本发明涉及一种黄酮类化合物的制备方法及其中间体。
背景技术：
黄酮类化合物是一类在自然界广泛分布的多酚类物质。现已发现数百种不同类型的黄酮类化合物具有广泛的生物活性和药理活性。大量研究表明，黄酮类化合物具有清除自由基、抗氧化、抗突变、抗肿瘤、抗菌、抗病毒和调节免疫、防治血管硬化、降血糖等功能。还有许多黄酮类化合物被证明有抗hiv病毒活性。另外，随着食品工业的发展与消费观念的改变，天然活性成分的保健食品成为现代人追逐的目标，其中黄酮类化合物以纯天然、高活性、见效快、作用广泛等特点日益受到人们的关注。
去甲汉黄芩素(5，7，8-三羟基黄酮)是从唇形科黄芩属植物中分离出来的一种黄酮化合物，除了具有抗肿瘤(bull.koreanchem.soc.2015，36，402-405)和抗氧化作用(molecules2014，19，18296-18316)外，还有杀虫抑菌活性(j.ethnopharmacol.2014，52，183-189)：对斜纹夜蛾spodopteralitura有良好的昆虫拒食活性(j.agric.foodchem.2003，51，389393)；对鲍曼不动杆菌有很好的抑制效果(plosone2013，8(4)，e61594.)。浓度为91μg/ml时，去甲汉黄芩素对流感病毒涎酶的抑制率为28.7％，对流感病毒也展现出较好的抑制作用(chem.pharm.bull.1990，38(5)，1329-1332；antivir.res.1992，19，207-217)；此外，去甲汉黄芩素还具有抑制nadh-氧化酶作用(ic50为340nm/mg蛋白molecules2010，15，7363-7377)和促进神经生长作用，并具有较强的抗抑郁活性(j.med.chem.2010，53，8274-8286)
异高山黄芩素和草质素是去甲汉黄芩素3-位和4′-位羟基化类似物，异高山黄芩素也有流感病毒涎酶抑制活性，并展现出良好的体内抗流感病毒作用，毒副作用低。(chem.pharm.bull.1990，38(5)，1329-1332；antivir.res.1992，19，207-217)异高山黄芩素还具有较好的抗肿瘤活性(chin.hosp.pharm.j.2014，34，650-652)；草质素具有抗氧化和抗肿瘤(食品科学2013，34，106-110.；foodchem.toxicol.2013，51，426-433.；plantamed.2013，79(16)，1525-1530；plosone2011，6(9)，e24179)，并具有神经氨酸酶抑制活性，抗流感病毒活性，同时能减少病毒致细胞病变效应(bioorgan.med.chem.2009，17，6816-6823)。另外，草质素通过抑制lps诱导的jnk和nf-κb信号通路发挥抗炎作用，减少炎性细胞因子和介质的生成(eur.j.ethnopharmacol.2014，152，183-189)。
汉黄芩素(5，7-二羟基-8-甲氧基黄酮)也是一种天然的黄酮类化合物，除了具有抗氧化、抗炎、神经保护、抗肿瘤和抗病毒等活性，其抗肿瘤活尤为显著。最新研究发现汉黄芩素有增强肿瘤细胞对凋亡诱导作用的敏感性、特异性诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、逆转肿瘤细胞抗药性以及协同抗癌剂促进肿瘤细胞死亡等作用(中国药科大学学报2009，40，576-579；中国新药杂志2011，20，777-784)。作为抗肿瘤国家化学i类新药，汉黄芩素于2014年12月顺利通过cfda审批，并同时获得了国家cfdai期、ii期临床研究批件。
汉黄芩素、去甲汉黄芩素、异高山黄芩素及草质素在原药材中的含量很低，提取工艺也比较繁琐。化学合成法制备可以避免占用耕地，并有利于提高药物质量，而且成本也较低。
目前，汉黄芩素、去甲汉黄芩素、异高山黄芩素及草质素的合成报道较少，主要由对应的天然产物糖苷水解和化学合成法得到，化学合成法主要为氧化关环法或baker-venkataraman重排法(chem.pharm.bull.2003，51，339-340；actaphytochimica1931，5，219-226；indian.j.chem.b.1993，32，244-256；proc.ind.acad.sci.1946，24，243-252；bull.chem.soc.jpn.1983，56，3773-3780；j.med.chem.1986，29，2256-2262；chem.abstr.1949，43，638-639；org.prep.proced.int.2009，41(4)，327-330)，在这些报道中，汉黄芩素、去甲汉黄芩素、异高山黄芩素及草质素8-位的羟基或者甲氧基是通过构建带羟基或者甲氧基的起始原料(3，4，5-三甲氧基苯酚或2，5-二甲氧基间苯二酚)来引入，而这些起始原料的合成制备复杂、总收率较低，且其中部分反应条件苛刻。因而其合成路线总收率低，难以实现规模化生产。
同时，我方检索发现，可以通过下述三步反应在苯环上引入羟基，但其收率均较低，不适于工业化生产：
(1)碘代反应：org.biomol.chem.，9，70-73，收率74％；bioorg.med.chem.lett.22，6731-6734，收率53％；syntheticcommunications，31，3059-3068，收率40％～100％；bioorganicandmedicinalchemistryletters；17；p.3212-3216，收率45％；
(2)硼酸酯化反应：双频哪硼烷，heterocycles，81，1871-1879，收率低于70％；
(3)氧化反应：高碘酸钠，tetrahedronletters；56；p.1524-1527，收率58％；过硼酸钠，wo2015/79251a1，收率40％～80％。
技术实现要素：
本发明所要解决的问题是为了克服现有的8-羟基黄酮类化合物制备方法所使用的原料的合成过程复杂、且反应条件苛刻等缺陷，而提供了一种黄酮类化合物的制备方法及其中间体，该制备方法所使用的原料易得、且其收率高、后处理简单、无需柱层析。
本发明提供了一种如式9所示的制备方法，其包括下述步骤：在溶剂中，在酸的存在下，将化合物8进行开环、消去反应，得到化合物9即可；
其中，r1为羟基保护基(其可为本领域该类氧化反应常规的羟基保护基，例如甲基、苄基、乙酰基、甲氧基甲基或对甲氧基苄基)；r2、r3、r5、r6、r7、r8和r9独立地为氢、c1～6的烷基(例如甲基或乙基)、c1～6的酰基(例如甲酰基或乙酰基)、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”或-orx；r4为氢；
每个rx独立地为羟基保护基(其可为本领域该类氧化反应常规的羟基保护基，例如甲基、苄基、乙酰基、甲氧基甲基或对甲氧基苄基)。
在所述的化合物9的制备方法中，所述的化合物8较佳地为
在所述的化合物9的制备方法中，所述的溶剂可为本领域中该类开环、消去反应常规的溶剂，只要不与反应物或产物进行反应即可，可为有机溶剂和/或水；所述的有机溶剂可为卤代烃类溶剂、酮类溶剂、醇类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，本发明特别优选为卤代烃类溶剂。所述的卤代烃类溶剂可为氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂可为二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的酮类溶剂可为丙酮；所述的醇类溶剂可为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述的醚类溶剂可为四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃。
在所述的化合物9的制备方法中，所述的溶剂与所述的化合物8的体积摩尔比可为本领域该类开环、消去反应常规的体积摩尔比，例如100.0～200.0l/mol。
在所述的化合物9的制备方法中，所述的酸可为本领域中该类开环、消去反应常规的酸，可为对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、甲磺酸和樟脑磺酸中的一种或多种，本发明特别优选对甲苯磺酸和/或樟脑磺酸。
