一种磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物晶型及其制备方法与流程

本发明属于化学药物结晶
技术领域：
，特别涉及一种磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物晶型及其制备方法。
背景技术：
：奥硝唑为硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研制制成的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。在对奥硝唑的进一步研究中，人们发现，奥硝唑使用后，会产生一定程度的中枢毒性，而其单一的左旋对映体中枢毒性要远远低于其消旋体，这为奥硝唑的研究指引了一个新的方向。左旋奥硝唑及其衍生物的研究成为一个新的热点。磷酸左奥硝唑酯二钠为左旋奥硝唑的前体药物，给药后在体内磷脂酶作用下可降解为左旋奥硝唑发挥药效。中国专利cn100451023c中提到了一种左旋奥硝唑磷酸酯及其制备方法和用途。专利cn101177433中提及了一种左旋奥硝唑磷酸二钠水合物及其制备方法和用途。对于磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物晶型没有相关文献报道，对于药品而言，不同的晶型可能存在不同的理化性质，如溶解度、熔点、稳定性等，这些性质直接会影响药物制剂的稳定性、溶解性，甚至影响最重的临床疗效。因此，对磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物的晶型制备和研究是非常有意义的，故我们对磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物的晶型进行研究。在进一步的研究中，我们得到了更稳定的水合物晶型。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物及晶型，中文化学名为-3-氯-1-(2-甲基-5-硝基-1h-咪唑-1-基)丙烷-2-基磷酸酯钠六水合物，分子式为c7h9cln3na2o6p▪6h2o，分子量约为451.65，磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物结构式如下：。本发明第二个方面提供了磷酸左奥硝唑酯二钠的六水合物晶型的x射线粉末衍射图特征峰如下：2tdi/i012.637.002931.513.9626.337822.814.5856.068387.914.7795.989299.915.175.835718.617.7414.995439.919.0284.660310.519.6434.515613.320.3424.36256.821.0454.21838.121.9884.0393322.9213.876719.123.9693.70954524.4183.642410024.9913.560284.825.3473.510982.426.1393.406366.127.3653.25642327.5423.235910.428.3753.142812.629.263.049612.730.1142.965123.631.2032.864166.631.552.833326.331.8892.80434.532.7222.734534.333.0422.708816.633.4132.679622.834.4192.603525.834.7472.579617.634.9922.562114.235.9622.495282.136.1332.483820.137.1632.417310.137.5972.390416.137.8972.372127.438.4692.338228.440.1282.245314.242.6952.11613.843.3252.08671844.0712.053114.645.0912.00910.845.7771.980510.346.1851.96391649.6151.835911.6该晶型的xrpd图谱还可以进一步在上述2θ角位置有特征峰：12.6、14.6、14.8、17.7、20.3、21.0、22.9、23.9、24.4、24.9、25.3、26.1、31.2、31.9、32.7、35.9。本专利晶型特征峰的角度均采用本领域常规的表示方法，精确到0.1。时允许误差为±0.2。且通常结合四舍五入的原则。作为其他2θ精确度的示范。本发明的第三个方面提供了磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物的晶型的x单晶衍射结果如下：实验式[na2(c7h9n3o6pcl)(h2o)6].h2o分子量451.65温度/k296(2)k晶系斜方晶系空间群p212121a/åa=8.0606(3)åb/åb=8.8123(3)åc/åc=27.1751(10)åalpha/°90°beta/°90°gamma/°90°体积/å31930.31(12)å3晶胞中的单元个数（z）4betacalcmg/mm31.616m/mm-10.393f(000)976晶体大小/mm30.420x0.400x0.380mm3该试验数据仅为描述本品试验时的一种特征。其数据可以根据测定条件的不同有少许变异，应仍理解为本专利保护的范畴。本发明所述的磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物晶型是具有稳定空间结构的，与该化合物的其他晶型比较，其稳定性更好，使得其能够长时间保证质量不变，有效地延长了产品的保质期。