本发明涉及一种右美托咪定及其中间体的制备方法。
背景技术：
α-2肾上腺素能受体激动剂在临床上被用来治疗高血压和药物及乙醇的戒断症状。这类药物能产生抗焦虑、镇静、抗交感等作用，能满足手术期间的不同需要，因而在临床上麻醉中有广泛的应用。作为α-2受体激动剂之一的右美托咪定，其化学名为(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，结构如下所示：右美托咪定由美托咪定拆分得到，其盐酸盐为盐酸右美托咪定，是由OrionPharma/Abott公司合作研制开发的α-2肾上腺素受体激动剂，于2000年3月在美国上市，2004年1月在日本上市。右美托咪定具有抗交感、镇静和镇痛的作用，本品对中枢α-2肾上腺素受体激动的选择性更强，是可乐定的8倍，且半衰期短，用量小，临床上适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静，本品还能降低麻醉剂的用药剂量，改善手术中血液动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。因此，该品自从上市便备受关注。目前，制备美托咪定的方法主要分为两类：一类是在合成过程中构造咪唑环，如WO2012172121、WO2013011156和WO2013011155所示的方法；另一类则是以含咪唑环的底物合成的方法，如WO2009053709等所示的方法。但是，由于在制备咪唑环时需要用到剧毒试剂氰化钠、或采用高温、高压以及通入氨气的方法,不利于其工业化大生产，因此，制备美托咪定的方法主要以后者方法为主。WO2009053709公开了在路易斯酸(如，四氯化钛)催化下，1-(2,3-二甲基苯基)乙醇与需要毒性试剂三甲基氯硅烷进行保护的N-三甲基硅基咪唑反应生成美托咪定的方法，该方法中使用了大量的强酸型路易斯酸，必然会给整个的合成工艺造成麻烦，需要控制合成过程中水分，注意路易斯酸的使用，譬如，四氯化钛具有强的发烟现象，而且整个的合成收率不高，不适合工艺生产。CN101805294公开了在金属锌/铅催化条件下，咪唑与2,3-二甲基苯乙酮进行反应合成美托咪定的方法。该方法使用了剧毒性重金属，而且其副反应现象比较明显，两个咪唑分子间的偶联产物较多，导致其投量与产料不成正比，不符合绿色化学理念，故此类反应在工业生产缺乏一定的应用基础。US4544664公开了以4-咪唑羧酸甲酯为起始原料，先后与2,3-二甲基苯基溴化镁及甲基溴化镁格式试剂反应制备1‐(2,3‐二甲基苯基)‐1‐(1H‐咪唑‐4‐基)乙醇，再进行消除和常规氢化步骤制备美托咪定，相对前面所述的方法，其具有一定优越性，此路线相对较短，但控制两个格氏试剂在反应中的竞合比较困难，且两者摩尔比例要达到1:1。为此，其工艺收率偏低，且需要柱层析，导致工艺生产成本较高。同时其合成工艺不符合绿色化学的理念，产生较多工业杂质，尤其是产生较多特定工艺杂质，不利于后续纯化工艺的开展，具体结构如下。因此，研究简单快捷而有效的右美托咪定的制备方法,已经成为本领域的热点问题。为此，本发明提供一种新的合成思路和路线，整个合成路线简短，降低其合成成本；同时，避免苛刻的反应条件，其反应条件简单，工艺可操作性强，利于其工业生产需要，且降低环保压力，另外，其合成路线简短，也可避免一定工艺杂质的产生，减轻终产品纯化的压力。
技术实现要素：
本发明提供了一种制备式Ⅰ化合物，所述方法包括：将式Ⅱ化合物与金属镁反应制备金属镁格氏试剂后，再与式Ⅲ化合物反应的步骤，其中，R1选自氢、氨基保护基，所述氨基保护基优选自烷基、三苯甲基、叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基；R2和R3各自独立地是氢、环烷基、环链烯基、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、被取代或未被取代的芳基或杂芳基；R4选自烷基，优选甲基；X为卤素，选自氯、溴、碘，优选自溴、碘。具体地说，本发明采用“一锅两步法”合成制备式Ⅰ化合物，首先制备式Ⅱ的金属镁格式试剂，再与稳定的起始物料式Ⅲ化合物进行亲核加成反应，而获得式Ⅰ化合物。所述“一锅两步法”即在一个反应体系中，通过控制各步加料和各步骤的反应时间而完成连续的两步反应，期间无需中间体的处理。本发明反应所用溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，优选四氢呋喃。而在制备格式试剂过程中，所述式Ⅱ化合物与金属镁的摩尔比为1:1-1:3，优选1:1-1:2。为了利于反应的进程，同时避免额外的杂质产生，需要控制金属镁格氏试剂与式Ⅲ化合物的反应温度为0-80℃，优选10-40℃，更优选20-35℃。进一步而言，所述式Ⅲ化合物与金属镁格氏试剂摩尔比为1:1-1:5，优选1:1-1:3。进一步而言，本发明所述式Ⅰ为式Ⅳ所示化合物，式Ⅱ为式Ⅴ所示化合物，式Ⅲ为式Ⅵ所示化合物，其中，R1选自氢、氨基保护基，所述氨基保护基优选自烷基、三苯甲基、叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基；X为卤素，选自氯、溴、碘。通常来说，格式反应需要在无水溶剂中进行，即，所使用溶剂都需进行无水化处理或购买标准的无水溶剂，甚至在反应过程中还需要控制水分的影响，选用惰性气体保护，譬如，氩气或氮气。