技术领域本发明高分子材料合成技术领域，尤其是医用高分子材料制备，具体涉及催化环状内酯共聚合成含多个溴官能团两亲性聚合物及其可阳离子化接枝共聚物的方法。
背景技术：
聚乙二醇(PEG)是一种生物相容性好、亲水性高的聚合物。PEG不会引起人体内免疫系统的严重抗原反应，并且分子量低于10000的PEG可以迅速通过代谢作用被排出体外，不在体内蓄积，没有任何毒副作用。因此，PEG已经被美国食品与药品管理局(FDA)批准认可，广泛运用于生物医药领域。PEG亲水性好，链柔顺性好，因此，PEG常被用于两亲性聚合物的亲水性组分，该两亲性聚合物能够在水中自组装形成以PEG为壳层的胶束。通过在胶束的疏水性内核包裹疏水性药物便可以实现药物的装载与运输。聚己内酯(PCL)也是一种生物相容性突出的聚合物，同样是FDA认证的聚合物，生物安全性好。并且PCL拥有良好的药物通透性，使得PCL成为在聚合物药物载体中常用的一种疏水性材料。值得注意的是，以PEG为引发剂，以环状聚酯为单体的可控开环聚合是制备两亲性生物相容性聚醚-聚酯共聚物的有效方法，该法能够方便地通过调整单体与引发剂的比例来控制共聚物的分子量，且分子量分布较窄。除此以外，通过与含溴官能团环状单体(如α-溴-γ-丁内酯)的开环共聚，可以在聚合物主链中引入溴官能团侧基，并且溴官能团侧基的数量和密度可以通过调节α-溴-γ-丁内酯与ε-己内酯的比例来进行调控。以该含溴官能团共聚物为大分子引发剂，可以通过原子转移自由基聚合(ATRP)方法引发某些烯类单体(如甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)聚合得到可阳离子化接枝共聚物和温敏性接枝共聚物。值得一提的是，α-溴-γ-丁内酯是一种难以均聚的环状单体，因此，在与其他环状单体开环共聚时，在所形成的聚合物链中，α-溴-γ-丁内酯结构单元不会连续出现，这一结构有效地为后续的ATRP法接枝共聚减小了空间位阻，有利于提高接枝共聚的单体转化率。然而目前含溴官能团环状单体的开环聚合却少有研究，主要原因是含溴官能团环状单体的开环活性较低。Albertsson等在2014年《PolymerChemistry》(聚合物化学)第5期3847-3854页发表的“Establishingα-bromo-γ-butyrolactoneasaplatformforsynthesisoffunctionalaliphaticpolyesters-bridgingthegapbetweenROPandSET-LRP”(基于α-溴-γ-丁内酯为平台合成功能化脂肪族聚酯-使可控开环聚合与单电子“活性”自由基聚合有效结合)。该文以苄醇为引发剂，以辛酸亚锡[Sn(Oct)2]为催化剂，在110℃下催化ε-己内酯或L-丙交酯与α-溴-γ-丁内酯开环共聚合成主链带溴官能团的脂肪族聚酯，再以该脂肪族聚酯上多个溴官能团为引发位点，采用单电子转移-“活性”自由基聚合(SET-LRP)方法引发甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、丙烯酸正丁酯(nBuAc)聚合得到接枝共聚物。但上述技术路线仍然存在两大问题，一是环状内酯开环聚合的催化剂为辛酸亚锡[Sn(Oct)2]，需要在较高的温度下聚合，存在一些副反应，且催化剂含金属，残留催化剂将影响聚合物产品的生物安全性；二是聚合物中α-溴-γ-丁内酯与ε-己内酯或L-丙交酯结构单元的摩尔比例最高只有0.12，共聚物主链中溴官能团密度难以进一步提高，这极大地限制了接枝链的接枝密度。
技术实现要素：
