一种手性的氟烷基取代的哌啶环类化合物的制备方法与流程

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种手性的氟烷基取代的哌啶环类化合物的制备方法。

背景技术：

不对称合成研究是手性物质创造的关键方法和手段，是化学研究最为活跃的领域之一，它与人类健康的手性医药、农药、香料、香精、食品添加剂以及多种功能材料等领域密切相关，具有重要的理论意义和应用前景。

哌啶环作为一个优势结构广泛存在于天然产物和药物分子中(a.d.elbein,r.molyneux,inalkaloids,chemicalandbiologicalperspectives,(ed.:s.w.pelletier,)johnwiley&sons:newyork,1987,57)，现已发现有很多哌啶环特别是手性哌啶环类化合物的药物，如：喹诺里西丁类生物碱((+)-lasubineii)、(s)-哌啶酸、专利s.rault,o.renault,j.guillon,p.dallemagne,p.renard,b.pfeiffer,p.lestage,m.lebrun,e.p.patent1050530,a1公开的记忆增强剂、文献a.schotte,p.f.m.janssen,w.gommeren,w.h.m.l.luyten,p.vangompel,a.s.lasage,k.deloore,j.e.leysen,psychopharmacology1996,124,57-73中公开的那拉曲坦、专利m.l.childers,p.fuller,d.guerin,j.d.katz,q.pu,m.e.scott,c.f.thompson,m.martinez,d.falcone,l.torres,y.deng,r.kuruklasuriya,h.zeng,y.bai,n.kong,y.liu,z.zheng,w.o.patent2014146491,a1中公开的janus激酶抑制剂，均为手性哌啶环类化合物药物。而且，在药物设计与合成中经常在哌啶环上引入含氟基团氟原子或是氟烷基来增加其生物活性。如将这两者结合起来，发展一种合成氟烷基取代的哌啶环类化合物的方法可能极大拓展药物范围，增加药物活性。最近有报道称，janus激酶抑制剂的哌啶环的2位被三氟甲基取代后表现出更高的药物活性。

但是，由于氟烷基取代的底物和合适的手性催化剂的缺乏，如何合成具有手性的氟烷基取代的哌啶环在当前仍是很有挑战性的课题。

技术实现要素：

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种手性的氟烷基取代的哌啶环类化合物的制备方法，本发明提供的制备方法能够通过一步反应得到含有两个手性中心的含氟哌啶环类化合物，且产物的立体选择性高。

本发明提供了一种手性的氟烷基取代的哌啶环类化合物的制备方法，包括：

将式(ii)结构的化合物与式(iii)结构的化合物在式(iv-a)所示催化剂作用下反应，得到式(i-a)结构的化合物；

其中，r¹为氢、c1-c30的烷基、c1-c30的烷氧基、卤素、硝基或c4～c30的芳基；

r²为三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基或五氟乙基；

r³为c1～c30的烷基或c4～c30的芳香基；

r⁴为c1～c30的烷基或c4～c15的芳香基；

r⁵为c1～c30的烷基或c4～c30芳香基；

或者将式(ii)结构的化合物与式(iii)结构的化合物在式(iv-b)所示的催化剂作用下反应，得到式(i-b)结构的化合物；

其中，r¹为氢、c1-c30的烷基、c1-c30的烷氧基、卤素、硝基或c4～c30的芳基；

r²为三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基或五氟乙基；

r³为c1～c30的烷基或c4～c30的芳香基；

r⁴为c1～c30的烷基或c4～c15的芳香基；

r⁵为c1～c30的烷基或c4～c30芳香基。

优选的，所述r¹为氢、c3-c15的烷基、c3-c15的烷氧基、卤素、硝基或c6～c15的芳基；

所述r³为c3～c15的烷基或c6～c15的芳香基。

优选的，所述r¹为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、苯基、萘基、硝基、氟、氯、溴或碘。

优选的，所述r³为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、叔丁基二苯基硅醚基乙基、叔丁基二苯基硅醚基丙基、叔丁基二苯基硅醚基丁基、苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、2-噻吩基、氰基苯基或氯苯基。

优选的，所述手性的氟烷基取代的哌啶环类化合物为式(i-a-1)、式(i-a-2)、式(i-a-3)、式(i-a-4)、式(i-a-5)、式(i-a-6)、式(i-a-7)、式(i-a-8)、式(i-a-9)、式(i-a-10)、式(i-a-11)、式(i-b-1)、式(i-b-2)、式(i-b-3)、式(i-b-4)、式(i-b-5)、式(i-b-6)、式(i-b-7)、式(i-b-8)、式(i-b-9)、式(i-b-10)或式(i-b-11)，

优选的，所述r⁴为苄基、对氟苄基、对氯苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基、对羟基苄基、苯基、对氟苯基、对氯苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对羟基苯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。

优选的，所述r⁵为苄基、对氟苄基、对氯苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基、对羟基苄基、苯基、对氟苯基、对氯苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对羟基苯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、1-羟基-3-苯基丙-2-基、1-羟基-3-对氟苯基丙-2-基、1-羟基-3-对氯苯基丙-2-基、1-羟基-3-对甲基苯基丙-2-基、1-羟基-3-对甲氧基苯基丙-2-基、1-羟基-3-对羟基苯基丙-2-基、1-羟基-2-苯基乙-2-基、1-羟基-2-甲基乙-2-基、1-羟基-2-异丙基乙-2-基或1-羟基-2-叔丁基乙-2-基。