而本发明意外发现使用含0.04-1％水分的溶剂的反应收率、反应速率都较使用量无水溶剂或常规溶剂的好，其成品质量也较高。进一步而言，本发明所用溶剂的水分含量为0.04-1％，优选于0.08-0.8％，在具体实施例可为0.08％、0.09％、0.1％、0.11％、0.12％、0.13％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.7％、0.8％。本发明还提供了一种制备右美托咪定的方法，包括上述制备式Ⅳ化合物的步骤，再经脱羟基或脱羟基-脱氨基保护基、还原、拆分步骤。本发明所述脱羟基步骤条件为三氟乙酸/三乙基硅烷，所述还原步骤条件为钯碳或二氧化铂催化氢化，其具体反应条件为本领技术人员所公知的，可参见《实用有机合成工艺研发手册》。当式Ⅳ化合物中R1选为氨基保护基，所述氨基保护基优选自烷基、三苯甲基、叔丁氧羰基、对甲苯磺酰时，上述制备右美托咪定的方法中需要添加一步脱氨基保护基的步骤，本发明中简称为脱羟基-脱氨基保护基步骤。本发明还提供了一种制备右美托咪定可药用盐的方法，包括上述制备式Ⅳ化合物的步骤，再经脱羟基或脱羟基-脱氨基保护基、还原、拆分步骤以及与相应的酸成盐的步骤，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐，更优选盐酸盐：本发明所述“氨基保护基”是本领域已知的适当的用于氨基保护的基团，参见文献(“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的氨基保护基团，优选地，所述的氨基保护基可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基(例如，叔丁氧羰基)、Boc、Cbz、三苯甲基或对甲苯磺酰基。本发明所述“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基、戊基、庚基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羰基。本发明所述“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元的芳基，更优选苯基和萘基，最优选苯基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。本发明所述“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为6至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羰基、羧酸或羧酸酯。本发明所用2，3-二甲基溴苯可通过商业途径容易获得、1-(1H-咪唑-4-基)乙酮或1‐氨基保护基‐(1H‐咪唑‐4‐基)‐乙酮可以通过商业途径、或相关文献、或成熟的相关技术合成获得。本发明所述无水溶剂为含水量小于0.02％，常规有机溶剂的含水量约0.02-0.04％。本发明所述溶剂的处理方法可参见《实验室化学品纯化手册(原著第五版)》相关内容。本发明所述水分测量方法为本领域技术人员所公知的，主要利用为卡氏分测定法，所用设备为AKF-1型全自动卡尔费休水分测定仪。本发明中所述水分含量的单位是质量百分比。本发明的有益效果是：1.本发明通过“一锅两步法”即获得式Ⅰ化合物，合成路线简短，操作便利，同时，避免路线长而引入的工艺杂质；2.本发明所用溶剂的含水量为0.04-1％，能促进格式反应的进程，确保所合成产品的质量；同时，该合成工艺非常适合生产的需要，避免生产中繁琐操作，譬如，惰性气体保护或所用溶剂的无水化操作；3.本发明可通过“一锅两步法”即获得式Ⅰ化合物，再经常规脱羟基或脱羟基‐脱氨基保护基、还原、拆分，以及与酸成盐的步骤，即获得高纯度的右美托咪定盐，譬如，只需简单精制操作，盐酸右美托咪定的纯度可高达99.5％，有利的保证盐酸右美托咪定成品的高质量。具体实施方式以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。实施例1：1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇的制备参见《实验室化学品纯化手册(原著第五版)》的方法处理反应所用溶剂四氢呋喃，并补加适量水，利用AKF-1水分仪测其水分含量为0.13％。在500ml反应瓶中，温度低于50℃,在四氢呋喃(140ml)中加入镁(5.5g,224mmol)，碘(10mg)搅拌。降温至室温，滴加2，3-二甲基溴苯(40.2g,217mmol)的四氢呋喃(120ml，AKF-1水分仪测其水分含量为0.13％)溶液,混合物于20～25℃搅拌1.5h。再加热回流1小时，然后冷至室温。20℃下滴加1-(1H-咪唑-4-基)乙酮(19.8g,180mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液,滴毕，室温继续搅拌10h。依次滴加饱和碳酸氢钠(80ml)和水(80ml)。过滤，分出有机相,水层用二氯甲烷(100ml)提取。合并有机层,用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，残余物加入乙酸乙酯(60ml)和异丙醚(120ml)搅拌2h,析出大量固体，过...