针对现有技术存在的上述不足，本发明提供催化环状内酯共聚合成含多个溴官能团两亲性聚合物的方法，该方法实现了使用无金属有机催化剂在温和条件下催化合成主链含多个溴官能团的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物。并提供了利用该共聚物制备可阳离子化接枝共聚物的方法，该方法以主链含多个溴官能团的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物为引发剂，引发甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)原子转移自由基聚合得到两亲性可阳离子化接枝共聚物，该两亲性可阳离子化接枝共聚物材料可用于药物和基因的装载与运输，为药物控制释放和靶向治疗、基因治疗提供潜在的载体材料。本发明提供的合成方法，实现在温和条件下的开环共聚，具有聚合活性高、聚合物无残留金属等优点，提高了生物安全性。此外，本发明提供的方法操作简单易行。为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：一、催化环状内酯共聚合成含多个溴官能团两亲性聚合物的方法，包括以下步骤：1)聚乙二醇的干燥：将聚乙二醇与甲苯按质量体积比1g:4～20mL混合，在120℃～160℃、常压下油浴加热，以蒸馏出甲苯-水共沸物和过量的甲苯，得到干燥的聚乙二醇，并将其置于干燥的保护气中，备用；2)环状单体内酯的干燥：将环状单体内酯与CaH2粉末按10～50mL:1g放入反应器内，磁力搅拌24～48h，以使环状单体内酯干燥，然后用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，得到的滤液即为干燥的环状单体内酯，备用；3)共聚物的合成：将步骤1)得到的聚乙二醇作为引发剂与步骤2)得到的环状单体内酯按质量比1：1～30混合，并使之在磁力搅拌作用下混合均匀；加入催化剂，将上述混合物在室温～100℃下搅拌反应6h～29h；再用二氯甲烷溶解反应产物，然后加入乙醚得到沉淀状固体产品，过滤，将该沉淀状固体产品置于真空烘箱中烘干至恒重，得到含多个溴官能团两亲性聚合物。其中，步骤1)中所述的保护气为Ar或N2。步骤2)中所述的环状单体内酯包括ε-己内酯和α-溴-γ-丁内酯，其中α-溴-γ-丁内酯与ε-己内酯的质量比为1:1～10；相应的，步骤3)得到的含多个溴官能团两亲性聚合物为PEG-P(CL-r-BL)，该聚合物为主链上含多个溴官能团的共聚物。步骤3)中所述的催化剂与聚乙二醇中羟基的摩尔比为1～5:1；所述的催化剂为DPP(磷酸二苯酯)、DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)、TBD(1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯)或MSA(甲基磺酸)。本发明采用无金属有机化合物磷酸二苯酯(DPP)为催化剂，以聚乙二醇作为引发剂，引发环状内酯的开环共聚，环状内酯单体包括ε-己内酯和α-溴-γ-丁内酯，可通过调节ε-己内酯和α-溴-γ-丁内酯的摩尔比、反应温度来调节聚合物中溴官能团的密度，此步可方便快捷地在温和条件下合成了一种主链带有多个溴取代基的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物PEG-P(CL-r-BL)，聚合反应式如下：除聚乙二醇外，引发剂还可以使用己二醇、季戊四醇、三羟甲基丙烷、双季戊四醇、丙炔醇、3-丁炔-1-醇、对乙烯基苯甲醇、6-叠氮-1-己醇、3-苯基-1-丙醇或甲基丙烯酸羟乙酯。