在所述的化合物9的制备方法中，所述的酸与所述的化合物8的摩尔比可为本领域该类开环、消去反应常规的摩尔比，例如0.04～0.06。
在所述的化合物9的制备方法中，所述的开环、消去反应的温度可以为本领域中该类开环、消去反应的常规温度，例如15℃～25℃。
在所述的化合物9的制备方法中，所述的开环、消去反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以化合物8不再反应时为终点，所述的反应的时间可为0.75小时～2小时。
较佳地，所述的化合物9的制备方法，还包括下述步骤：在溶剂中，在碱的存在下，将化合物3和氧化剂进行氧化反应，得到所述的化合物8即可；
在所述的化合物8的制备方法中，所述的化合物3较佳地为
在所述的化合物8的制备方法中，所述的溶剂可为本领域中该类氧化反应常规的溶剂，只要不与反应物或产物进行反应即可，可为有机溶剂和/或水；所述的有机溶剂可为卤代烃类溶剂、酮类溶剂、醇类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，本发明特别优选为醚类溶剂、或者、“酮类溶剂和卤代烃类溶剂(体积比为1∶1～2∶1)”。所述的卤代烃类溶剂可为氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂可为二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的酮类溶剂可为丙酮；所述的醇类溶剂可为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述的醚类溶剂可为四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃。
在所述的化合物8的制备方法中，所述的溶剂与所述的化合物3的体积摩尔比可为本领域该类氧化反应常规的体积摩尔比，例如15.0～20.0l/mol。
在所述的化合物8的制备方法中，所述的碱可为可为本领域中该类氧化反应常规的碱，可为无机碱；所述的无机碱例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾和碳酸锂中的一种或多种，本发明特别优选碳酸氢钠。
在所述的化合物8的制备方法中，所述的碱与所述的化合物3的摩尔比可为本领域该类氧化反应常规的摩尔比，例如3～20(又例如10)。
在所述的化合物8的制备方法中，所述的氧化剂可为本领域中该类氧化反应常规的氧化剂，本发明特别优选二甲基过氧化酮(dmdo)。当所述的溶剂中含有丙酮时，所述的氧化剂可为过一硫酸氢钾复合盐(2khso5·khso4·k2so4)，其与丙酮反应原位生成二甲基过氧化酮(dmdo)。
在所述的化合物8的制备方法中，所述的氧化剂与所述的化合物3的摩尔比可为本领域该类氧化反应常规的摩尔比，例如3.0～3.3。
在所述的化合物8的制备方法中，所述的氧化反应的温度可以为本领域中该类氧化反应的常规温度，例如0℃～25℃(例如15℃)。
在所述的化合物8的制备方法中，所述的氧化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以化合物3不再反应时为终点，所述的反应的时间可为12小时～13.5小时(例如13小时)。
较佳地，所述的化合物9的制备方法，还包括下述步骤：在溶剂中，在碱的存在下，将化合物4和氧化剂进行氧化反应，得到所述的化合物8即可；
在所述的化合物8的制备方法中，所述的化合物4较佳地为
在所述的化合物8的制备方法中，所述的溶剂可为本领域中该类氧化反应常规的溶剂，只要不与反应物或产物进行反应即可，可为有机溶剂和/或水；所述的有机溶剂可为卤代烃类溶剂、酮类溶剂、醇类溶剂、水和醚类溶剂中的一种或多种，本发明特别优选为醚类溶剂、或者、“酮类溶剂和卤代烃类溶剂(体积比为1∶1～2∶1)”。所述的卤代烃类溶剂可为氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂可为二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的酮类溶剂可为丙酮；所述的醇类溶剂可为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述的醚类溶剂可为四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃。
在所述的化合物8的制备方法中，所述的溶剂与所述的化合物4的体积摩尔比可为本领域该类氧化反应常规的体积摩尔比，例如15.0～20.0l/mol。
在所述的化合物8的制备方法中，所述的碱可为可为本领域中该类氧化反应常规的碱，可为为无机碱；所述的无机碱例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾和碳酸锂中的一种或多种，本发明特别优选碳酸氢钠。
在所述的化合物8的制备方法中，所述的碱与所述的化合物4的摩尔比可为本领域该类氧化反应常规的摩尔比，例如10～20。
在所述的化合物8的制备方法中，所述的氧化剂可为本领域中该类氧化反应常规的氧化剂，本发明特别优选二甲基过氧化酮(dmdo)。当所述的溶剂中含有丙酮时，所述的氧化剂可为过一硫酸氢钾复合盐(2khso5·khso4·k2so4)，其与丙酮反应原位生成二甲基过氧化酮(dmdo)。
在所述的化合物8的制备方法中，所述的氧化剂与所述的化合物4的摩尔比可为本领域该类氧化反应常规的摩尔比，例如3.0～3.3。
在所述的化合物8的制备方法中，所述的氧化反应的温度可以为本领域中该类氧化反应的常规温度，例如0℃～25℃(例如15℃)。
在所述的化合物8的制备方法中，所述的氧化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以化合物4不再反应时为终点，所述的反应的时间可为12小时～13.5小时(例如13小时)。
较佳地，所述的化合物9的制备方法，还包括下述步骤：在溶剂中，将化合物3和氧化剂进行氧化反应，得到所述的化合物4即可；
在所述的化合物4的制备方法中，所述的化合物3较佳地为
在所述的化合物4的制备方法中，所述的溶剂可为本领域中该类氧化反应常规的溶剂，只要不与反应物或产物进行反应即可，可为有机溶剂和/或水；所述的有机溶剂可为酮类溶剂、醇类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；所述的溶剂较佳地为醚类溶剂和水、或者、醇类溶剂和水(所述的醚类溶剂和水、或者、所述的醇类溶剂和水的体积比可为1∶1～2∶1)。所述的酮类溶剂可为丙酮；所述的醇类溶剂可为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述的醚类溶剂可为四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃。
在所述的化合物4的制备方法中，所述的溶剂与所述的化合物3的体积摩尔比可为本领域该类氧化反应常规的体积摩尔比，例如3.0～9.0l/mol(较佳地为6.0l/mol)。
在所述的化合物4的制备方法中，所述的氧化剂可为本领域中该类氧化反应常规的氧化剂(但不为二甲基过氧化酮；“当溶剂包含丙酮时，氧化剂不为过一硫酸氢钾复合盐”)，例如双氧水、过硼酸钠、高碘酸钠(naio4)、过一硫酸氢钾复合盐(2khso5·khso4·k2so4)和n-甲基吗啉氧化物中的一种或多种，较佳地为双氧水、高碘酸钠和过硼酸钠中的一种或多种，更佳地为高碘酸钠或过硼酸钠。
在所述的化合物4的制备方法中，所述的氧化剂与所述的化合物3的摩尔比可为本领域该类氧化反应常规的摩尔比，例如1.0～5.0(较佳地为2.0～4.0)。
在所述的化合物4的制备方法中，所述的氧化反应的温度可以为本领域中该类氧化反应的常规温度，例如0℃～60℃(又例如20℃～25℃)。
在所述的化合物4的制备方法中，所述的氧化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以化合物3不再反应时为终点，所述的反应的时间可为2小时～10小时。
较佳地，所述的化合物9的制备方法，还包括下述步骤：在溶剂中，在碱、配体和催化剂的存在下，将化合物2和硼源进行硼酸酯化反应，得到所述的化合物3即可；