本发明第四个方面，提供了磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物的晶型的制备方法，它包括如下制备方法：取磷酸左奥硝唑酯二钠，加入水溶解后，再加入活性炭脱色，过滤，滤液置-5～40℃条件下，搅拌慢慢滴加有机溶剂至固体析出，过滤，滤饼用丙酮洗涤，固体置20～40℃干燥，得磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物。所述的水使用的倍量为磷酸左奥硝唑酯二钠1～20倍量（w/v）。所述的有机溶剂使用的倍量为磷酸左奥硝唑酯二钠1～100倍量（w/v）。所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈的一种或几种。本发明提供的磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物的制备方法简便，适合工业生产。本发明得到的磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物晶型，纯度高，晶型稳定性好。附图说明附图1为磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物晶型的x射线粉末衍射图谱。附图2为磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物晶型的x单晶衍射图谱。具体实施方式下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。实施例1：磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物晶型的制备取磷酸左奥硝唑酯二钠20g，加入水120ml，搅拌至溶解，再加入1.2g活性炭，搅拌30分钟过滤，滤液置10℃，搅拌慢慢滴加乙醇360ml至固体析出，过滤，30℃干燥，即得17.7g磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物，收率为88.5%。实施例2：磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物晶型的制备取磷酸左奥硝唑酯二钠20g，加入水60ml，搅拌至溶解，再加入0.6g活性炭，搅拌10分钟过滤，滤液置15℃，搅拌慢慢滴加甲醇280ml至固体析出，过滤，30℃干燥，即得17.4g磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物，收率为87.0%。实施例3：磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物晶型的制备取磷酸左奥硝唑酯二钠20g，加入100ml60%甲醇溶解后，再加入1g活性炭脱色，搅拌40分钟过滤，滤液置-5℃，搅拌慢慢滴加乙醇300ml至固体析出，过滤，30℃干燥，得16.2g磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物，收率81.0%。实施例4：磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物晶型的制备取磷酸左奥硝唑酯二钠20g，加入水20ml，搅拌至溶解，再加入0.2g活性炭，搅拌30分钟过滤，滤液置40℃，搅拌慢慢滴加异丙醇600ml至固体析出，过滤，20℃干燥，即得16.3g磷酸左奥硝唑酯二钠晶型，收率为81.5%。实施例5：磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物晶型的制备取磷酸左奥硝唑酯二钠20g，加入120ml95%甲醇溶解后，再加入1.2g活性炭脱色，搅拌30分钟过滤，滤液置40℃，搅拌慢慢滴加乙醇500ml至固体析出，过滤，40℃干燥，得18.6g磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物晶型，收率为93.0%。实施例6：磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物晶型的制备取磷酸左奥硝唑酯二钠20g，加入水200ml，搅拌至溶解，再加入0.5g活性炭，搅拌10分钟过滤，滤液置-5℃，搅拌慢慢滴加乙腈1000ml至固体析出，过滤，30℃干燥，即得15.8g磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物晶型，收率为79.0%。实施例7：磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物晶型的制备取磷酸左奥硝唑酯二钠50g，加入1000ml50%甲醇溶解后，再加入5g活性炭脱色，搅拌30分钟过滤，滤液置0℃，搅拌慢慢滴加丙酮5000ml至固体析出，过滤，30℃干燥，得44.2g磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物晶型，收率为88.4%。实施例8：磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物晶型与本化合物的其他晶型稳定性比较上述实施例1制备的磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物晶型与本化合物的其他晶型放置60℃10天考察稳定性比较结果如下：色谱柱：c18柱（250mm×4.6mm5μm）流动相：50mmol/l磷酸二氢钾（三乙胺调节ph=6.5）：甲醇=75:25柱温：25℃流速：1.0ml/min检测波长：321上述结果表明，磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物的稳定性较本化合物的其他晶型稳定性好。当前第1页12