二、利用上述含多个溴官能团两亲性聚合物制备可阳离子化接枝共聚物的方法，包括以下步骤：(1)先将茄形反应瓶连接真空/Ar双排管操作系统，重复抽真空-通Ar操作三次，以使茄形反应瓶内形成无氧环境；再在通Ar的情况下，将0.7mmol的CuBr、1.4mmol的配体PMDETA(五甲基二乙烯三胺)和4mL的苯甲醚-甲苯混合溶剂加入茄形反应瓶中，并搅拌15min，使之生成络合物；然后向茄形反应瓶中加入单体DMAEMA(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)28mmol，并搅拌均匀；再加入含0.7mmol含溴官能团的PEG-P(CL-r-BL)，搅拌至完全溶解，形成反应溶液；所述的的苯甲醚-甲苯混合溶剂由体积比为1:0.1～10的苯甲醚和甲苯混合而成；(2)在保持通Ar的情况下封闭茄形反应瓶，再将茄形反应瓶于40℃～100℃下油浴加热5～72h，以使反应溶液发生接枝反应；(3)让茄形反应瓶自然冷却至室温，再向其中加入有机溶剂进行稀释，然后通过碱性氧化铝柱或中性氧化铝柱，以去除产物中的铜盐；再蒸馏得到浓缩溶液，并向浓缩溶液中加入沉淀剂，以使浓缩液中生成沉淀；过滤得到固体聚合物，再将该固体聚合物置于真空烘箱中，于40℃下烘干至恒重，得到可阳离子化接枝共聚物，即PEG-P(CL-r-BL)-g-PDMAEMA。通过使用无金属有机高效催化剂在温和条件下催化ε-己内酯和α-溴-γ-丁内酯开环共聚，一步合成了主链含多个溴官能团的两亲性共聚物PEG-P(CL-r-BL)。因其主链带有若干个可反应的溴官能团，以此为基础可以做许多针对共聚物修饰和改性的工作，因聚乙二醇与聚环状内酯良好的生物相容性，以此共聚物为基础也可以用来合成一些生物医用功能高分子。以PEG-P(CL-r-BL)上多个溴官能团为引发剂，以原子转移自由基聚合(ATRP)的方法，以甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)作为接枝链的单体，引发其聚合得到两亲性可阳离子化接枝共聚物。通过调节单体DMAEMA与大分子引发剂的摩尔比来控制接枝链的长度。聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(PDMAEMA)是一种对温度和pH较为敏感的聚合物，在其低临界共溶温度(LCST)以下，PDMAEMA与水之间的氢键相互作用占主导地位，使其在水中能够较好溶解；当温度升高至LCST以上时，PDMAEMA与水之间氢键作用减弱，聚合物分子链间疏水相互作用增强，聚合物呈现疏水性。通过与PDMAEMA共聚的方法可以调节PDMAEMA的LCST，例如使用亲水性聚合物PEG与PDMAEMA进行共聚，可使共聚物的LCST接近人体温度，从而使其能够作为温敏性药物载体使用。另外，利用PDMAEMA聚合物对pH敏感的特点，可通过调节体系pH值来调节聚合物的亲疏水性，尤其是在pH＜7的环境下，PDMAEMA可以阳离子化，有效提高了其装载和运输基因的能力。本发明合成的PEG-P(CL-r-BL)-g-PDMAEMA接枝共聚物反应式如下：其中，步骤(1)所用的单体为DMAEMA。步骤(1)中PEG-P(CL-r-BL)中的含Br官能团与CuBr、配体PMDETA的摩尔比为1:1:1～5；单体DMAEMA与PEG-P(CL-r-BL)上含溴官能团的摩尔比为10～100:1。步骤(1)中PEG-P(CL-r-BL)与苯甲醚-甲苯混合溶剂的质量体积比1g:2～15mL。步骤(1)中所用的配体为BPY(2,2’-联吡啶)或TPMA(三(2-吡啶基甲基)胺)。步骤(3)中加入的有机溶剂为THF、CH2Cl2、丙酮、甲苯或氯仿，该有机溶剂与步骤(1)的反应溶液的体积比为3～30:1；所述的沉淀剂为正己烷、乙醚、石油醚或正庚烷。