在所述的化合物3的制备方法中，所述的化合物2较佳地为
在所述的化合物3的制备方法中，所述的硼酸酯化反应较佳地在保护气体的存在下进行。所述的保护气体可为本领域常规的保护气体，例如氮气或氩气。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的溶剂可为本领域中该类硼酸酯化反应常规的溶剂，只要不与反应物或产物进行反应即可，可为有机溶剂；所述的有机溶剂可为酰胺类溶剂、腈类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，较佳地为醚类溶剂。所述的酰胺类溶剂可为n，n-二甲基甲酰胺和/或n，n-二甲基乙酰胺；所述的腈类溶剂可为乙腈；所述的醚类溶剂可为四氢呋喃、二氧六环和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的溶剂与所述的化合物2的体积摩尔比可为本领域该类硼酸酯化反应常规的体积摩尔比，例如5.0～15.0l/mol(较佳地为8.0～10.0l/mol)。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的碱可为本领域中该类硼酸酯化反应常规的碱，例如无机碱和/或有机碱。所述的无机碱可为本领域中该类硼酸酯化反应常规的无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠和磷酸钾中的一种或多种，较佳地为醋酸钾和/或磷酸钾。所述的有机碱可为本领域中该类硼酸酯化反应常规的有机碱，例如二乙胺、三乙胺、吡啶、哌啶、dipea、dbu和dabco中的一种或多种，较佳地为三乙胺。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的碱与所述的化合物2的摩尔比可为本领域该类硼酸酯化反应常规的摩尔比，例如1.0～5.0(较佳地为2.0～3.0)。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的催化剂可为本领域中该类硼酸酯化反应常规的催化剂，例如钯催化剂和/或镍催化剂。所述的钯催化剂可为本领域中该类硼酸酯化反应常规的钯催化剂，例如四三苯基膦钯、pdcl2(dppf)、pdcl2(pph3)2、醋酸钯、氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯和溴化钯中的一种或多种，较佳地为醋酸钯、氯化钯和溴化钯中的一种或多种。所述的镍催化剂可为本领域中该类硼酸酯化反应常规的镍催化剂，例如醋酸镍、氯化镍和溴化镍中的一种或多种。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的催化剂与所述的化合物2的摩尔比可为本领域该类硼酸酯化反应常规的摩尔比，例如0.01～0.1(又例如0.05)。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的配体可为本领域中该类硼酸酯化反应常规的配体，例如膦配体。所述的膦配体可为本领域中该类硼酸酯化反应常规的膦配体，例如三苯基膦、三丁基膦、p(o-tol)3、2-双环己基磷-2′，6′-二甲氧基联苯、2-二环己基磷-2′，4′，6′-三异丙基联苯、2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘、1，1′-双二苯基膦二茂铁和1，3-双(二苯基膦)丙烷中的一种或多种，较佳地为p(o-tol)3。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的催化剂和所述的配体较佳地为pdcl2/pph3、pdbr2/p(o-tol)3或pd(oac)2/p(o-tol)3。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的配体与所述的化合物2的摩尔比可为本领域该类硼酸酯化反应常规的摩尔比，例如0.05～0.2(较佳地为0.1)。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的硼源可为本领域该类硼酸酯化反应常规的硼源，例如双联频哪醇硼酸酯
在所述的化合物3的制备方法中，所述的硼源与所述的化合物2的摩尔比可为本领域该类硼酸酯化反应常规的摩尔比，例如1.0～1.5(较佳地为1.1)。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的硼酸酯化反应的温度可以为本领域中该类硼酸酯化反应的常规温度，例如20℃～120℃，较佳地为35℃～95℃，更佳地为55℃～75℃(又例如60℃～70℃)。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的硼酸酯化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以化合物2不再反应时为终点，所述的反应的时间可为3小时。
较佳地，所述的化合物9的制备方法，还包括下述步骤：在溶剂中，在碘和银盐的存在下、或者、在碘和铜盐的存在下，将化合物1进行碘代反应，得到所述的化合物2即可；
在所述的化合物2的制备方法中，所述的化合物1较佳地为
在所述的化合物2的制备方法中，所述的碘代反应可在保护气体的存在下进行。所述的保护气体可为本领域常规的保护气体，例如氮气或氩气。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的溶剂可为本领域中该类碘代反应常规的溶剂，只要不与反应物或产物进行反应即可，可为有机溶剂；所述的有机溶剂可为卤代烃类溶剂和/或醚类溶剂。所述的卤代烃类溶剂可为氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂可为二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的醚类溶剂可为四氢呋喃、二氧六环和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的溶剂与所述的化合物1的体积摩尔比可为本领域该类碘代反应常规的体积摩尔比，例如5.0～15.0l/mol(较佳地为8.0～10.0l/mol)。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的银盐可为本领域中该类碘代反应常规的可溶性银盐，例如三氟乙酸银、三氟甲磺酸银、醋酸银、碳酸银、硫酸银和硝酸银中的一种或多种，较佳地为三氟乙酸银和/或硝酸银。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的铜盐可为本领域中该类碘代反应常规的可溶性铜盐，例如醋酸铜、硫酸铜和硝酸铜中的一种或多种。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的银盐与所述的化合物2的摩尔比、或者、所述的铜盐与所述的化合物2的摩尔比可为本领域该类碘代反应常规的摩尔比，例如1.0～5.0。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的碘与所述的化合物2的摩尔比可为本领域该类碘代反应常规的摩尔比，例如1.0～2.0。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的碘代反应的温度可以为本领域中该类碘代反应的常规温度，例如0℃～20℃。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的碘代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以化合物1不再反应时为终点，所述的反应的时间可为2小时。
本发明还提供了一种如式10所示的制备方法，其包括下述步骤：
(1)按照上述的化合物9的制备方法，制得化合物9即可；
(2)将化合物9进行脱保护反应，得到化合物10即可；
其中，当r2为氢、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”时，r2’同r2；当r2为-orx时，r2’为-oh；
