本发明涉及ozenoxacin中间体的新合成方法。
背景技术：
ozenoxacin是一种用于治疗浅表皮肤感染和伴有脓性炎症痤疮的喹诺酮类药物。ozenoxacin以dna解旋酶和dna拓扑异构酶iv为靶标，抑制dna合成，诱导细菌细胞死亡。该药对革兰氏阳性和阴性细菌均有活性，包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌。
专利wo9951588报道了ozenoxacin的合成。其中，对于关键中间体1的合成，专利使用的方法如下：
此合成工艺使用stille反应，首先将吡啶溴化物(2)转化为锡试剂，然后与溴代喹啉酮(4)偶联生成关键中间体(1)。此策略使用了高毒性的锡试剂，对原料药的工业化生产和质量控制提出了很高挑战。
技术实现要素：
本发明所用的策略是，通过分析suzuki反应的两个砌块分子的电子云密度确定反应顺序。首先将吡啶溴化物(2)在安全且温和的miyaura反应条件下制成硼酸频哪醇酯(3)。反应结束后，化合物(3)可分离，也可不经分离，在一釜中直接加入溴代喹啉酮(4)和第二批钯源或不加入第二批钯源，并通过调控碱的强度控制一釜中miyaura和suzuki反应顺次发生，最大限度地降低了自身偶联产物的形成。
由于miyaura和suzuki反应使用相近的反应条件和相同的pd源，减少了原材料和试剂的种类，利于生产时对物料的质量控制。且由于反应条件近似，生产环境和设备控制更加简便，利于小试、中试和大生产的衔接。
我们发现miyaura反应后，经简单后处理后的硼酸频哪醇酯(3)与柱层析后的(3)在后续suzuki反应中的表现无显著差异，亦即粗品硼酸酯的纯度也可以保证后续suzuki反应不受不利影响。因此，我们开始探索在一釜中合成硼酸酯并继续suzuki反应的可能性，结果令人满意。在确定一釜法的策略可以成功后，我们对反应条件进行了进一步优化，首先将pd催化剂的载量从10％降低到5％，发现反应不受影响，收率几乎不变。随后，我们分析，根据反应机理，pd在反应过程中是循环的，只要反应条件控制到位，pd试剂的活性不会由大幅度的降低。基于这点推测，我们略去了在suzuki反应前补加pd源的步骤，仅使用miyaura反应中加入的pd源，供两步反应使用，结果同样令人满意。最后一釜法、5％pd试剂载量、单次加入pd源的工艺，以75.9％的收率得到目标中间体。
综上所述，本发明所用的条件较已有文献报道的方法操作更加简单，物料消耗更少，且环境友好。采用一釜法合成工艺，简化了操作；使用常规pd试剂降低了成本、增加工艺耐用性。以上优势使本发明的工艺更适于工业大生产，保证ozenoxacin生产原料的质量和持续供应。
缩写列表
pd(pph3)2cl2二(三苯基膦)二氯化钯
pd(dppf)cl2·ch2cl21，1′-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物
具体实施方式
实施例1：1-环丙基-8-甲基-7-(5-甲基-6-(n-甲基乙酰氨基)吡啶-3-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物1)的合成
步骤1：n-甲基n-(3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物3)的合成
将化合物2(2.4g，10mmol)、醋酸钾(2.9g，30mmol)和频哪醇联硼(2.5g，10mmol)置于250ml三口瓶中，加入1，4-二氧六环(70ml)和pd(dppf)cl2·ch2cl2(400mg，0.5mmol)。氮气保护后，加热至80℃，反应3小时。液质联用检测确定化合物2完全转化为化合物3后，将反应体系温度降至室温，过滤，滤液蒸干。加入50ml水，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗(200mlx1)，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液用旋转蒸发仪减压蒸干。粗品用闪式柱层析纯化(固定相为200-300目柱层析硅胶，流动相为甲醇/二氯甲烷＝1/100)，得化合物3(2.56g，88.4％)，浅黄色固体。
步骤2：1-环丙基-8-甲基-7-(5-甲基-6-(n-甲基乙酰氨基)吡啶-3-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物1)的合成
将化合物3(1.16g，4mmol)和pd(dppf)cl2·ch2cl2(163mg，0.2mmol)、碳酸钾(1.66g，12mmol)、化合物4(1.40g，4mmol)置于1，4-二氧六环(20ml)和水(5ml)的混合溶剂中，氮气保护，80摄氏度反应12小时。lcms确定反应达到终点，降温，过滤，滤液在旋转蒸发仪上浓缩至1，4-二氧六环除去。加入50ml水，用二氯甲烷萃取(50mlx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤除干燥剂，粗品用闪式柱层析纯化(流动相为甲醇/二氯甲烷＝1/50)，得化合物1(1.55g，89.4％)，浅黄色固体。两步收率79.0％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.74(s，1h)，8.51-8.21(m，2h)，7.70(d，1h)，7.31(d，1h)，4.39(q，2h)，4.11-3.88(m，1h)，3.29(s，3h)，2.65(s，3h)，2.37(s，3h)，1.90(s，3h)，0.82-1.58(m，7h).lcms(esi+)，433.3(m+h)+.