本发明以双端羟基聚乙二醇为引发剂，以ε-己内酯和α-溴-γ-丁内酯为单体，以无金属有机化合物磷酸二苯酯(DPP)为催化剂，通过可控开环聚合方法(CROP)，在温和条件下一步制备主链含多个溴官能团的共聚物，合成方法便捷可控，因DPP催化活性较高，可以在室温下催化开环聚合，在此合成体系中，该催化剂可以一定程度上提高α-溴-γ-丁内酯的开环活性，适当升高聚合温度能够提高α-溴-γ-丁内酯的转化率。接着以共聚物主链上多个溴官能团为引发剂，采用原子转移自由基聚合(ATRP)，以甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)为单体、以CuBr/PMDETA为催化体系，合成PEG-P(CL-r-BL)-g-PDMAEMA两亲性接枝共聚物，在酸性条件下可形成阳离子聚合物，成为有效包载核酸的载体，同时也是一种两亲性温敏性聚合物，在药物和基因的装载、运输与可控释放领域有潜在的应用价值。与现有的技术相比，本发明具有如下有益效果：1、采用无金属的磷酸二苯酯(DPP)作为催化剂，用于ε-己内酯和α-溴-γ-丁内酯的开环共聚，实现在温和条件下的开环共聚，聚合活性高，聚合物无残留金属，提高生物安全性。2、以聚乙二醇为引发剂，使用磷酸二苯酯(DPP)为催化剂催化ε-己内酯和α-溴-γ-丁内酯开环共聚。较低的聚合温度(室温)下，α-溴-γ-丁内酯的开环活性过低，而过高的聚合温度(100℃)下，解聚反应较为明显，这两种情况都会导致聚合物中α-溴-γ-丁内酯结构单元比例的降低。本发明中在60℃下催化合成的共聚物中α-溴-γ-丁内酯与ε-己内酯结构单元摩尔比可以达到0.24，是目前的研究文献未曾报道的。由此可见，本发明实现了在更宽的范围内，通过调节ε-己内酯和α-溴-γ-丁内酯环状单体的摩尔比来控制共聚物主链溴官能团的密度。3、因催化剂DPP活性较高，聚合参数和工艺(如分阶段在不同温度下分批投入催化剂进行聚合)可在更宽的范围内调节，从而得到结构与性能不同的主链含溴官能团的两亲性共聚物。4、采用原子转移自由基聚合(ATRP)的方法，以主链含溴的两亲性聚合物为引发剂，引发含氮原子的丙烯酸酯类单体接枝共聚，实现两亲性温敏性共聚物及两亲性可阳离子化聚合物的便捷合成。为药物和基因的装载与运输提供了有效的载体材料。附图说明图1为本发明各实施例中用于聚合反应的具支反应茄形瓶；图2为本发明实施例一中采用DPP催化合成的PEG-P(CL-r-BL)的1H-NMR谱图；图3为本发明实施例二中采用DPP催化合成的PEG-P(CL-r-BL)的1H-NMR谱图；图4为本发明实施例三中采用DPP催化合成的PEG-P(CL-r-BL)的1H-NMR谱图；图5为本发明实施例四中采用DPP催化合成的PEG-P(CL-r-BL)的1H-NMR谱图；图6为本发明实施例五中采用ATRP法合成的PEG-P(CL-r-BL)-g-PDMAEMA的1H-NMR谱图。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。实施例一以磷酸二苯酯为催化剂，催化合成含多个溴官能团的两亲性聚合物(主链含有多个溴官能团的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物)：设计共聚物相对分子量为12300。称取1g双端羟基PEG2000于如图1所示的具支茄形反应瓶中，加入聚四氟乙烯磁子，随后加入10mL甲苯，连接蒸馏装置，将茄形反应瓶置于140℃油浴中，开启磁力搅拌，甲苯与水的共沸物以及过量甲苯被蒸出，PEG得以除水干燥。