当r3为氢、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”时，r3’同r3；当r3为-orx时，r3’为-oh；
当r4为氢、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”时，r4’同r4；当r4为-orx时，r4’为-oh；
当r5为氢、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”时，r5’同r5；当r5为-orx时，r5’为-oh；
当r6为氢、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”时，r6’同r6；当r6为-orx时，r6’为-oh；
当r7为氢、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”时，r7’同r7；当r7为-orx时，r7’为-oh；
当r8为氢、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”时，r8’同r8；当r8为-orx时，r8’为-oh；
当r9为氢、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”时，r9’同r9；当r9为-orx时，r9’为-oh。
较佳地，r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9中至少有一个为-orx(例如，r3和r7为-orx)。
所述的化合物9较佳地为
所述的脱保护反应的条件可为本领域常规的脱保护反应的条件，例如“在溶剂(例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或丙酮)中，在氢气下，在钯催化剂(例如，钯碳或氢氧化钯)的存在下”(当羟基保护基为苄基时)、或者、“在溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；特别优选甲醇、乙醇或二氯甲烷)中，在路易斯酸(盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、三氯化铝、三碘化铝、四氯化锡、三溴化硼或三氯化硼；特别优选盐酸、三溴化硼或三氯化硼)的存在下”。
本发明还提供了一种如式8所示的化合物：
其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9的定义均同上所述。
本发明还提供了一种上述的式8所示的化合物的制备方法，其包括下述步骤：在溶剂中，在碱的存在下，将化合物3和氧化剂进行氧化反应，得到化合物8即可；
其中，所述的氧化反应的参数如上所述。
较佳地，所述的化合物8的制备方法，还进一步包括上述的化合物3的制备方法。
本发明还提供了一种上述的式8所示的化合物的制备方法，其包括下述步骤：在溶剂中，在碱的存在下，将化合物4和氧化剂进行氧化反应，得到化合物8即可；
其中，所述的氧化反应的参数如上所述。
较佳地，所述的化合物8的制备方法，还进一步包括上述的化合物4的制备方法。
本发明还提供了一种如式4所示的化合物的制备方法，其包括下述步骤：在溶剂中，将化合物3和氧化剂进行氧化反应，得到化合物4即可；
其中，r1为羟基保护基(其可为本领域该类氧化反应常规的羟基保护基，例如甲基、苄基、乙酰基、甲氧基甲基或对甲氧基苄基)；r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9独立地为氢、c1～6的烷基(例如甲基或乙基)、c1～6的酰基(例如甲酰基或乙酰基)、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”或-orx；
每个rx独立地为羟基保护基(其可为本领域该类氧化反应常规的羟基保护基，例如甲基、苄基、乙酰基、甲氧基甲基或对甲氧基苄基)。
在所述的化合物4的制备方法中，所述的化合物3较佳地为
在所述的化合物4的制备方法中，所述的溶剂可为本领域中该类氧化反应常规的溶剂，只要不与反应物或产物进行反应即可，可为有机溶剂和/或水；所述的有机溶剂可为酮类溶剂、醇类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种。所述的溶剂较佳地为醚类溶剂和水、或者、醇类溶剂和水(所述的醚类溶剂和水、或者、所述的醇类溶剂和水的体积比可为1∶1～2∶1)。所述的酮类溶剂可为丙酮；所述的醇类溶剂可为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述的醚类溶剂可为四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃。
在所述的化合物4的制备方法中，所述的溶剂与所述的化合物3的体积摩尔比可为本领域该类氧化反应常规的体积摩尔比，例如3.0～9.0l/mol(较佳地为6.0l/mol)。
在所述的化合物4的制备方法中，所述的氧化剂可为本领域中该类氧化反应常规的氧化剂(但不为二甲基过氧化酮、和、“过一硫酸氢钾复合盐和丙酮”)，例如双氧水、过硼酸钠、高碘酸钠(naio4)、过一硫酸氢钾复合盐(2khso5·khso4·k2so4)和n-甲基吗啉氧化物中的一种或多种，较佳地为双氧水、高碘酸钠和过硼酸钠中的一种或多种，更佳地为高碘酸钠或过硼酸钠。
在所述的化合物4的制备方法中，所述的氧化剂与所述的化合物3的摩尔比可为本领域该类氧化反应常规的摩尔比，例如1.0～5.0(较佳地为2.0～4.0)。
在所述的化合物4的制备方法中，所述的氧化反应的温度可以为本领域中该类氧化反应的常规温度，例如0℃～60℃(又例如20℃～25℃)。
在所述的化合物4的制备方法中，所述的氧化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以化合物3不再反应时为终点，所述的反应的时间可为2小时～10小时。
较佳地，所述的化合物4的制备方法，还包括下述步骤：在溶剂中，在碱、配体和催化剂的存在下，将化合物2和硼源进行硼酸酯化反应，得到所述的化合物3即可；
在所述的化合物3的制备方法中，所述的化合物2较佳地为
在所述的化合物3的制备方法中，所述的硼酸酯化反应较佳地在保护气体的存在下进行。所述的保护气体可为本领域常规的保护气体，例如氮气或氩气。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的溶剂可为本领域中该类硼酸酯化反应常规的溶剂，只要不与反应物或产物进行反应即可，可为有机溶剂；所述的有机溶剂可为酰胺类溶剂、腈类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，较佳地为醚类溶剂。所述的酰胺类溶剂可为n，n-二甲基甲酰胺和/或n，n-二甲基乙酰胺；所述的腈类溶剂可为乙腈；所述的醚类溶剂可为四氢呋喃、二氧六环和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的溶剂与所述的化合物2的体积摩尔比可为本领域该类硼酸酯化反应常规的体积摩尔比，例如5.0～15.0l/mol(较佳地为8.0～10.0l/mol)。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的碱可为本领域中该类硼酸酯化反应常规的碱，例如无机碱和/或有机碱。所述的无机碱可为本领域中该类硼酸酯化反应常规的无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠和磷酸钾中的一种或多种，较佳地为醋酸钾和/或磷酸钾。所述的有机碱可为本领域中该类硼酸酯化反应常规的有机碱，例如二乙胺、三乙胺、吡啶、哌啶、dipea、dbu和dabco中的一种或多种，较佳地为三乙胺。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的碱与所述的化合物2的摩尔比可为本领域该类硼酸酯化反应常规的摩尔比，例如1.0～5.0(较佳地为2.0～3.0)。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的催化剂可为本领域中该类硼酸酯化反应常规的催化剂，例如钯催化剂和/或镍催化剂。