优选的，所述催化剂为式(iv-a-1)、式(iv-a-2)、式(iv-a-3)、式(iv-b-1)、式(iv-b-2)或式(iv-b-3)，

优选的，所述式(ii)结构的化合物与所述式(iv-a)所示催化剂的摩尔比为1：(0.05～0.3)；

所述式(ii)结构的化合物与所述式(iv-b)所示催化剂的摩尔比为1：(0.05～0.3)。

优选的，所述式(ii)结构的化合物与所述式(iii)结构的化合物的摩尔比为1：(1～5)。

与现有技术相比，本发明提供了一种手性的氟烷基取代的哌啶环类化合物的制备方法，通过将式(ii)结构的化合物与式(iii)结构的化合物在具有式(iv-a)结构或式(iv-b)结构的催化剂作用下反应，得到式(i-a)结构的化合物或式(i-b)结构的化合物，本发明提供的方法通过采用本发明所述的催化剂以及原料使得本发明提供的制备方法通过一步反应制备得到含有两个手性中心的氟烷基取代的哌啶环类化合物，制备方法简单，且得到的产物的立体选择性高，产率高，实验结果表明，本发明提供的制备方法中，产品的收率在90％以上，ee值在89％以上。

附图说明

图1为本发明实施例1制备得到的产物的xrd单晶结构图；

图2为本发明实施例1提供的加成产物的¹h核磁共振(¹hnmr)谱图；

图3为本发明实施例1提供的加成产物的¹³c核磁共振(¹³cnmr)谱图；

图4为本发明实施例2提供的加成产物的¹h核磁共振(¹hnmr)谱图；

图5为本发明实施例2提供的加成产物的¹³c核磁共振(¹³cnmr)谱图；

图6为本发明实施例3提供的加成产物的¹h核磁共振(¹hnmr)谱图；

图7为本发明实施例3提供的加成产物的¹³c核磁共振(¹³cnmr)谱图；

图8为本发明实施例4提供的加成产物的¹h核磁共振(¹hnmr)谱图；

图9为本发明实施例4提供的加成产物的¹³c核磁共振(¹³cnmr)谱图；

图10为本发明实施例5提供的加成产物的¹h核磁共振(¹hnmr)谱图；

图11为本发明实施例5提供的加成产物的¹³c核磁共振(¹³cnmr)谱图；

图12为本发明实施例6提供的加成产物的¹h核磁共振(¹hnmr)谱图；

图13为本发明实施例6提供的加成产物的¹³c核磁共振(¹³cnmr)谱图；

图14为本发明实施例7提供的加成产物的¹h核磁共振(¹hnmr)谱图；

图15为本发明实施例7提供的加成产物的¹³c核磁共振(¹³cnmr)谱图；

图16为本发明实施例8提供的加成产物的¹h核磁共振(¹hnmr)谱图；

图17为本发明实施例8提供的加成产物的¹³c核磁共振(¹³cnmr)谱图；

图18为本发明实施例9提供的加成产物的¹h核磁共振(¹hnmr)谱图；

图19为本发明实施例9提供的加成产物的¹³c核磁共振(¹³cnmr)谱图；

图20为本发明实施例10提供的加成产物的¹h核磁共振(¹hnmr)谱图；

图21为本发明实施例10提供的加成产物的¹³c核磁共振(¹³cnmr)谱图；

图22为本发明实施例11提供的加成产物的¹h核磁共振(¹hnmr)谱图；

图23为本发明实施例11提供的加成产物的¹³c核磁共振(¹³cnmr)谱图。

具体实施方式

本发明还提供了一种本发明所述的手性的氟烷基取代的哌啶环类化合物的制备方法，包括：

将式(ii)结构的化合物与式(iii)结构的化合物在式(iv-a)所示催化剂作用下反应，得到式(i-a)结构的化合物；

其中，r¹为氢、c1-c30的烷基、c1-c30的烷氧基、卤素、硝基或c4～c30的芳基；

r²为三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基或五氟乙基；

r³为c1～c30的烷基或c4～c30的芳香基；

r⁴为c1～c30的烷基或c4～c15的芳香基；

r⁵为c1～c30的烷基或c4～c30芳香基；

或者将式(ii)结构的化合物与式(iii)结构的化合物在式(iv-b)所示的催化剂作用下反应，得到式(i-b)结构的化合物；

其中，r¹为氢、c1-c30的烷基、c1-c30的烷氧基、卤素、硝基或c4～c30的芳基；

r²为三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基或五氟乙基；

r³为c1～c30的烷基或c4～c30的芳香基；

r⁴为c1～c30的烷基或c4～c15的芳香基；

r⁵为c1～c30的烷基或c4～c30芳香基。

按照本发明，本发明将式(ii)结构的化合物与式(iii)结构的化合物在式(iv-a)所示催化剂作用下反应，得到式(i-a)结构的化合物；或者将式(ii)结构的化合物与式(iii)结构的化合物在式(iv-b)所示的催化剂作用下反应，得到式(i-b)结构的化合物；其中，所述式(ii)结构的化合物与所述式(iii)结构的化合物的摩尔比优选为1：(1～5)，更优选为1：(2～4)，最优选为1：(2.5～3)；所述式(ii)结构的化合物与所述式(iv-a)所示催化剂的摩尔比为1：(0.05～0.3)，更优选为1：(0.1～0.2)；所述式(ii)结构的化合物与所述式(iv-b)所示催化剂的摩尔比为1：(0.05～0.3)，更优选为1：(0.1～0.2)；所述反应的溶剂优选为甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种，更优选为甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚或乙腈；所述反应的温度优选为0～50℃，更优选为10～40℃，最优选为20～30℃；且为了使反应能够更顺利的进行，本发明优选还加入酸性添加剂，所述酸性添加剂优选为对硝基苯甲酸、乙酸、特戊酸、三氟乙酸、苯甲酸、苯乙酸、对甲氧基苯甲酸、对甲基苯甲酸、对氯苯甲酸和对氟苯甲酸中的一种或是几种，所述式(ii)结构的化合物与所述酸性添加剂的摩尔比为1：(0.05～0.3)，更优选为1：(0.1～0.2)。