将具支茄形瓶连接真空/Ar双排管操作系统，依次抽真空(真空度：-0.098MPa)、通氩气，并在通氩气的状态下用一次性注射器分别将α-溴-γ-丁内酯1.4mL、ε-己内酯2.6mL加入茄形反应瓶，并称取磷酸二苯酯(DPP)250mg(nDPP：nOH＝1)加入茄形反应瓶，于室温下磁力搅拌，反应6h后停止反应，将产物用适量二氯甲烷溶解，用乙醚沉淀，得到白色粉状固体，在真空烘箱中烘干至恒重，得到含多个溴官能团的两亲性聚合物PEG-P(CL-r-BL)，其1H-NMR谱图见图2。称重得产品2.89g，产率46.8％。产率通过下式计算：w1%=m1m2+m3+m4×100%=46.8%]]>其中：m1，m2，m3，m4分别代表产品质量、反应物聚乙二醇质量、反应物α-溴-γ-丁内酯质量、反应物ε-己内酯质量。实施例二以磷酸二苯酯为催化剂，催化合成含多个溴官能团的两亲性聚合物(主链含有多个溴官能团的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物)：设计共聚物相对分子量为33400。称取500mg双端羟基PEG2000于如图1所示的具支茄形反应瓶中，加入聚四氟乙烯磁子，随后加入10mL甲苯，连接蒸馏装置，将茄形反应瓶置于140℃油浴中，开启磁力搅拌，甲苯与水的共沸物以及过量甲苯被蒸出，PEG得以除水干燥。将具支茄形瓶连接真空/Ar双排管操作系统，依次抽真空(真空度：-0.098MPa)、通氩气，并在通氩气的状态下用一次性注射器分别将干燥后的α-溴-γ-丁内酯2.2mL、ε-己内酯3.8mL加入茄形反应瓶，并先称取磷酸二苯酯(DPP)127mg加入茄形反应瓶，于室温下搅拌反应4h，随后补加DPP250mg(总nDPP：nOH＝3)于反应体系中，将反应瓶置于60℃油浴锅中磁力搅拌，继续反应3.5h后停止反应，将产物用适量二氯甲烷溶解，用乙醚沉淀，得到白色粉状固体，在真空烘箱中烘干至恒重，得到含多个溴官能团的两亲性聚合物PEG-P(CL-r-BL)，其1H-NMR谱图见图3。称重得产品3.50g，产率41.9％。产率通过下式计算：w1%=m1m2+m3+m4×100%=41.9%]]>其中：m1，m2，m3，m4分别代表产品质量、反应物聚乙二醇质量、反应物α-溴-γ-丁内酯质量、反应物ε-己内酯质量。较低的聚合温度(室温)下，α-溴-γ-丁内酯的开环活性过低，而过高的聚合温度(100℃)下，解聚反应较为明显，这两种情况都会导致聚合物中α-溴-γ-丁内酯结构单元比例的降低。本发明在60℃下催化合成的共聚物中α-溴-γ-丁内酯与ε-己内酯结构单元摩尔比可以达到0.24，是目前的研究文献未曾报道的，也是比例最高的，这一效果是意料之外的。实施例三以磷酸二苯酯为催化剂，催化合成含多个溴官能团的两亲性聚合物(主链含有多个溴官能团的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物)：设计共聚物相对分子量为33400。称取500mg双端羟基PEG2000于如图1所示的具支茄形反应瓶中，加入聚四氟乙烯磁子，随后加入10mL甲苯，连接蒸馏装置，将茄形反应瓶置于140℃油浴中，开启磁力搅拌，甲苯与水的共沸物以及过量甲苯被蒸出，PEG得以除水干燥。将具支茄形瓶连接真空/Ar双排管操作系统，依次抽真空(真空度：-0.098MPa)、通氩气，并在通氩气的状态下用一次性注射器分别将α-溴-γ-丁内酯2.2mL、ε-己内酯3.8mL加入茄形反应瓶，并称取磷酸二苯酯(DPP)378mg(nDPP：nOH＝3)加入茄形反应瓶，将反应瓶置于100℃油浴锅中磁力搅拌，反应6h后停止反应，将产物用适量二氯甲烷溶解，用乙醚沉淀，得到白色固体，在真空烘箱中烘干至恒重，得到含多个溴官能团的两亲性聚合物PEG-P(CL-r-BL)，其1H-NMR谱图见图4。