所述的钯催化剂可为本领域中该类硼酸酯化反应常规的钯催化剂，例如四三苯基膦钯、pdcl2(dppf)、pdcl2(pph3)2、醋酸钯、氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯和/或溴化钯，较佳地为醋酸钯、氯化钯和溴化钯中的一种或多种。所述的镍催化剂可为本领域中该类硼酸酯化反应常规的镍催化剂，例如醋酸镍、氯化镍和溴化镍中的一种或多种。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的催化剂与所述的化合物2的摩尔比可为本领域该类硼酸酯化反应常规的摩尔比，例如0.01～0.1(又例如0.05)。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的配体可为本领域中该类硼酸酯化反应常规的配体，例如膦配体。所述的膦配体可为本领域中该类硼酸酯化反应常规的膦配体，例如三苯基膦、三丁基膦、p(o-tol)3、2-双环己基磷-2′，6′-二甲氧基联苯、2-二环己基磷-2′，4′，6′-三异丙基联苯、2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘、1，1′-双二苯基膦二茂铁和1，3-双(二苯基膦)丙烷中的一种或多种，较佳地为p(o-tol)3。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的催化剂和所述的配体较佳地为pdcl2/pph3、pdbr2/p(o-tol)3或pd(oac)2/p(o-tol)3。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的配体与所述的化合物2的摩尔比可为本领域该类硼酸酯化反应常规的摩尔比，例如0.05～0.2(较佳地为0.1)。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的硼源可为本领域该类硼酸酯化反应常规的硼源，例如双联频哪醇硼酸酯
在所述的化合物3的制备方法中，所述的硼源与所述的化合物2的摩尔比可为本领域该类硼酸酯化反应常规的摩尔比，例如1.0～1.5(较佳地为1.1)。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的硼酸酯化反应的温度可以为本领域中该类硼酸酯化反应的常规温度，例如20℃～120℃，较佳地为35℃～95℃，更佳地为55℃～75℃(又例如60℃～70℃)。
在所述的化合物3的制备方法中，所述的硼酸酯化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以化合物2不再反应时为终点，所述的反应的时间可为3小时。
较佳地，所述的化合物4的制备方法，还包括下述步骤：在溶剂中，在碘和银盐的存在下、或者、在碘和铜盐的存在下，将化合物1进行碘代反应，得到所述的化合物2即可；
在所述的化合物2的制备方法中，所述的化合物1较佳地为
在所述的化合物2的制备方法中，所述的碘代反应可在保护气体的存在下进行。所述的保护气体可为本领域常规的保护气体，例如氮气或氩气。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的溶剂可为本领域中该类碘代反应常规的溶剂，只要不与反应物或产物进行反应即可，可为有机溶剂；所述的有机溶剂可为卤代烃类溶剂和/或醚类溶剂。所述的卤代烃类溶剂可为氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂可为二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的醚类溶剂可为四氢呋喃、二氧六环和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的溶剂与所述的化合物1的体积摩尔比可为本领域该类碘代反应常规的体积摩尔比，例如5.0～15.0l/mol(较佳地为8.0～10.0l/mol)。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的银盐可为本领域中该类碘代反应常规的可溶性银盐，例如三氟乙酸银、三氟甲磺酸银、醋酸银、碳酸银、硫酸银和硝酸银中的一种或多种，较佳地为三氟乙酸银和/或硝酸银。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的铜盐可为本领域中该类碘代反应常规的可溶性铜盐，例如醋酸铜、硫酸铜和硝酸铜中的一种或多种。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的银盐与所述的化合物2的摩尔比、或者、所述的铜盐与所述的化合物2的摩尔比可为本领域该类碘代反应常规的摩尔比，例如1.0～5.0。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的碘与所述的化合物2的摩尔比可为本领域该类碘代反应常规的摩尔比，例如1.0～2.0。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的碘代反应的温度可以为本领域中该类碘代反应的常规温度，例如0℃～20℃。
在所述的化合物2的制备方法中，所述的碘代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以化合物1不再反应时为终点，所述的反应的时间可为2小时。
本发明还提供了一种如式5所示的制备方法，其包括下述步骤：
(1)按照上述的化合物4的制备方法，制得化合物4即可；
(2)将化合物4进行脱保护反应，得到化合物5即可；
其中，当r2为氢、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”时，r2’同r2；当r2为-orx时，r2’为-oh；
当r3为氢、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”时，r3’同r3；当r3为-orx时，r3’为-oh；
当r4为氢、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”时，r4’同r4；当r4为-orx时，r4’为-oh；
当r5为氢、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”时，r5’同r5；当r5为-orx时，r5’为-oh；
当r6为氢、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”时，r6’同r6；当r6为-orx时，r6’为-oh；
当r7为氢、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”时，r7’同r7；当r7为-orx时，r7’为-oh；
当r8为氢、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”时，r8’同r8；当r8为-orx时，r8’为-oh；
当r9为氢、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”时，r9’同r9；当r9为-orx时，r9’为-oh。
较佳地，r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9中至少有一个为-orx(例如，r3和r7为-orx)。
所述的化合物4较佳地为
所述的脱保护反应的条件可为本领域常规的脱保护反应的条件，例如“在溶剂(例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或丙酮)中，在氢气下，在钯催化剂(例如，钯碳或氢氧化钯)的存在下”(当羟基保护基为苄基时)、或者、“在溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；特别优选甲醇、乙醇或二氯甲烷)中，在路易斯酸(盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、三氯化铝、三碘化铝、四氯化锡、三溴化硼或三氯化硼；特别优选盐酸、三溴化硼或三氯化硼)的存在下”。