本发明中，所述式(ii)结构的化合物中，所述r¹优选为氢、c3-c15的烷基、c3-c15的烷氧基、卤素、硝基或c6～c15的芳基，更优选为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、苯基、萘基、硝基、氟、氯、溴或碘，具体的，所述化合物为式(ii-1)、式(ii-2)、式(ii-3)、式(ii-4)、式(ii-5)、式(ii-6)、式(ii-7)、式(ii-8)、式(ii-9)、式(ii-10)或式(ii-11)，

本发明中，所述式(iii)结构的化合物中，所述r³优选为c3～c15的烷基或c6～c15的芳香基，更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、叔丁基二苯基硅醚基乙基、叔丁基二苯基硅醚基丙基、叔丁基二苯基硅醚基丁基、苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、2-噻吩基、氰基苯基或氯苯基。

更具体的，所述手性的氟烷基取代的哌啶环类化合物为式(i-a-1)、式(i-a-2)、式(i-a-3)、式(i-a-4)、式(i-a-5)、式(i-a-6)、式(i-a-7)、式(i-a-8)、式(i-a-9)、式(i-a-10)、式(i-a-11)、式(i-b-1)、式(i-b-2)、式(i-b-3)、式(i-b-4)、式(i-b-5)、式(i-b-6)、式(i-b-7)、式(i-b-8)、式(i-b-9)、式(i-b-10)或式(i-b-11)，

本发明所述的催化剂中，所述r⁴优选为c3～c15的烷基或c4～c15的芳香基，更优选为苄基、对氟苄基、对氯苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基、对羟基苄基、苯基、对氟苯基、对氯苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对羟基苯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；所述r⁵优选为c3～c15的烷基或c3～c15芳香基，更优选为苄基、对氟苄基、对氯苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基、对羟基苄基、苯基、对氟苯基、对氯苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对羟基苯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、1-羟基-3-苯基丙-2-基、1-羟基-3-对氟苯基丙-2-基、1-羟基-3-对氯苯基丙-2-基、1-羟基-3-对甲基苯基丙-2-基、1-羟基-3-对甲氧基苯基丙-2-基、1-羟基-3-对羟基苯基丙-2-基、1-羟基-2-苯基乙-2-基、1-羟基-2-甲基乙-2-基、1-羟基-2-异丙基乙-2-基或1-羟基-2-叔丁基乙-2-基，更具体的，所述催化剂具有式(iv-a-1)、式(iv-a-2)、式(iv-a-3)、式(iv-b-1)、式(iv-b-2)或式(iv-b-3)结构，

按照本发明，本发明对得到的反应产物的分离纯化方法没有特殊要求，可以为柱层色谱、液相色谱、蒸馏或重结晶更优选地，所述分离提纯方式为柱层色谱，所述洗脱剂优选为石油醚和乙醚。

本发明提供的一种手性的氟烷基取代的哌啶环类化合物的制备方法，通过采用本发明所述的催化剂以及原料使得本发明提供的制备方法通过一步反应制备得到含有两个手性中心的氟烷基取代的哌啶环类化合物，制备方法简单，且得到的产物的立体选择性高，产率高。而且，本发明提供的一种手性的氟烷基取代的哌啶环类化合物，具有式(i-a)结构或式(i-b)结构，本发明提供的化合物具有两个手性中心，而且化合物中的异噻唑环可以发生开环反应，且哌啶环上还有羰基官能团，所以，该化合物可以衍生出很多重要的药物中间体或者药物，是具有广阔应用前景的原料。

下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

在实施例中所使用的催化剂、氟烷基取代的缩醛胺及烯酮为根据文献方法合成(a)s.zhang,l.li,y.hu,y.li,y.yu,z.zha,z.wang,org.lett.2015,17,5036-5039.b)y.liu,t.kang,q.liu,l.chen,y.wang,j.liu,y.xie,j.yang,l.he,org.lett.2013,15,6090-6093.)，酸性添加剂等购于韶远韶远化学科技(上海)有限公司。所有试剂均为直接购买的分析纯试剂，使用前未经其他处理，所用溶剂或洗脱剂购于国药。

实施例1：

在一个20ml反应管中，加入式式(iv-a-3)所示催化剂(2s,3s)-2-氨基-n-((s)-1-苯基-3-羟基丙-2-基)-3-甲基苯丙酰胺(0.06mmol,15.9mg)、对硝基苯甲酸(0.06mmol,10.0mg)，式(ii-2)所示氟烷基取代的缩醛胺3-(三氟甲基)3-羟基-5-甲基2,3-二氢苯丙[d]异噻唑1,1-二氧(0.3mmol,80.2mg)、烯酮(e)-4-(3-甲基苯基)-丁-3-烯-2-酮(0.6mmol,96.1mg)和氯仿(3.0ml)，在30℃搅拌反应。反应完成后(tlc跟踪检测)，旋干得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂过色谱柱得到产物(7r,10ar)-2-甲基-7-(3-甲基苯基)-10a-(三氟甲基)-10,10a-二氢-7h-苯并[4,5]异噻唑并[2,3-a]吡啶-9(8h)-酮5,5-二氧，产率为99％。

通过xrd单晶衍射对产物的绝对构型进行了测定，其结果参见图1，图1为本发明实施例1制备得到的产物的xrd单晶结构图，其数据见表1，表1为本发明实施例1制备的产物的xrd单晶结构的相关数据，

表1为本发明实施例1制备的产物的xrd单晶结构的相关数据

收集/独立衍射数据：7031/3437(rint＝0.0195)，观测次数[i>2σ(i)]3305,参数255.可观察衍射的吻合因子[i>2σ(i)]:r1＝0.0351,wr2＝0.0927；所有数据的吻合因子：r1＝0.0338,wr2＝0.0904；flack参数＝-0.017(10)。