称重得产品3.89g，产率46.6％。产率通过下式计算：w1%=m1m2+m3+m4×100%=46.6%]]>其中：m1，m2，m3，m4分别代表产品质量、反应物聚乙二醇质量、反应物α-溴-γ-丁内酯质量、反应物ε-己内酯质量。实施例四以磷酸二苯酯为催化剂，催化合成含多个溴官能团的两亲性聚合物(主链含有多个溴官能团的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物)：设计共聚物相对分子量为50000。称取200mg双端羟基PEG2000于如图1所示的具支茄形反应瓶中，加入聚四氟乙烯磁子，随后加入10mL甲苯，连接蒸馏装置，将茄形反应瓶置于140℃油浴中，开启磁力搅拌，甲苯与水的共沸物以及过量甲苯被蒸出，PEG得以除水干燥。将具支茄形瓶连接真空/Ar双排管操作系统，依次抽真空(真空度：-0.098MPa)、通氩气，并在通氩气的状态下用一次性注射器分别将α-溴-γ-丁内酯1.3mL、ε-己内酯2.3mL加入茄形反应瓶，并称取磷酸二苯酯(DPP)75mg(nDPP：nOH＝1.5)加入茄形反应瓶，将反应瓶置于100℃油浴锅中磁力搅拌，反应12h后停止反应，将产物用适量二氯甲烷溶解，用乙醚沉淀，得到白色粉状固体，在真空烘箱中烘干至恒重，得到含多个溴官能团的两亲性聚合物PEG-P(CL-r-BL)，其1H-NMR谱图见图5。称重得产品2.96g，产率59.2％。产率通过下式计算：w1%=m1m2+m3+m4×100%=59.2%]]>其中：m1，m2，m3，m4分别代表产品质量、反应物聚乙二醇质量、反应物α-溴-γ-丁内酯质量、反应物ε-己内酯质量。实施例五以含多个溴官能团两亲性聚合物为引发剂，采用原子转移自由基聚合(ATRP)方法，引发甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)单体接枝共聚合成PEG-P(CL-r-BL)-g-PDMAEMA共聚物：以实施例二中合成的共聚物PEG-P(CL-r-BL)为大分子引发剂，采用ATRP方法，引发单体DMAEMA接枝共聚。将如图1所示的具支茄形反应瓶连接到真空/Ar双排管装置，经过三次抽真空-充Ar循环操作，保证无氧环境。之后在通入Ar的情况下，依次向反应瓶中加入CuBr(0.7mmol，100.8mg)、配体PMDETA(1.4mmol，0.292mL)、甲苯与苯甲醚的混合溶剂(v:v＝1:1，4mL)，搅拌15min保证充分络合，溶液颜色由浅绿色变为墨绿色。再加入单体DMAEMA(28mmol，4.4g，4.72mL)，搅拌使体系混合均匀。最后加入PEG-P(CL-r-BL)共聚物(0.5g，含0.7mmolBr)，搅拌至共聚物全部溶解。将茄形反应瓶密封，置于70℃油浴锅中，反应30h。反应结束后，向反应体系中加入30mL四氢呋喃(THF)，通过碱性氧化铝柱以除去催化剂，随后蒸馏浓缩溶液，用正己烷沉淀，得到棕色固体，最后将产品置于恒温真空干燥箱中于40℃下干燥至恒重，，得到PEG-P(CL-r-BL)-g-PDMAEMA共聚物，其1H-NMR谱图见图6。称重得产品1.82g，产率37.1％。产率通过下式计算：w1%=m1m2+m3×100%=37.1%]]>其中：m1，m2，m3分别代表产品质量、共聚物PEG-P(CL-r-BL)质量、单体DMAEMA质量。本发明的上述实施例仅仅是为说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其他不同形式的变化和变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。