本发明还提供了一种如式6所示的制备方法，其包括下述步骤：
(1)按照上述的化合物4的制备方法，制得化合物4即可；
(2)将化合物4和甲基化试剂进行甲基化反应，得到化合物6即可；
所述的化合物4较佳地为
所述的甲基化反应的条件可为本领域常规的甲基化反应的条件，例如“在溶剂(例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺、丙酮或丁酮；特别优选丙酮)中，在碱(其可为本领域常规的碱，例如无机碱；所述的无机碱例如钠氢、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、磷酸钠或磷酸钾等；特别优选碳酸钾)的存在下”。
所述的甲基化试剂可为本领域常规的甲基化试剂，例如碘甲烷或硫酸二甲酯。
所述的甲基化反应的温度可以为本领域中该类甲基化反应的常规温度，例如0℃～100℃；优选45～65℃。
本发明还提供了一种如式7所示的制备方法，其包括下述步骤：
(1)按照上述的化合物6的制备方法，制得化合物6即可；
(2)将化合物6进行脱保护反应，得到化合物7即可；
其中，当r2为氢、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”时，r2’同r2；当r2为-orx时，rx为苄基，r2’为-oh；
当r3为氢、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”时，r3’同r3；当r3为-orx时，rx为苄基，r3’为-oh；
当r4为氢、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”时，r4’同r4；当r4为-orx时，rx为苄基，r4’为-oh；
当r5为氢、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”时，r5’同r5；当r5为-orx时，rx为苄基，r5’为-oh；
当r6为氢、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”时，r6’同r6；当r6为-orx时，rx为苄基，r6’为-oh；
当r7为氢、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”时，r7’同r7；当r7为-orx时，rx为苄基，r7’为-oh；
当r8为氢、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”时，r8’同r8；当r8为-orx时，rx为苄基，r8’为-oh；
当r9为氢、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳环基、“杂原子为o、s和n中的一种或多种，杂原子数量为1～6个，碳原子数量为1～13个的3～14元杂环基”时，r9’同r9；当r9为-orx时，rx为苄基，r9’为-oh。
较佳地，r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9中至少有一个为-orx(例如，r3为-orx)。
所述的化合物6较佳地为
所述的脱保护反应的条件可为本领域常规的脱保护反应的条件，其不应脱去化合物6中的甲基，但可脱去苄基，例如“在溶剂(例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或丙酮)中，在氢气下，在钯催化剂(例如，钯碳或氢氧化钯)的存在下”。
本发明还提供了一种如式3所示的化合物：
其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9的定义均同上所述。
本发明还提供了一种上述的式3所示的化合物的制备方法，其包括下述步骤：在溶剂中，在碱、配体和催化剂的存在下，将化合物2和硼源进行硼酸酯化反应，得到化合物3即可；
所述的硼酸酯化反应的各参数均同上所述。
较佳地，所述的化合物3的制备方法，还包括下述步骤：在溶剂中，在碘和银盐的存在下、或者、在碘和铜盐的存在下，将化合物1进行碘代反应，得到所述的化合物2即可；
所述的碘代反应的各参数均同上所述。
本发明还提供了一种如式2所示的化合物的制备方法，其包括下述步骤：在溶剂中，在碘和银盐的存在下、或者、在碘和铜盐的存在下，将化合物1进行碘代反应，得到化合物2即可；
其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9的定义均同上所述。
所述的碘代反应的各参数均同上所述。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，如无特别说明，术语“碳环基”是指包含3-14个碳原子的环系，其可以是饱和的、部分饱和的或芳香的(即芳基)。其实例包括但不限于：苯基、亚苯基、苯三基(benzenetriyl)、茚满基、萘基、亚萘基、萘三基(naphthalenetriyl)、蒽基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、二环庚基、二环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、二环庚烯基、二环辛烯基。
本发明中，如无特别说明，术语“杂环基”是指包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的3-至14-元杂环环系，其可以是饱和的、部分饱和的或芳香的(即杂芳基)。3-14元杂环基的实例包括但不限于：呋喃、吖丁啶、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、唑、异唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡啶酮、吗啉、三嗪、嗪、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻喃、四氢吡喃、1，4-二烷、1，4-噻烷、吲唑、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、二氢吲哚、噻唑、噻吩、异喹啉、异吲哚、异二氢吲哚、苯并噻吩、苯并唑、苯并异唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、苯并间二氧杂环戊烯、苯并咪唑、苯并三唑、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、咪唑并吡啶、嘌呤、萘啶或四氢萘啶。
bn是指苄基。
mom是指甲氧基甲基。
pin是指频哪醇。
本发明的积极进步效果在于：该制备方法所使用的原料易得、且其收率高、后处理简单、无需柱层析。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，室温是指15℃～25℃。
仪器与材料：1d和2dnmr在brukeravance500核磁共振仪上测定，以tms作为内标。esi-ms在agilentlc/msdtrapxct质谱仪上测定。薄层色谱(tlc)硅胶板型号为hsgf254；显色用紫外、碘缸显色；快速柱层析的硅胶为h型(颗粒度：10～40μ，ph＝6～7)硅胶(100～200，300～400目，薄层色谱硅胶)。所用试剂从acros、tci、alfa、阿拉丁、百灵威和aldrich购买，其余分析纯试剂均为国药集团化学试剂有限公司生产。
1、化合物2-1的合成
碘/醋酸铜法：取黄酮1-1(
碘/硝酸银法：取黄酮1-1(5.4g，10mmol)和agno3(1.7g，10mmol)悬浮于无水dcm(100ml)中。0℃滴入碘(2.54g，10mmol)的dcm溶液，滴毕，继续搅拌2小时，过滤，滤饼dcm洗三次，浓缩滤液得粗品，dcm/pe重结晶得米白色结晶固体(6.1g，92％)。
碘/三氟乙酸银法：取黄酮1-1(5.4g，10mmol)和agotf(2.2g，10mmol)悬浮于无水dcm(100ml)中。0℃滴入碘(2.54g，10mmol)的dcm溶液，滴毕，继续搅拌2小时，过滤，滤饼dcm洗三次，浓缩滤液得粗品，dcm/pe重结晶得米白色结晶固体(6.4g，96％)。.
