.054mmol)处理5min。在室温搅拌2h后，减压浓缩溶剂，与mtbe(3x10ml)共蒸馏以除去过量的tfa并真空干燥以得到为胶状橙色固体的1021(300g,粗品)。

6-氯-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑1022的制备

在0℃下将1021(300mg,0.72mmol)于ch2cl2(6ml)中的溶液用et3n(145mg,1.44mmol)、接着mscl(82.5mg,0.72mmol)处理。在室温搅拌1h后，将反应混合物倒入水(15ml)中并用ch2cl2(2x15ml)萃取。有机萃取物用水(2x15l)和盐水(15ml)洗涤。分离有机相，经无水na2so4干燥，过量并真空浓缩以得到为红棕色固体的1022(200mg粗品)。

6-氯-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1h-吲唑40的制备

在室温下将1022(200mg,0.503mmol)于甲醇(4ml)中的溶液用accl(39.5mg,0.503mmol)处理。在室温搅拌1h后，将反应混合物倒入水(10ml)中并用etoac(2x20ml)萃取。有机萃取物用水(2x20ml)和盐水(20ml)洗涤。分离有机相，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩以得到粗产物。粗产物通过combiflash(4gredisep®柱；己烷:etoac4:6)纯化以得到为灰白色固体的40(55mg)。

化合物424的合成

6,6-二甲基-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯1024的制备

将1023(1g,44mmol)于etoh(18ml)和水(5ml)中的溶液置于密封管中并用nacn(875mg,144mmol)、碳酸铵(8.17g,8503mmol)处理。在85℃搅拌16h后，将反应混合物倒入水(50ml)中并用etoac(2x100ml)萃取。有机萃取物用水(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤。分离有机相，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩以得到为灰白色固体的1024(1.25g,94%)。

6,6-二甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮盐酸盐25的制备

在0℃下将1024(1.25g,42mmol)于ch2cl2(10ml)中的溶液用1,4-二氧杂环己烷中的hcl(4.0m溶液,20ml)处理15min。在室温搅拌16h后，减压浓缩溶剂，与mtbe(3x200ml)共蒸馏以除去过量的hcl并真空干燥以得到为灰白色hcl盐的1025(900mg,粗品)。

4-氯-2-(6,6-二甲基-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氟苯甲醛1026的制备

在氩气氛下在100℃下在1025(400mg,2.2mmol)于dmf(10ml)中的搅拌溶液中装入1008(447mg,2.2mmol)和dipea(879mg,6.8mmol)达16h。将反应混合物倒入水(50ml)中并用etoac(2x100ml)萃取。有机萃取物用水(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤。分离有机相，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩以得到粗制残余物。粗产物通过combiflash色谱法使用12gredisep®柱(己烷/etoac,1:1)纯化以得到为黄色固体的1026(600mg)。

8-(6-氯-1h-吲唑-4-基)-6,6-二甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4二酮424的制备

将1026(600mg,1.7mmol)于dmso(5ml)中的溶液用一水合肼(170mg,3.4mmol)处理并加热至100℃持续24h。将反应混合物倒入水(50ml)中并用etoac(2x25ml)萃取。有机萃取物用水(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤。分离有机相，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩以得到粗残余物。粗残余物通过combiflash色谱法使用12gredisep®柱(己烷/etoac,1:9)纯化以得到为黄褐色固体的424(35mg)。

化合物273的制备

1-(6-氯-1h-吲唑-4-基)环己醇273的制备

在-78℃下向1001(200mg,869mmol)于thf(30ml)中的溶液中添加正丁基锂(己烷中的2.5m溶液,0.87ml,2.17mmol)。搅拌15min后，添加环己酮1027(426mg,4.34mmol)并在相同温度下搅拌3h。反应用饱和氯化铵溶液淬灭并用etoac(2x50ml)萃取。分离有机相，用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩以得到粗残余物。粗残余物通过combiflash色谱法使用4gredisep®柱(己烷/etoac,7:3)纯化以得到为白色固体的273(35mg,16%)。

化合物155的合成

三氟甲磺酸4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己-1-烯-1-基酯1029的制备

在-78℃在氮气氛下将化合物1028(1.5g,7.04mmol)于thf(15ml)中的搅拌溶液添加到lda(thf中的2m溶液,6.3ml,12.67mmol)中并将混合物搅拌45min。在-78℃下将phn(so2cf3)2(3.0g,8.44mmol)/thf(10ml)缓慢添加到上述混合物中并继续搅拌2h。反应混合物用饱和nh4cl溶液淬灭并用etoac(2x30ml)萃取。有机萃取物用水(2x20ml)和盐水(20ml)洗涤。分离有机相，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩以得到为红棕色液体的化合物1029(1.3g粗品)。该褐色液体不经纯化用于下一反应。