用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果参见图2～3，图2为本发明实施例1提供的加成产物的¹h核磁共振(¹hnmr)谱图；图3为本发明实施例1提供的加成产物的¹³c核磁共振(¹³cnmr)谱图，从图中可知，其表征数据为：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.70-7.68(d,j＝8.0hz,1h),7.49-7.47(d,j＝8.0hz,1h),7.35-7.28(m,4h),7.16-7.14(d,j＝7.1hz,1h),5.16-5.12(dd,j＝4.6hz,11.3hz,1h),3.40-3.35(d,j＝17.2hz,1h),3.06-2.99(dd,j＝11.4hz,19.0hz,1h),2.88-2.83(d,j＝17.2hz,1h),2.79-2.73(dd,j＝4.0hz,18.9hz,1h),2.50(s,3h),2.08(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ200.93,145.31,138.97,138.44,133.21,132.71,132.10,129.32,128.74,128.20-122.76(q,j＝284.1hz),127.67,124.44-124.43(d,j＝1.4hz),124.02,121.50,67.71-66.79(q,j＝30.6hz),56.72,45.52-45.50(d,j＝2.2hz),43.43,21.83,21.43；

通过红外光谱对得到的产物进行检测，其结果为：ir(film,ν/cm^-1):2923,1735,1600,1490,1324,1205,1178,1154,1066,953,786,706,683；

通过高分辨质谱对得到的产物进行检测，结果表明，其hrms(esi)m/z理论值为c20h18f3no3s[m+na]⁺432.0857,实际值为432.0860。

通过上述检测结果可知，本发明实施例1提供的加成产物的结构为式(i-a-1)所示的结构。

对所述加成产物通过用hplc进行测定，测得其ee值为90％；

通过¹hnmr测得所述加成产物的dr值为11:1。

实施例2：

在一个20ml反应管中，加入式(iv-a-1)所示催化剂(s)-2-氨基-n-((s)-1-苯基-3-羟基丙-2-基)-3-苯丙酰胺(0.06mmol,17.9mg)、对硝基苯甲酸(0.06mmol,10.0mg)，式(ii-1)所示氟烷基取代的缩醛胺3-(三氟甲基)3-羟基-2,3-二氢苯丙[d]异噻唑1,1-二氧(0.3mmol,76.0mg)、烯酮(e)-4-苯基-丁-3-烯-2-酮(0.6mmol,87.7mg)和氯仿(3.0ml)，在30℃搅拌反应。反应完成后(tlc跟踪检测)，旋干得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂过色谱柱得到产物(7r,10ar)-7-苯基-10a-(三氟甲基)-10,10a-二氢-7h-苯并[4,5]异噻唑并[2,3-a]吡啶-9(8h)-酮5,5-二氧，产率为90％。

通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果参见图4～5，图4为本发明实施例2提供的加成产物的¹h核磁共振(¹hnmr)谱图；图5为本发明实施例2提供的加成产物的¹³c核磁共振(¹³cnmr)谱图，由图可知，其表征数据为：¹hnmr(400mhz,d6-acetone):δ7.92-7.91(m,3h),7.89-7.83(m,1h),7.57-7.55(d,j＝7.3hz),7.43-7.40(m,2h),7.36-7.32(m,1h),5.36-5.32(dd,j＝5.0hz,11.4hz,1h),3.63-3.58(d,j＝17.2hz,1h),3.45-3.41(dd,j＝0.8hz,17.2hz,1h),2.95-2.79(m,2h)；

¹³cnmr(100mhz,d6-acetone):δ201.57,141.41,135.94,135.09,133.94,132.98,129.96-124.29(q,j＝283.6hz),129.44,128.98,128.11,126.01-125.99(d,j＝1.8hz),122.20,69.12-68.52(q,j＝30.0hz),58.18,47.02-46.99(d,j＝2.7hz),43.90；

通过红外光谱对得到的产物进行检测，其结果为：ir(film,ν/cm^-1):2924,1733,1455,1410,1327,1222,1182,1065,990,947,763,702,668；

通过高分辨质谱对得到的产物进行检测，结果表明，其hrms(esi)m/z理论值为c18h14f3no3s[m+na]⁺404.0544,实际值为404.0545。

通过上述检测结果可知，本发明实施例2提供的加成产物的结构为式(i-a-2)所示的结构。

对所述加成产物通过用hplc进行测定，测得其ee值为92％；

通过¹hnmr测得所述加成产物的dr值为27:1。

实施例3：

在一个20ml反应管中，加入式(iv-a-3)所示催化剂(2s,3s)-2-氨基-n-((s)-1-苯基-3-羟基丙-2-基)-3-甲基苯丙酰胺(0.06mmol,15.9mg)、对硝基苯甲酸(0.06mmol,10.0mg)，式(ii-2)所示氟烷基取代的缩醛胺3-(三氟甲基)3-羟基-5-甲基-2,3-二氢苯丙[d]异噻唑1,1-二氧(0.3mmol,80.2mg)、烯酮(e)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-丁-3-烯-2-酮(0.6mmol,123.7mg)和氯仿(3.0ml)，在30℃搅拌反应。反应完成后(tlc跟踪检测)，旋干得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂过色谱柱得到产物(7r,10ar)-2-甲基-7-(3,4-二甲氧基苯基)-10a-(三氟甲基)-10,10a-二氢-7h-苯并[4,5]异噻唑并[2,3-a]吡啶-9(8h)-酮5,5-二氧，产率为99％。