1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.92(dd，j＝9.0，2.0hz，2h)，7.46(d，j＝7.5hz，2h)，7.36-7.20(m，13h)，7.00(dd，j＝9.0，2.0hz，2h)，6.60(s，1h)，6.37(s，1h)，5.14(s，2h)，5.08(s，2h)，5.06(s，2h)；13cnmr(126mhz，cdcl3)δ177.2，161.5，161.4，160.4，157.6，136.3，136.1，135.4，128.7，128.3，128.2，127.9，127.4，127.0，126.7，123.6，115.3，106.8，96.0，71.3，70.2，66.3；esi-ms：m/z689.3[m+na]+.
nis法：取黄酮1-1(5.4g，10mmol)和nis(2.25g，10mmol)悬浮于无水thf(100ml)中。氩气保护下室温搅拌6小时，tlc显示无产物生成，升高温度至70℃回流过夜，原料转化率不超过50％，反应体系出现较多杂质，目标产物少，难以分离纯化。
氯化碘法：取黄酮1-1(5.4g，10mmol)溶于无水dcm，0℃氩气保护下加入icl(1.65g，10mmol)，自然恢复至室温搅拌12小时，浓缩，柱层析(ea/pe，1∶1)得到产物(3.1g，46％)及双碘代副产物2g。
对比例1参考bioorganicandmedicinalchemistryletters；17；p.3212-3216
将乙酸(100ml)、
2、化合物3-1的合成
pdcl2/pph3法：取碘代物2-1(6.6g，10mmol)、pdcl2(88mg，0.5mmol)、pph3(262mg，1mmol)与三口烧瓶中，ar保护下加入无水二氧六环(80ml)、磷酸钾(6.36g，30mmol)、pinbh(1.4g，11mmol)，升温至70℃搅拌3小时，冷却至室温，加水淬灭，dcm萃取三次，饱和食盐水、水洗，无水硫酸钠干燥，粗品重结晶(dcm/pe)得产物(5.1g，78％)。
pdbr2/p(o-tol)3法：取碘代物2-1(6.6g，10mmol)、pdbr2(133mg，0.5mmol)、p(o-tol)3(340mg，1mmol)与三口烧瓶中，ar保护下加入无水thf(100ml)、醋酸钾(2.94g，30mmol)、pinbh(1.4g，11mmol)，升温至70℃搅拌3小时，冷却至室温，加水淬灭，dcm萃取三次，饱和食盐水、水洗，无水硫酸钠干燥，粗品重结晶(dcm/pe)得产物(5.6g，85％)。
pd(oac)2/p(o-tol)3法：取碘代物2-1(6.6g，10mmol)、pd(oac)2(112mg，0.5mmol)、p(o-tol)3(340mg，1mmol)与三口烧瓶中，ar保护下加入无水thf(100ml)、tea(3ml)、pinbh(1.4g，11mmol)，升温至60℃搅拌3小时，冷却至室温，加水淬灭，dcm萃取三次，饱和食盐水、水洗，无水硫酸钠干燥，粗品重结晶(dcm/pe)得产物(6.3g，95％)。
1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.98(d，j＝9.0hz，2h)，7.57(d，j＝7.5hz，2h)，7.48(d，j＝9.0hz，2h)，7.46-7.31(m，13h)，7.04(d，j＝9.0hz，2h)，6.69(s，1h)，6.43(s，1h)，5.25(s，2h)，5.13(s，2h)，5.09(s，2h)，1.30(s，12h)；13cnmr(126mhz，cdcl3)δ178.3，167.0，162.7，162.0，161.5，161.4，136.4，136.4，136.2，128.8，128.7，128.5，128.4，128.3，128.1，127.8，127.7，127.4，126.7，124.6，115.0，109.6，107.3，95.2，84.0，77.4，71.1，70.6，70.3，25.2；esi-ms：m/z689.3[m+na]+.
3、化合物4-1的合成
高碘酸钠法：取硼酸酯3-1(3.33g，5mmol)溶于30ml甲醇，冰水浴下加入高碘酸钠(2.13g，10mmol，30ml水溶液)，室温搅拌10小时左右，tlc显示原料反应完全后，蒸出大部分甲醇，加100ml乙酸乙酯和水搅拌，分出水层，有机层水洗一次，浓缩，重结晶(pe/ea＝3/1)得米白色固体产物(2.3g，83％)。
过硼酸钠法：取硼酸酯3-1(3.33g，5mmol)溶于30ml四氢呋喃，冰水浴下加入过硼酸钠四水合物(3.1g，20mmol，30ml水溶液)，室温搅拌两小时左右，tlc显示原料反应完全后，加100ml乙酸乙酯和水搅拌，分出水层，有机层水洗一次，浓缩，重结晶(pe/ea＝3/1)得米白色固体产物(2.7g，96％)。
1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.94(brs，1h)，8.04(d，j＝9.0hz，2h)，7.57(d，j＝7.5hz，2h)，7.49(d，j＝7.5hz，2h)，7.46(d，j＝7.5hz，2h)，7.41-7.29(m，9h)，7.18(d，j＝9.0hz，2h)，6.88(s，1h)，6.63(s，1h)，5.29(s，2h)，5.20(s，2h)，5.13(s，2h)；13cnmr(126mhz，cdcl3)δ176.6，161.3，160.2，151.1，150.9，147.7，137.7，137.0，137.0，129.5，128.9，128.9，128.7，128.5，128.4，128.3，128.2，127.9，127.6，123.9，115.7，109.6，106.6，98.6，71.3，70.8，69.9；esi-ms：m/z579.3[m+na]+
4、化合物5-1的合成
路易斯酸法：取化合物4-2(418mg，1.0mmol，1.0eq)溶于10ml无水dcm，0摄氏度氩气保护下滴入bcl3(3.3ml，3.3mmol，1mdcm溶液)，室温搅拌至原料消耗完全，加水淬灭，分出有机相，水相dcm萃取一次，合并有机相，水洗两次，浓缩，粗品用70％甲醇重结晶得产物(0.26g，91％)。
催化氢化法：称取化合物4-1(556mg，1.0mmol，1.0eq)、10％钯碳(53mg，0.05mol，0.05eq)于反应瓶中，加入10ml甲醇，氢气置换5次空气后，室温搅拌至原料消耗完全，过滤，浓缩，粗品用70％甲醇重结晶得产物(0.27g，95％)。
1hnmr(500mhz，dmso)δ12.27(s，1h)，10.34(s，1h)，10.22(s，1h)，8.63(s，1h)，7.90(d，j＝9.0hz，2h)，6.82(dd，j＝9.0，2.0hz，2h)，6.63(s，1h)，6.15(s，1h)；13cnmr(126mhz，dmso)δ182.5，164.0，161.6，153.8，153.5，145.9，129.1，125.5，121.9，116.3，103.7，102.8，99.0；esi-ms：m/z285.1[m-h]-.