4-溴-6-氯-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑1003的制备

化合物1001(4g,17.28mmol)于thf(40ml)中的溶液用二氢吡喃1002(2.18g,25.92mmol)处理并添加对甲苯磺酸(657mg,3.45mmol)，将混合物回流3h。将反应混合物冷却至rt并减压浓缩。该粗残余物通过combiflash使用24gredisep®柱(己烷/etoac,0.5:9.5)纯化以得到为灰白色固体的化合物1003(1.5g,27%)；

6-氯-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲唑1031的制备

在化合物1003(1g,3.16mmol)于1,4–二氧杂环己烷(10ml)中的搅拌溶液中添加koac(930mg,9.48mmol)和双(频哪醇合)二硼(802mg,3.16mmol)。混合物用氩吹扫20min，添加pd(dppf)cl2(258mg,0.316mmol)并回流3h。反应混合物经celite®床过滤并将滤液真空浓缩以得到为深褐色油状物的化合物1031(1g,粗品)。该残余物不经纯化用于下一反应。

6-氯-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲唑1032

在化合物1031(1g,2.75mmol)于1,4–二氧杂环己烷(10ml)和h2o(2ml)的混合物中的搅拌溶液中装入1029(952mg,2.75mmol)、接着粉末状k3po4(875mg,4.12mmol)，并将混合物用氩吹扫20min。将pd(pph)4(317mg,0.27mmol)添加到该混合物中并回流3h。反应混合物经celite®床过滤并将滤液真空浓缩以得到为深褐色残余物的化合物1032(600mg,粗品)。该残余物不经纯化用于下一反应。

(4-(6-氯-1h-吲唑-4-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯1033的制备

在氩气氛下在室温下在化合物1032(600mg,1.38mmol)于乙醇(10ml)中的搅拌溶液中装入pto2(60mg,10wt.%)。使用气囊引入氢气氛并将反应混合物搅拌16h。反应混合物经celite®床过滤，用ch3oh(20ml)充分洗涤并减压浓缩以得到为浅黄色油状物的化合物1033(600mg,粗品)。与目标产物一起，通过ms分析还观察到形成脱氯化合物1033。

4-(6-氯-1h-吲唑-4-基)环己胺•hcl1034的制备

在0℃下将化合物1033(600mg,1.71mmol)于ch2cl2(5ml)中的溶液用hcl溶液(二氧杂环己烷中的4m溶液,6ml)处理15min。在室温搅拌3h后，减压浓缩溶剂，与mtbe(3x250ml)共蒸馏以除去过量的hcl。残余物进一步真空干燥以得到为灰白色固体的化合物1034(600mg,粗品)；

n-(4-(1-乙酰基-6-氯-1h-吲唑-4-基)环己基)乙酰胺1035的制备

在0℃下将化合物1034(200mg,0.802mmol)于ch2cl2(5ml)中的溶液用et3n(0.337ml,2.40mmol)、接着accl(125mg,1.60mmol)处理10min。在室温搅拌3h后，将反应混合物倒入水(10ml)中并用ch2cl2(2x30ml)萃取。有机萃取物用水(2x20ml)和盐水(20ml)洗涤。分离有机相，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩以得到为黄色液体的化合物1035(150mg粗品)。

n-(4-(6-氯-1h-吲唑-4-基)环己基)乙酰胺155的制备

在室温下将化合物1035(150mg,0.449mmol)于ch3oh(5ml)中的溶液用et3n(0.25ml,1.79mmol)处理，然后将混合物回流3h。将反应混合物冷却至rt并减压浓缩。该粗残余物通过制备型hplc纯化以得到呈灰白色固体的化合物155，为顺/反异构体混合物(1:1)(8mg,6%)。

化合物396的合成

4-溴-1-异丁基-1h-吡唑1037的制备

将化合物1036(300mg,2.0mmol)、1-溴-2-甲基丙烷(0.26ml,2.4mmol)和k2co3(845mg,6.12mmol)溶解在dmf(3ml)中并将混合物在90℃下在密封反应容器中加热16h。将反应混合物倒入水(60ml)中并用etoac(2x60ml)萃取。合并的有机相用盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。该残余物通过柱色谱法(硅胶；己烷/etoac,6:4)纯化以得到为无色液体的1037(350mg,84%)。

6-氯-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吲唑1031的制备

在反应烧瓶中装入双(频哪醇合)二硼1030(1.76g,6.96mmol)、koac(1.86g,18.9mmol)和pd(dppf)cl2(462mg,0.63mmol)并将其用氩吹扫。然后，添加溶解在1,4-二氧杂环己烷(15ml)中的化合物1003(2.0g,6.32mmol,如上所述制备)。反应混合物在90℃下加热4h，冷却至rt，然后用ch2cl2(2x100ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷/etoac,9:1)以得到为胶状固体的1031(1.1g,54%)。

6-氯-4-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑1038的制备

在反应烧瓶中装入1031(100mg,0.31mmol)、2mna2co3(0.5ml,0.93mmol)和pd(dppf)cl2(23mg,0.03mmol)并将其用氩吹扫。然后，添加溶解在1,4-二氧杂环己烷(3ml)中的化合物1037(95mg,0.46mmol)。反应混合物在100℃下加热16h。将反应混合物冷却至rt，倒入水(50ml)中并用etoac(2x60ml)萃取。合并的有机相用水(2x25ml)和盐水(50ml)洗涤。分离有机相，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶；己烷/etoac,7:3)纯化以得到为无色液体的1038(85mg,75%)。

