熔融法制备左旋奥拉西坦晶型II的方法与流程

本发明涉及左旋奥拉西坦，具体涉及一种制备左旋奥拉西坦晶型ii的方法。

背景技术：

奥拉西坦(oxiracetam)为新一代脑代谢改善药，吡咯烷酮类(环gabob)衍生物，吡拉西坦类似物，可促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，改善智力和记忆。对脑血管病、脑损伤、脑瘤(术后)、颅内感染、痴呆、脑变性疾病等具有良好疗效。适用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。奥拉西坦由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市，对记忆尤其是思维的集中比吡拉西坦更好，且毒性较小，研究表明其左旋体的疗效更好，左旋奥拉西坦结构如下：

为有效将左旋奥拉西坦开发成药品，需要一种具有易于制造并且可接受的化学和物理稳定性的固态形式，以促进其加工与流通储存。对于增强化合物的纯度和稳定性而言，结晶固体形态一般优于非晶型形态。目前，制备左旋奥拉西坦晶型的方法是先将左旋奥拉西坦溶于溶剂，再提取；比如cn102249975a公开了一种左旋奥拉西坦晶型i的制备方法，以丙酮和水为溶剂，缓慢析出晶体；又如cn102558013a公开了一种左旋奥拉西坦晶型ii及其制备方法，左旋奥拉西坦经过冰水顶洗过后结晶得到晶型ii；再如cn103553997a公开了使用正丙醇为溶剂，再提取制得晶型iii。上述方法各自存在不少缺点和不足，如操作繁琐，容易形成混合晶型，有机溶剂用量大，不经济环保，且生产成本较高，而且这些方法收率都偏低。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种左旋奥拉西坦晶型ii的制备方法，该方法制备工艺简单，所需时间短，制得的产品纯度高。

本发明所采取的技术方案为：

一种左旋奥拉西坦晶型ii的制备方法，包括如下步骤：左旋奥拉西坦在135～180℃加热熔融，充n2保护，然后快速冷却至-25～-15℃，静置直至析晶。

上述快速冷却的方式优选液氮冷却或低温冷却槽。

本发明制备得到的左旋奥拉西坦晶型ii在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰，与cn102558013a披露的晶型一致。

在熔融制备左旋奥拉西坦晶型ii的过程中，发明人发现，熔融温度控制不好可能会导致混合晶型，冷却方式与温度控制不好也可能出现混合晶型，甚至出现难以制得晶型的结果。同时，原料的纯度对左旋奥拉西坦晶型ii的制备也有一定的影响。

优选的，先采用以下路线制得高纯度左旋奥拉西坦，然后通过熔融的方式制得左旋奥拉西坦晶型ii。

一种左旋奥拉西坦晶型ii的制备方法，先制得左旋奥拉西坦，然后用熔融法培养晶型ii，其特征在于，制备左旋奥拉西坦的路线为：

采用以下步骤：

1)、先用甲醇将s-4-氯-3-羟基丁酸乙酯溶解，然后在40～60℃下加入叠氮化钠反应4～6小时得到中间体i，其中s-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与叠氮化钠摩尔比为1：1～2；

2)用dmso将中间体i溶解，以金属钯为催化剂与氢气进行还原反应得到中间体ii，反应温度为40～50℃，反应时间为6～8小时；

3)用dmso将中间体ii溶解，碳酸钾为催化剂，与溴乙酸叔丁酯反应6～8小时，反应温度为40～60℃；所述中间体ii与溴乙酸叔丁酯的摩尔比为：1:1～2，中间体ii与所述碳酸钾的摩尔比为：1:2～3；

4)用叔丁醇将中间体ⅲ溶解，在80～100℃条件下进行关环反应得到中间体iv，反应时间为7～9小时；

5)将中间体iv与氨水在20～30℃下反应10～15小时，得到左旋奥拉西坦粗品，所述中间体iv：氨的摩尔比为中间体iv：氨＝1：12～15，以氨气甲醇溶液中的氨计，所述氨水的浓度为25-28％；

6)将左旋奥拉西坦粗品加热溶解于水中，活性炭脱色，过滤除去活性炭，减压浓缩除水，当剩余水量为加入产物重量2～3倍时停止浓缩，0～5℃低温冷却结晶，获得左旋奥拉西坦；