通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果参见图6～7，图6为本发明实施例3提供的加成产物的¹h核磁共振(¹hnmr)谱图；图7为本发明实施例3提供的加成产物的¹³c核磁共振(¹³cnmr)谱图，由图可知，其表征数据为：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.73-7.71(d,j＝8.0hz,1h),7.50-7.48(d,j＝8.0hz,1h),7.33(s,1h),7.09-7.08(d,j＝2.0hz,1h),7.05-7.02(dd,j＝2.1hz,8.3hz,1h),6.90-6.88(d,j＝8.3hz,1h),5.21-5.17(dd,j＝4.8hz,10.9hz,1h),3.89(s,3h),3.88(s,3h),3.40-3.36(d,j＝17.2hz,1h),3.08-3.00(dd,j＝11.0hz,18.7hz,1h),2.87-2.83(d,j＝17.3hz,1h),2.82-2.76(dd,j＝5.0hz,19.1hz,1h),2.51(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ200.91,149.03,148.93,145.31,133.09,132.67,131.90,131.37,125.55-122.71(q,j＝284.3hz),124.41,121.41,119.07,110.98,110.16,67.28-66.66(q,j＝30.6hz),56.17,55.69,45.39,43.39,21.77；

通过红外光谱对得到的产物进行检测，其结果为：ir(film,ν/cm-1):2936,1733,1597,1518,1466,1422,1324,1266,1205,1177,1155,1065,1026,954,815,766,739,709,684；

通过高分辨质谱对得到的产物进行检测，结果表明，其hrms(esi)m/z理论值为c21h20f3no5s[m+na]+478.0912,实际值478.0917。

通过上述检测结果可知，本发明实施例3提供的加成产物的结构为式(i-a-3)所示的结构。

对所述加成产物通过用hplc进行测定，测得其ee值为92％。

通过¹hnmr测得所述加成产物的dr值为11:1。

实施例4：

在一个20ml反应管中，加入式(iv-a-3)所示催化剂(2s,3s)-2-氨基-n-((s)-1-苯基-3-羟基丙-2-基)-3-甲基苯丙酰胺(0.06mmol,15.9mg)、对硝基苯甲酸(0.06mmol,10.0mg)，式(ii-2)所示氟烷基取代的缩醛胺3-(三氟甲基)3-羟基-5-甲基-2,3-二氢苯丙[d]异噻唑1,1-二氧(0.3mmol,80.2mg)、烯酮(e)-4-(噻吩-2-基)-丁-3-烯-2-酮(0.6mmol,91.3mg)和氯仿(3.0ml)，在30℃搅拌反应。反应完成后(tlc跟踪检测)，旋干得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂过色谱柱得到产物(7r,10ar)-2-甲基-7-(噻吩-2-基)-10a-(三氟甲基)-10,10a-二氢-7h-苯并[4,5]异噻唑并[2,3-a]吡啶-9(8h)-酮5,5-二氧，产率为91％。

通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果参见图8～9，图8为本发明实施例4提供的加成产物的¹h核磁共振(¹hnmr)谱图；图9为本发明实施例4提供的加成产物的¹³c核磁共振(¹³cnmr)谱图，由图可知。其表征数据为：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.76-7.74(d,j＝8.0hz,1h),7.52-7.50(m,1h),7.37-7.36(m,1h),7.31(s,1h),7.22-7.21(m,1h),7.02-6.99(m,1h),5.66-5.62(dd,j＝5.3hz,9.2hz,1h),3.41-3.37(d,j＝17.1hz,1h),3.21-3.14(dd,j＝9.3hz,18.6hz,1h),2.95-2.89(dd,j＝5.2hz,18.3hz,1h),2.86-2.82(d,j＝17.1hz,1h),2.52(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ200.18,145.53,142.44,133.15,132.79,132.01,126.86,126.79,126.49,125.43-122.59(q,j＝284.0hz),124.54,121.68,67.83-66.90(q,j＝31.0hz),51.82,45.22,43.32,21.94；

通过红外光谱对得到的产物进行检测，其结果为：ir(film,ν/cm^-1):2927,1733,1598,1321,1273,1205,1170,1154,1064,950,822,710,666；

通过高分辨质谱对得到的产物进行检测，结果表明，其hrms(esi)m/z理论值为c17h14f3no3s2[m+na]⁺424.0265,实际值为424.0263。

通过上述检测结果可知，本发明实施例4提供的加成产物的结构为式(i-a-4)所示的结构。

对所述加成产物通过用hplc进行测定，测得其ee值为89％。

通过¹hnmr测得所述加成产物的dr值为22:1。

实施例5：

在一个20ml反应管中，加入式(iv-a-3)所示催化剂(2s,3s)-2-氨基-n-((s)-1-苯基-3-羟基丙-2-基)-3-甲基苯丙酰胺(0.03mmol,8.0mg)、对硝基苯甲酸(0.03mmol,5.0mg)，式(ii-6)所示氟烷基取代的缩醛胺3-(三氟甲基)3-羟基-5-氯-2,3-二氢苯丙[d]异噻唑1,1-二氧(0.3mmol,86.3mg)、烯酮(e)-4-苯基-丁-3-烯-2-酮(0.6mmol,87.7mg)和氯仿(3.0ml)，在30℃搅拌反应。反应完成后(tlc跟踪检测)，旋干得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂过色谱柱得到产物(7r,10ar)-2-氯-7-苯基-10a-(三氟甲基)-10,10a-二氢-7h-苯并[4,5]异噻唑并[2,3-a]吡啶-9(8h)-酮5,5-二氧，产率为86％。

通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果参见图10～11，图10为本发明实施例5提供的加成产物的¹h核磁共振(¹hnmr)谱图；图11为本发明实施例5提供的加成产物的¹³c核磁共振(¹³cnmr)谱图，由图可知。其表征数据为：¹hnmr(400mhz,d6-acetone):δ8.05(s,1h),7.97-7.95(d,j＝8.3hz,1h),7.90-7.87(m,1h),7.56-7.54(m,2h),7.44-7.40(m,2h),7.37-7.33(m,1h),5.37-5.33(dd,j＝5.1hz,11.2hz,1h),3.72-3.68(d,j＝17.2hz,1h),3.53-3.49(d,j＝17.3hz,1h),2.95-2.80(m,2h)；