5、化合物7的合成
称取化合物4-3(900mg，2mmol，1.0eq)溶于20ml无水dmf中，0摄氏度下加入钠氢(240mg，10mmol，5.0eq)，15分钟后滴入碘甲烷(1.42g，10mmol，5.0eq)，室温搅拌6小时，加水淬灭，dcm萃取三次，饱和食盐水、水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得甲基化产物(835mg，90％)。将上述甲基化产物、氢氧化钯(140mg，1mol，0.5eq)置于反应瓶中，加入20ml甲醇和10ml乙酸乙酯，氢气置换后，室温搅拌至原料消耗完全，过滤，浓缩，粗品用重结晶(dcm/pe)得产物黄色固体(445mg，87％)。
称取化合物4-3(900mg，2mmol，1.0eq)、碳酸钾(552mg，4mmol，2.0eq)于30ml丙酮中，滴入硫酸二甲酯(504mg，4mmol，2.0eq)，升温至60℃搅拌4小时，蒸除丙酮，加水稀释，dcm萃取三次，饱和食盐水、水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得甲基化产物(925mg，99％)。将上述甲基化产物、10％钯碳(106mg，1mol，0.5eq)置于反应瓶中，加入20ml甲醇和10ml乙酸乙酯，氢气置换后，室温搅拌至原料消耗完全，过滤，浓缩，粗品用重结晶(dcm/pe)得产物黄色固体(540mg，95％)。
1hnmr(500mhz，dmso)δ12.50(s，1h)，10.84(s，1h)，8.07(d，j＝7.0hz，2h)，7.62-7.61(m，3h，)，7.00(s，1h)，6.31(s，1h)，3.85(s，3h)；13cnmr(126mhz，dmso)δ182.1，163.1，157.4，156.3，149.6，132.1，130.9，129.3，127.8，126.3，105.1，103.8，99.2，61.1；esi-ms：m/z282.9[m-h]-.
6、化合物9-1的合成
取硼酸酯3-1(0.66g，1mmol)溶于thf(15ml)中，加入5m碳酸氢钠水溶液2ml，0℃剧烈搅拌下向此混合液中缓慢滴入dmdo(3mmol，3ml，1m丙酮溶液)，滴加时间约20分钟。滴毕，反应液在此温度下搅拌过夜，加入稀亚硫酸钠溶液淬灭，dcm(2×100ml)萃取水相，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，向滤液加入10mg樟脑磺酸，室温搅拌45分钟，浓缩得粗品。将粗品溶解热甲醇溶液，室温结晶得浅黄色3-羟基黄酮(0.43g，75％)。
取硼酸酯3-1(0.66g，1mmol)溶于dcm/acetone(2∶1，15rnl)中，0℃-15℃滴加碳酸盐(碳酸钠/碳酸氢钠160/126mg，各1.5mmol)缓冲液20ml，剧烈搅拌下向此混合液中缓慢加入过一硫酸氢钾复合盐(oxone)溶液(2.0g2khso5·khso4·k2so4，20ml水溶液，3.3mmol)，滴加时间约90分钟。滴毕，反应液在室温下搅拌过夜，分出有机层，用dcm(2×100ml)萃取水相，合并有机相，用饱和硫代硫酸钠、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，向滤液加入10mg对甲苯磺酸，室温搅拌45分钟，浓缩得粗品。将粗品溶解热甲醇溶液，室温结晶得浅黄色3-羟基黄酮(0.5g，88％)。
1hnmr(500mhz，dmso)δ8.99(s，1h)，8.77(s，1h)，8.10(d，j＝9.0hz，2h)，7.56(d，j＝7.5hz，2h)，7.43(d，j＝7.0hz，2h)，7.38(d，j＝7.0hz，2h)，7.31-7.11(m，9h)，7.10(d，j＝9.0hz，2h)，6.81(s，1h），5.23(s，2h)，5.09(s，2h)，5.08(s，2h)；13cnmr(126mhz，dmso)δ172.2，159.6，150.9，150.8，147.0，142.5，138.1，137.7，137.2，137.1，129.4，129.0，128.9，128.7，128.5，128.4，128.3，127.8，127.3，124.5，115.3，107.6，97.4，71.0，69.8；esi-ms：m/z595.2[m+na]+
7、化合物10的合成
称取化合物mom保护的9-2(434mg，1.0mmol，1.0eq)、溶于10mlmeoh，滴入h2so4(1ml，4.0mmol，4.0eq，4m)，60℃搅拌2小时，20ml碳酸氢钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗两次，浓缩得粗品后再以70％甲醇重结晶得产物(0.23g，76％)。
称取化合物苄基保护的9-1(572mg，1.0mmol，1.0eq)于反应瓶中，ar保护下加入5ml二氯甲烷，冰水浴中滴入bcl3(4ml，4.0mmol，4.0eq，1m)，自然恢复至室温搅拌2小时，冰水浴中滴入10ml水淬灭反应，有机相水洗一次，浓缩得粗品后再以70％甲醇重结晶得产物(0.28g，93％)。
1hnmr(500mhz，cd3od)δ8.19(d，j＝9.0hz，2h)，6.89(d，j＝9.0hz，2h)，6.23(s，1h)；13cnmr(125mhz，cd3od)δ176.3，159.2，153.2，152.9，146.7，145.3，135.5，129.6，124.6，122.6，114.9，102.9，97.6；esi-ms：m/z301.1[m-h]-。