7)将左旋奥拉西坦在140～160℃加热熔融，充n2保护，然后用低温冷却槽快速冷却至-25～-19℃，静置直至析晶。

本发明开辟了一条全新的培养左旋奥拉西坦单晶的路线，以特定的条件进行熔融析晶，在不需要有机溶剂的条件下成功的制得了左旋奥拉西坦晶型ii，工艺简单，成本低且对环境友好，从而大大推动了左旋奥拉西坦晶型的科学研究及工业化生产。本发明工艺时间短，整个晶型培养不超过6小时，相对于cn102558013a而言，制备效率大大提高。

本发明以s-4-氯-3-羟基丁酸酯和叠氮化钠为起始原料制备得到的高纯度左旋奥拉西坦，中间体及产物均不需要柱层析，成本低，操作简便，适合工业化大生产；制得的左旋奥拉西坦产物纯度经高效液相检测达到99.5％以上，而且制备过程中不产生难以去除的杂质然后用熔融法制备得到左旋奥拉西坦晶型ii，收率100％，光学纯度在99.9％以上，大大的提高了左旋奥拉西坦晶型ii的产品质量；相对于cn102558013a而言，反应效率高，时间明显缩短(本发明晶型培养不超过6小时，cn102558013a为1～3天。

附图说明

图1是左旋奥拉西坦水合物晶型ⅱ的粉末衍射图；

图2是左旋奥拉西坦水合物晶型ⅱ的单晶结构图；

图3是左旋奥拉西坦水合物晶型ⅱ的晶胞堆积图；

图4是左旋奥拉西坦水合物晶型ⅱ的拉曼光谱图；

图5是左旋奥拉西坦水合物晶型ⅱ的热重分析(tg)图；

图6是左旋奥拉西坦水合物晶型ⅱ的红外光谱(ir)图。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所用原料与试剂均为市售产品。

实施例1

(l)中间体i的制备：

取原料s-4-氯-3-羟基丁酸乙酯5g，加入一单颈瓶中，加入甲醇10ml，加入叠氮化钠5g搅拌，保持温度50℃左右反应4小时，停止反应得黄色溶液。加入水20ml，用乙酸乙酯20ml萃取，浓缩除去乙酸乙酯，得到黄色油状物中间体i。经核磁检测，中间体i为：1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ1.42-1.73(m,2h)2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.75(s,3h),4.40(m,1h),3.70(s,1h).

中间体i为：

(2)中间体ii的制备

将步骤(1)获得的中间体i溶解于50ml的dmso中，加入10％钯碳催化剂1.2g，通入氢气在45℃左右搅拌6小时，点板见原料反应完全，停止反应，浓缩除去溶剂得到淡黄色油状物中间体ii。经核磁检测，中间体ii：1h-nmr(300mhz,d2o):1.30(m,3h)，2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),4.12(m,2h),4.40(m,1h),4.70(bs,3h)。

中间体ii为

(3)中间体ⅲ的制备

将步骤(2)获得的中间体ii溶解于50ml的dmso中，在40℃左右，加入碳酸钾17.3g(3eq)，有大量固体生成，搅拌五分钟，开始滴加溴乙酸叔丁酯9ml(2eq)，滴加过程有放热现象，滴加完毕后继续搅拌6小时，点板见原料反应完全，停止反应，加入ea(乙酸乙酯)50ml，水30ml，固体完全溶解，将水层用氯化钠固体饱和，分出有机层，水层用ea20ml萃取两次，合并有机层，有机层用2m的盐酸20ml洗三次，合并盐酸水相，有机相弃去，水相用碳酸氢钠调节ph至8，固体氯化钠饱和，ea30ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩除去溶剂得到淡黄色油状物，低温下固化得到中间体ⅲ。经核磁检测，中间体ⅲ：1h-nmr(300mhz,d2o):1.28-1.4(m,12h),2.28-2.53(m,2h),2.58-2.83(m,2h)3.51(s,2h),4.09-4.12(m,3h)。

中间体ⅲ为

(4)中间体iv的制备

将步骤(2)获得的中间体ⅲ用50ml叔丁醇溶解，升温至85℃反应8小时，得到一红褐色溶液，点板见原料反应完全。停止反应，浓缩除去甲苯，加入ea(乙酸乙酯)溶解，过滤除去盐，活性炭脱色，浓缩除去得黄色油状物得到中间体iv。经核磁检测，中间体iv为：1h-nmr(300mhz,cdcl3)1.402(m,9h),2.38(dd,1h),2.69(dd,1h),3.34(dd,1h),3.77(dd,lh),3.93(d,lh),4.18(d,1h),4.30(bs,1h),4.50(m,1h)。