¹³cnmr(100mhz,d6-acetone):δ201.27,141.21,140.77,136.08,134.81,133.48,129.77-124.10(q,j＝283.6hz),129.52,129.10,128.14,126.36-126.35(d,j＝1.6hz),123.97,68.65-68.35(q,j＝30.4hz),58.45,47.08-47.05(d,j＝2.6hz),43.57；

通过红外光谱对得到的产物进行检测，其结果为：ir(film,ν/cm^-1):1735,1583,1459,1406,1328,1222,1182,1094,1062,999,952,898,830,763,702,673；

通过高分辨质谱对得到的产物进行检测，结果表明，其hrms(esi)m/z理论值c18h13clf3no3s[m+na]⁺438.0154,实际值为438.0152。

通过上述检测结果可知，本发明实施例5提供的加成产物的结构为式(i-a-5)所示的结构。

对所述加成产物通过用hplc进行测定，测得其ee值为97％。

通过¹hnmr测得所述加成产物的dr值为46:1。

实施例6：

在一个20ml反应管中，加入式(iv-a-3)所示催化剂(2s,3s)-2-氨基-n-((s)-1-苯基-3-羟基丙-2-基)-3-甲基苯丙酰胺(0.06mmol,15.9mg)、2,6-二氟苯甲酸(0.06mmol,9.5mg)，式(ii-7)所示氟烷基取代的缩醛胺3-(三氟甲基)3-羟基-4-氟-2,3-二氢苯丙[d]异噻唑1,1-二氧(0.3mmol,81.4mg)、烯酮(e)-4-苯基-丁-3-烯-2-酮(0.6mmol,87.7mg)和氯仿(3.0ml)，在30℃搅拌反应。反应完成后(tlc跟踪检测)，旋干得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂过色谱柱得到产物(7r,10ar)-1-氟-7-苯基-10a-(三氟甲基)-10,10a-二氢-7h-苯并[4,5]异噻唑并[2,3-a]吡啶-9(8h)-酮5,5-二氧，产率为96％。

通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果参见图12～13，图12为本发明实施例6提供的加成产物的¹h核磁共振(¹hnmr)谱图；图13为本发明实施例6提供的加成产物的¹³c核磁共振(¹³cnmr)谱图，由图可知，其表征数据为：¹hnmr(400mhz,d6-acetone):δ7.95-7.89(m,1h),7.79-7.77(d,j＝7.6hz,1h),7.71-7.66(m,1h),7.56-7.54(d,j＝7.4hz,2h),7.44-7.40(dd,j＝7.1hz,hz,2h),7.36-7.33(m,1h),5.35-5.31(dd,j＝4.9hz,11.4hz,1h),3.69-3.59(m,2h),2.95-2.80(m,2h)；

¹³cnmr(100mhz,d6-acetone):δ201.02,159.81-157.26(d,j＝255.4hz),140.99,138.77-138.75(d,j＝2.0hz),136.14-136.06(d,j＝8.0hz),129.77-124.08(q,j＝282.3hz),129.45,129.08,128.08,122.56-122.34(d,j＝21.8hz),120.51-120.35(d,j＝16.8hz),118.65-118.61(d,j＝4.0hz),68.62-67.67(m),58.48,47.06-47.04(d,j＝2.3hz),42.04-42.00(d,j＝3.6hz)；

通过红外光谱对得到的产物进行检测，其结果为：ir(film,ν/cm^-1):2924,1735,1608,1473,1412,1331,1259,1202,1104,1003,989,951,913,797,762,725,700,666；

通过高分辨质谱对得到的产物进行检测，结果表明，hrms(esi)m/z理论值c18h13f4no3s[m+na]⁺422.0450,实际值422.0454。

通过上述检测结果可知，本发明实施例6提供的加成产物的结构为式(i-a-6)所示的结构。

对所述加成产物通过用hplc进行测定，测得其ee值为90％。

通过¹hnmr测得所述加成产物的dr值为75:1。

实施例7：

在一个20ml反应管中，加入式(iv-a-3)所示催化剂(2s,3s)-2-氨基-n-((s)-1-苯基-3-羟基丙-2-基)-3-甲基苯丙酰胺(0.06mmol,15.9mg)、对硝基苯甲酸(0.06mmol,10.0mg)，式(ii-9)所示氟烷基取代的缩醛胺3-(二氟甲基)3-羟基-5-甲基-2,3-二氢苯丙[d]异噻唑1,1-二氧(0.3mmol,74.8mg)、烯酮(e)-4-苯基-丁-3-烯-2-酮(0.6mmol,87.7mg)和氯仿(3.0ml)，在30℃搅拌反应。反应完成后(tlc跟踪检测)，旋干得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂过色谱柱得到产物(7r,10ar)-7-苯基-10a-(二氟甲基)-10,10a-二氢-7h-苯并[4,5]异噻唑并[2,3-a]吡啶-9(8h)-酮5,5-二氧，产率为95％。

通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果参见图14～15，图14为本发明实施例7提供的加成产物的¹h核磁共振(¹hnmr)谱图；图15为本发明实施例7提供的加成产物的¹³c核磁共振(¹³cnmr)谱图，由图可知，其表征数据为：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.74-7.72(d,j＝8.0hz,1h),7.54-7.53(d,j＝7.5hz,2h),7.48-7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.44-7.40(t,j＝7.2hz,2h),7.37-7.35(m,1h),7.29(s,1h),5.78-5.50(t,jf-h＝55.4hz,1h),5.37-5.34(t,j＝6.7hz,1h),3.27-3.23(d,j＝16.8hz,1h),3.16-3.09(dd,j＝8.2hz,17.9hz,1h),2.85-2.76(q,2h),2.50(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ202.16,145.23,138.95,134.77-134.75(d,j＝3.0hz),132.23,132.05,128.95,128.51,127.17,124.98,121.41,117.02-111.99(t,j＝251.5hz),67.12-66.64(t,j＝23.5hz),55.25,44.03-44.00(d,j＝3.0hz),42.32,21.91；