6-氯-4-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-1h-吲唑396的制备

在室温下将1038(85mg,0.24mmol)于ch3oh(6ml)中的溶液用accl(50ul,0.71mmol)处理。在室温搅拌16h后，反应混合物用nahco3水溶液碱化，然后真空浓缩。将粗产物溶于水中并通过反相柱色谱法(c18；h2o/ch3cn,1:1)纯化以得到为灰白色固体的396(28mg,43%)。

化合物192的合成

4-溴-6-氯-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑1003的制备

将1001(5.0g,20.5mmol)于thf(50ml)中的溶液用二氢吡喃(2.5g,30.8mmol)、对甲苯磺酸(0.03g,0.18mmol)处理。在50℃搅拌16h后，反应混合物真空浓缩。该粗残余物通过色谱法(硅胶；己烷/etoac,8.5:1.5)纯化以得到为灰白色固体的1003(5.5g,81%)。

6-氯-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑1040的制备

在1003(2.0g,6.34mmol)于1,4–二氧杂环己烷(54ml)和h2o(6ml)的混合物中的溶液中装入1039(1.9g,9.52mmol)、接着na2co3(2.0g,19.0mmol)，并将混合物用氩吹扫20min。添加pd(pph3)4(0.73g,0.63mmol)并将混合物在100℃搅拌16h。将反应混合物倒入水(100ml)中并用etoac(2x60ml)萃取。合并的有机相用水(2x25ml)和盐水(50ml)洗涤。分离有机相，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩以得到深褐色残余物。该残余物通过色谱法(硅胶；己烷/etoac,4:6)纯化以得到为灰白色固体的1040(1.2g,54%)。

6-氯-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1h-吲唑192的制备

在室温下将1040(1.2g,3.06mmol)于ch3oh(40ml)中的溶液用accl(7.7g,98.2mmol)处理5min。在室温搅拌16h后，反应混合物用固体nahco3碱化，过滤并真空浓缩。该残余物通过色谱法纯化(硅胶；ch2cl2/meoh,8.5:1.5)以得到为灰白色固体的192(0.61g,65%)。

实施例2–测定

制备本发明的实施例化合物，并进行测试以确定它们作为tdo和/或ido抑制剂的效果。采用两种不同的测定：1.用于检测受试化合物对两种不同癌细胞类型中犬尿氨酸生成的影响的基于细胞的测定。该测定利用表达tdo或ido的癌细胞，并因此用作在基于细胞的背景中在这两种酶测试化合物活性的方法。2.tdo和ido生物化学偶联测定，其利用重组产生和纯化的tdo和ido酶与酶甲酰胺酶组合。该偶联酶系统允许将由tdo或ido活性产生的n-甲酰犬尿氨酸转化为犬尿氨酸，然后在添加erhlich试剂后通过荧光定量。这些方案如下文所述。

用于检测tdo和/或ido生成的犬尿氨酸的基于细胞的测定

将a172(人成胶质细胞瘤)和skov3(人卵巢腺癌)细胞分别以30,000或40,000个细胞/孔接种到96孔板中的补充有10%fcs、2mml-谷氨酰胺和500μml-色氨酸的无酚红rpmi中。通过添加500ng/mlifn-γ而诱导skov3细胞中的ido表达。在添加或不添加受试化合物的情况下在37℃温育细胞。48小时后，通过离心除去细胞并将erhlich试剂添加到上清液中。将erhlich试剂温育5分钟，之后在490nm读取吸光度。

tdo和ido生物化学偶联测定

重组人ido或tdo在50mmkpo4(ph7.0)、0.5mmegta、0.5mmedta、0.05%triton™x100、20mm抗坏血酸盐、10μm亚甲基蓝、500u/ml过氧化氢酶、50μg/mlkynb(犬尿氨酸甲酰胺酶)中温育。tdo测定在330μml-色氨酸存在下进行，而ido测定添加有45µml-色氨酸。在室温温育17分钟后，通过添加erhlich试剂终止反应，在室温温育5分钟，之后读取荧光值(ex475,em530)。

各种受试化合物的pic50值在表1和表2中示出。在这些测定中，化合物340和341是顺式和反式异构体的混合物，化合物385、386和415是分离的顺式或反式异构体(其仍未测定是哪种异构体)。

表1–针对受试化合物测定的犬尿氨酸基于细胞的测定的pic50值

表2–针对受试化合物测定的ido和tdo抑制的pic50值

表3显示在实施例1中合成的所选择化合物的更详细的pic50值。

表3

这些表格显示大量受试化合物显示出强的tdo和ido抑制功能。

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该技术已申请专利。仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
技术研发人员：P.考利;A.维斯;S.戴维斯;M.基村
技术所有人：艾欧米制药有限公司
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