中间体iv：

(5)左旋奥拉西坦的制备

将步骤(4)获得的中间体iv加入浓氨水(浓度为26％)20ml，室温搅拌14小时，点板见原料反应完全，停止反应，浓缩去除水和氨气，得到黄色油状物，加入丙酮溶解油状物，加入少量晶种搅拌，析出固体，少量丙酮冲洗瓶壁，-10℃结晶5小时，过滤得到类白色粗品23.5g，化学纯度99.0％。

(6)将该粗品溶解于100ml的水中，加热使其溶解，活性炭脱色半小时，过滤除去活性炭，冷却结晶,5℃放置过夜，次日过滤得白色固体21.8g，化学纯度99.6％，终产物中不含有经核磁检测，左旋奥拉西坦：1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.10(d,1h),2.57(dd,1h),3.69(d,1h),3.88(d,1h),4.10(d,1h),4.31(m,1h),5.25(s,1h),7.13(s,1h),7.33(s,1h)。

左旋奥拉西坦结构式如下：

(7)(s)-奥拉西坦晶型ii的制备：

将左旋奥拉西坦在155～160℃加热熔融，充n2保护，然后用液氮快速冷却至-19℃左右，静置直至析晶。

将制得的左旋奥拉西坦晶型进行结构鉴定，图1是左旋奥拉西坦水合物晶型ⅱ的粉末衍射图；图2是左旋奥拉西坦水合物晶型ⅱ的单晶结构图；图3是左旋奥拉西坦水合物晶型ⅱ的晶胞堆积图；图4是左旋奥拉西坦水合物晶型ⅱ的拉曼光谱图；图5是左旋奥拉西坦水合物晶型ⅱ的热重分析(tg)图；图6是左旋奥拉西坦水合物晶型ⅱ的红外光谱(ir)图。

得到的左旋奥拉西坦晶型在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰，与cn102558013a披露的晶型ii一致。

得到的左旋奥拉西坦晶型ii产生的红外光谱在以下波数显示出吸收峰：

3318(cm^-1)、3223(cm^-1)、2929(cm^-1)、2875(cm^-1)、1680(cm^-1)、1487(cm^-1)、1402(cm^-1)、1276(cm^-1)、1220(cm^-1)、1078(cm^-1)、968(cm^-1)、943(cm^-1)、694(cm^-1)、611(cm^-1)。

将实施例1制得的左旋奥拉西坦晶型ii进行光学纯度测定：

取左旋奥拉西坦晶型ii，精密称取数量(相当于含左旋奥拉西坦120mg)置100ml量瓶，加流动相超声溶解并定容制成每1ml中含左旋奥拉西坦1.2mg的溶液，作为供试品溶液。

精密量取该溶液20ul,注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算未知杂质的含量。

测定所用的色谱条件为：

仪器：岛津lc-2010aht高效液相色谱仪；

工作站名称：lc-solutio；

色谱柱：agop(4.6×100mm，5μm)；

流动相:乙腈：磷酸缓冲液(ph6.0)＝15:85；

检测波长：210nm；

流速：1ml/min；

柱温35℃；

计算公式如下：

公式中，ai为主药活性成分左旋奥拉西坦的峰面积；

∑a为s-构型和r-异构体奥拉西坦的峰面积之和。

经三次测量，取平均值，得实施例1的左旋奥拉西坦晶型ii的光学纯度为99.95％。

在熔融制备左旋奥拉西坦晶型ii的过程中，发明人发现，熔融温度控制不好可能会导致混合晶型，冷却方式与温度控制不好也可能出现混合晶型，甚至出现难以制得晶型的结果。

对比例1

将5g左旋奥拉西坦在230℃左右加热熔融，充n2保护，然后用低温冷却槽快速冷却至-19℃左右，静置直至析晶，经过x粉末衍射检测，发现为晶型i与晶型ii的混合物。晶型i具体参数参见cn102249975a。

对比例2

将5g左旋奥拉西坦在150℃左右加热熔融，空气氛围，然后用低温冷却槽快速冷却至-19℃左右，静置直至析晶，经过x粉末衍射检测，发现为晶型ii，收率68％，经检测有杂质包裹，难以成功分离。

对比例3

将5g左旋奥拉西坦在150℃左右加热熔融，充n2保护，然后缓慢降温，置于室温析晶，经过x粉末衍射检测，发现为晶型i与晶型ii的混合物。

参照实施例1制得实施例2-4,部分参数按照以下运行：

实施例2-4制得的(s)-奥拉西坦化学纯度高，其中不含有常规纯化(不经过柱层析处理)即可实现化学纯度99.5％以上，用作原料参照实施例1的晶型培养，收率100％，其光学纯度大于99.90％。