通过红外光谱对得到的产物进行检测，其结果为：ir(film,ν/cm^-1):1730,1599,1494,1456,1372,1311,1225,1193,1166,1076,998,919,818,761,688；

通过高分辨质谱对得到的产物进行检测，结果表明，hrms(esi)m/z理论值c19h17f2no3s[m+na]⁺400.0795,实际值为400.0799。

通过上述检测结果可知，本发明实施例7提供的加成产物的结构为式(i-a-7)所示的结构。

对所述加成产物通过用hplc进行测定，测得其ee值为94％。

通过¹hnmr测得所述加成产物的dr值为4:1。

实施例8：

在一个20ml反应管中，加入式(iv-a-3)所示催化剂(2s,3s)-2-氨基-n-((s)-1-苯基-3-羟基丙-2-基)-3-甲基苯丙酰胺(0.06mmol,15.9mg)、对硝基苯甲酸(0.06mmol,10.0mg)，式(ii-10)所示氟烷基取代的缩醛胺3-五氟乙基)3-羟基-5-甲基-2,3-二氢苯丙[d]异噻唑1,1-二氧(0.3mmol,95.2mg)、烯酮(e)-4-苯基-丁-3-烯-2-酮(0.6mmol,87.7mg)和氯仿(3.0ml)，在30℃搅拌反应。反应完成后(tlc跟踪检测)，旋干得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂过色谱柱得到产物(7r,10ar)-7-苯基-10a-(五氟乙基)-10,10a-二氢-7h-苯并[4,5]异噻唑并[2,3-a]吡啶-9(8h)-酮5,5-二氧，产率为99％。

通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果参见图16～17，图16为本发明实施例8提供的加成产物的¹h核磁共振(¹hnmr)谱图；图17为本发明实施例8提供的加成产物的¹³c核磁共振(¹³cnmr)谱图，由图可知，其表征数据为：¹hnmr(400mhz,d6-acetone):δ7.79-7.77(d,j＝8.0hz,1h),7.74-7.73(d,j＝4.1hz,1h),7.67-7.65(m,1h),7.56-7.54(m,2h),7.42-7.38(m,2h),7.35-7.31(m,1h),5.36-5.32(dd,j＝4.4hz,12.4hz,1h),3.66-3.61(dd,j＝1.8hz,17.1hz,1h),3.34-3.29(d,j＝17.2hz),2.97-2.88(m,1h),2.81-2.74(m,1h),2.54(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,d6-acetone):δ201.66,146.52,141.39,134.34-134.29(d,j＝5.2hz),133.84,132.77,129.45,129.01,128.37,126.49-126.43(d,j＝6.7hz),122.08,121.78-112.96(m),69.19-68.69(q,j＝23.1hz),58.84,46.88-46.81(d,j＝6.9hz),44.91,21.79；

通过红外光谱对得到的产物进行检测，其结果为：ir(film,ν/cm^-1):2927,1735,1599,1328,1227,1167,1144,1019,932,819,761；

通过高分辨质谱对得到的产物进行检测，结果表明，hrms(esi)m/z理论值c20h16f5no3s[m+na]⁺468.0669,实际值为468.0673。

通过上述检测结果可知，本发明实施例8提供的加成产物的结构为式(i-a-8)所示的结构。

对所述加成产物通过用hplc进行测定，测得其ee值为98％；

通过¹hnmr测得所述加成产物的dr值为3:1。

实施例9：

在一个20ml反应管中，加入式(iv-a-3)所示催化剂(2s,3s)-2-氨基-n-((s)-1-苯基-3-羟基丙-2-基)-3-甲基苯丙酰胺(0.06mmol,15.9mg)、对硝基苯甲酸(0.06mmol,10.0mg)，式(ii-2)所示氟烷基取代的缩醛胺3-(三氟甲基)3-羟基-5-甲基-2,3-二氢苯丙[d]异噻唑1,1-二氧(0.3mmol,80.2mg)、烯酮(e)-7-((叔丁基-二苯基硅基)氧)庚-3-烯-2-酮(0.9mmol,329.9mg)和氯仿(4.0ml)，在20℃搅拌反应。反应完成后(tlc跟踪检测)，旋干得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂过色谱柱得到产物(7r,10ar)-2-甲基-7-(3-((叔丁基-二苯基硅基)氧)丙基)苯基-10a-(三氟甲基)-10,10a-二氢-7h-苯并[4,5]异噻唑并[2,3-a]吡啶-9(8h)-酮5,5-二氧，产率为93％。

通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果参见图18～19，图18为本发明实施例9提供的加成产物的¹h核磁共振(¹hnmr)谱图；图19为本发明实施例9提供的加成产物的¹³c核磁共振(¹³cnmr)谱图，由图可知，其表征数据为：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.69-7.67(m,5h),7.47-7.37(m,7h),7.32(s,1h),4.06-4.02(m,1h),3.80-3.77(t,j＝6.1hz,2h),3.23-3.19(d,j＝15.4hz,1h),2.93-2.82(m,2h),2.65-2.61(m,1h),2.51-2.46(m,4h),2.22-2.16(m,1h),1.91-1.80(m,2h),1.07(s,9h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ202.17,145.29,135.53,133.76,133.67,132.96,132.56,132.21,129.60,128.91-123.21(q,j＝285.0hz),127.65,124.39-124.37(d,j＝1.6hz),121.23,67.56-66.65(q,j＝30.4hz),62.86,55.83,44.10,29.64,29.49,27.73,26.84,21.91,19.16；

通过红外光谱对得到的产物进行检测，其结果为：ir(film,ν/cm^-1):2931,2858,1730,1427,1315,1257,1172,1108,1006,821,739,704,683；