实施例2：1-环丙基-8-甲基-7-(5-甲基-6-(n-甲基乙酰氨基)吡啶-3-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物1)的合成
步骤1：n-甲基-n-(3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物3)的合成
将化合物2(2.4g，10mmol)、醋酸钾(2.9g，30mmol)和频哪醇联硼(2.5g，10mmol)置于250ml三口瓶中，加入1，4-二氧六环(70ml)和pd(dppf)cl2·ch2cl2(400mg，0.5mmol)。氮气保护后，加热至80℃，反应3小时。液质联用检测确定化合物2完全转化为化合物3后，将反应体系温度降至室温，过滤，滤液蒸干。加入50ml水，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗(200mlx1)，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液用旋转蒸发仪减压蒸干。得化合物3(2.61g，90.1％)，浅黄色固体。
步骤2：1-环丙基-8-甲基-7-(5-甲基-6-(n-甲基乙酰氨基)吡啶-3-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物1)的合成
将化合物3粗品(1.16g，4mmol)和pd(dppf)cl2·ch2cl2(163mg，0.2mmol)、碳酸钾(1.66g，12mmol)、化合物4(1.40g，4mmol)置于1，4-二氧六环(20ml)和水(5ml)的混合溶剂中，氮气保护，80摄氏度反应12小时。lcms确定反应达到终点，降温，过滤，滤液在旋转蒸发仪上浓缩至1，4-二氧六环除去。加入50ml水，用二氯甲烷萃取(50mlx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤除干燥剂，粗品用柱层析纯化(固定相为100-200目柱层析硅胶，流动相为甲醇/二氯甲烷＝1/50)，得化合物1(1.49g，85.9％)，浅黄色固体。两步收率77.4％。
实施例3：1-环丙基-8-甲基-7-(5-甲基-6-(n-甲基乙酰氨基)吡啶-3-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物1)的合成
将化合物2(2.43g，10mmol)、醋酸钾(2.9g，30mmol)和频哪醇联硼(2.54g，10mmol)置于500ml三口瓶中，加入1，4-二氧六环(70ml)和pd(dppf)cl2·ch2cl2(400mg，0.5mmol)。氮气保护后，加热至80℃，反应3小时。液质联用检测确定化合物2完全转化为化合物3后，加入化合物4(3.15g，9mmol)、pd(dppf)cl2·ch2cl2(400mg，0.5mmol)、碳酸钾(3.45g，25mmol)和水(20ml)，重新氮气保护，加热至80℃反应12小时。lcms确定反应完全。抽滤，滤除固体物质，所得滤液在旋转蒸发仪上减压蒸除1，4-二氧六环，然后用二氯甲烷萃取(100mlx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤除干燥剂，粗品用闪式柱层析纯化(固定相为硅胶，流动相为甲醇/二氯甲烷＝1/50)，得化合物1(3.29g，76.0％)，浅黄色固体。
实施例4：1-环丙基-8-甲基-7-(5-甲基-6-(n-甲基乙酰氨基)吡啶-3-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物1)的合成
将化合物2(120g，0.5mol)、醋酸钾(145g，0.5mol)和频哪醇联硼(127g，0.5mol)置于10l四口瓶中，加入1，4-二氧六环(3l)和pd(dppf)cl2·ch2cl2(40.7g，50mmol)。氮气保护后，加热至80℃，反应3小时。液质联用检测确定化合物2完全转化为化合物3后，加入化合物4(146g，0.45mol)、碳酸钾(173g，1.2mol)和水(1l)，重新氮气保护，加热至80℃反应12小时。lcms确定反应完全。抽滤，滤除固体物质，所得滤液在旋转蒸发仪上减压蒸除1，4-二氧六环，向水相中加入500ml乙醇，打浆过夜。抽滤，滤饼用冷乙醇洗，减压干燥4小时。粗品置于乙酸乙酯中，加热回流，保持5分钟，热滤。然后降至室温，打浆过夜，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗，得化合物1(163g，75.4％)，浅黄色固体。
实施例5：1-环丙基-8-甲基-7-(5-甲基-6-(n-甲基乙酰氨基)吡啶-3-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物1)的合成
将化合物2(120g，0.5mol)、醋酸钾(145g，0.5mol)和频哪醇联硼(127g，0.5mol)置于10l四口瓶中，加入1，4-二氧六环(3l)和pd(dppf)cl2·ch2cl2(20.3g，25mmol)。氮气保护后，加热至80℃，反应3小时。液质联用检测确定化合物2完全转化为化合物3后，加入化合物4(146g，0.45mol)、碳酸钾(173g，1.2mol)和水(1l)，重新氮气保护，加热至80℃反应12小时。lcms确定反应完全。抽滤，滤除固体物质，所得滤液在旋转蒸发仪上减压蒸除1，4-二氧六环，向水相中加入500ml乙醇，打浆过夜。抽滤，滤饼用冷乙醇洗，减压干燥4小时。粗品置于乙酸乙酯中，加热回流，保持5分钟，热滤。然后降至室温，打浆过夜，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗，得化合物1(164.3g，75.9％)，浅黄色固体。