通过高分辨质谱对得到的产物进行检测，结果表明，hrms(esi)m/z理论值c32h36f3no4ssi[m+na]⁺638.1984,实际值为638.1988。

通过上述检测结果可知，本发明实施例9提供的加成产物的结构为式(i-a-9)所示的结构。

对所述加成产物通过用hplc进行测定，测得其ee值为93％；

通过¹hnmr测得所述加成产物的dr值为9:1。

实施例10：

在一个20ml反应管中，加入式(iv-a-3)所示催化剂(2s,3s)-2-氨基-n-((s)-1-苯基-3-羟基丙-2-基)-3-甲基苯丙酰胺(0.06mmol,15.9mg)、对硝基苯甲酸(0.06mmol,10.0mg)，式(ii-8)所示氟烷基取代的缩醛胺3-(三氟甲基)3-羟基-6-甲基-2,3-二氢苯丙[d]异噻唑1,1-二氧(0.3mmol,80.2mg)、烯酮(e)-4-(4-氰基苯基)-丁-3-烯-2-酮(0.6mmol,102.7mg)和氯仿(3.0ml)，在30℃搅拌反应。反应完成后(tlc跟踪检测)，旋干得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂过色谱柱得到产物4-(7r,10ar)-3-甲基-5,5-二氧-9-氧-10a-(三氟甲基)-8,9，10,10a-四氢-7h-苯并[4,5]异噻唑并[2,3-a]吡啶-7-基)苯甲腈，产率为97％。

通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果参见图20～21，图20为本发明实施例10提供的加成产物的¹h核磁共振(¹hnmr)谱图；图21为本发明实施例10提供的加成产物的¹³c核磁共振(¹³cnmr)谱图，由图可知，其表征数据为：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.76-7.73(m,2h),7.67-7.65(d,j＝8.4hz,2h),7.64(s,1h),7.59-7.57(m,1h),7.45-7.43(d,j＝8.2hz,1h),5.24-5.20(dd,j＝4.6hz,11.6hz,1h),3.45-3.41(d,j＝17.3hz,1h),2.99-2.96(m,1h),2.87-2.82(m,2h),2.51(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ199.50,144.18,143.22,135.47,134.12,132.87,129.94,127.92,125.57-122.73(q,j＝284.1hz),124.06,121.83,118.35,112.69,67.39-66.77(q,j＝30.8hz),56.37,44.89,43.66,21.36；

通过红外光谱对得到的产物进行检测，其结果为：ir(film,ν/cm^-1):2925,1733,1610,1499,1414,1325,1226,1159,1122,1065,990,948,843,735,706,670；

通过高分辨质谱对得到的产物进行检测，结果表明，hrms(esi)m/z理论值c20h15f3n2o3s[m+na]⁺443.0653,实际值为443.0648。

通过上述检测结果可知，本发明实施例10提供的加成产物的结构为式(i-a-10)所示的结构。

对所述加成产物通过用hplc进行测定，测得其ee值为94％.

通过¹hnmr测得所述加成产物的dr值为10:1。

实施例11：

在一个20ml反应管中，加入式(iv-b-1)所示催化剂(r)-2-氨基-n-((s)-1-苯基-3-羟基丙-2-基)-3-苯丙酰胺(0.06mmol,17.9mg)、对硝基苯甲酸(0.06mmol,10.0mg)，式(ii-2)所示氟烷基取代的缩醛胺3-(三氟甲基)3-羟基-5-甲基2,3-二氢苯丙[d]异噻唑1,1-二氧(0.3mmol,80.2mg)、烯酮(e)-4-苯基-丁-3-烯-2-酮(0.6mmol,87.7mg)和氯仿(3.0ml)，在40℃搅拌反应。反应完成后(tlc跟踪检测)，旋干得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂过色谱柱得到产物(7s,10as)-2-甲基-7-苯基-10a-(三氟甲基)-10,10a-二氢-7h-苯并[4,5]异噻唑并[2,3-a]吡啶-9(8h)-酮5,5-二氧，产率为99％。

通过用核磁共振波谱仪对所述加成产物进行分析，结果参见图22～23，图22为本发明实施例11提供的加成产物的¹h核磁共振(¹hnmr)谱图；图23为本发明实施例11提供的加成产物的¹³c核磁共振(¹³cnmr)谱图，由图可知，其表征数据为：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.72-7.70(d,j＝8.0hz,1h),7.53-7.48(m,3h),7.44-7.40(m,2h),7.37-7.31(m,2h),5.21-5.17(dd,j＝4.5hz,11.1hz,1h),3.41-3.37(d,j＝17.2hz,1h),3.09-3.02(dd,j＝11.3hz,18.8hz,1h),2.88-2.84(d,j＝17.2hz,1h),2.82-2.76(dd,j＝4.1hz,19.0hz,1h),2.51(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ200.83,145.38,139.00,133.26,132.76,132.08,128.89,128.61,127.10,125.63-122.79(q,j＝284.1hz),124.47,121.59,67.74-66.82(q,j＝30.8hz),56.72,45.46,43.53,21.89；

通过红外光谱对得到的产物进行检测，其结果为：ir(film,ν/cm^-1):2924,1735,1704,1688,1656,1599,1561,1544,1510,1459,1399,1366,1323,1260,1222,1205,1177,1104,1063,995,953,819,767,700,683；

通过高分辨质谱对得到的产物进行检测，结果表明，其hrms(esi)m/z理论值为c19h16f3no3s[m+na]⁺418.0701,实际值为418.0705。

通过上述检测结果可知，本发明实施例11提供的加成产物的结构为式(i-b-11)所示的结构。

对所述加成产物通过用hplc进行测定，测得其ee值为89％；

通过¹hnmr测得所述加成产物的dr值为10:1。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。