本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种苯并咪唑化合物、其制备方法及其用于制备氟班色林或氟班色林药学上可接受的盐的用途。
背景技术：
氟班色林(flibanserin)是5-HT1A受体激动剂，5-HT2A受体拮抗剂，同时对多巴胺D4受体具有部分激动活性，于2015年8月被FDA批准用于治疗女性性欲低下。其化学名称为：1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮，结构式如式(III)所示：
欧洲专利EP526434报道，氟班色林的合成是通过1-(2-氯乙基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮和1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪缩合得到。如反应式1所示：
反应式1：
专利US2007/0032655报道，氟班色林的合成是通过1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪先连接带离去基团的二碳链，再和氮保护的苯并咪唑酮缩合，最后脱保护基得到。如反应式2所示：
反应式2：
R′表示适当的氨基保护基；
X′表示氯、溴、碘、甲磺酸醋基、三氟甲磺酸醋基、对甲苯磺酸醋基；
专利WO 2010128516A2报道，1-(丙-1-烯-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮和1,2-二溴乙烷反应得到1-(2-溴乙基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮，和乙二醇胺反应后，用甲苯磺酰氯将羟基做成离去基团，然后和间三氟甲基苯胺反应形成哌嗪环，最后再脱保护基得到氟班色林。如反应式3所示：
反应式3：
已有的氟班色林合成方法中，大多采用在咪唑环的氮上上保护基，进行后续反应。由于一个氮上保护取代后，剩下的一个氮原子和氧原子都是活性反应位点，后续反应易产生不易除去的杂质，降低收率和产品纯度，不适合工业化大生产。因此，寻找一条工艺简便、收率高、成本低、适于工业化生产的路线就显得尤为迫切。
技术实现要素：
为解决现有技术中氟班色林的制备成本高、收率低、杂质不易除去等不足，本发明提供了结构式如下式(I)所示的苯并咪唑化合物，并且采用式(I)所示的化合物可经济、方便、高收率地合成氟班色林或其药学上可接受的盐。
本发明的一个目的是提供式(I)所示的苯并咪唑化合物。
本发明的另一个目的是提供式(I)所示的苯并咪唑化合物的制备方法。
本发明的又一个目的是提供式(I)所示的苯并咪唑化合物在制备氟班色林中的用途。
为达到上述发明目的，本发明提供了结构式如式(I)所示的苯并咪唑化合物：
其中，R为羟基保护基，R选自C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、烷基硅基、C1-C6烷氧基甲基、C1-C6烷酰基、取代或未取代的芳酰基；其中，所述取代是指被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基等所取代；所述芳基选自苯基、萘基等；
X为离去基团，X选自卤素、取代或未取代的C1～C6烷基磺酰氧基、取代或未取代的苯磺酰氧基、取代或未取代的萘磺酰氧基，所述取代是指被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、羟基、氨基和C1～C6烷酰基中的一个或多个基团所取代。
本发明优选的，
R选自C1-C4直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、烷基硅基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷酰基、取代或未取代的芳酰基；其中，所述取代是指被羟基、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基等取代；所述芳基选自苯基、萘基等；
X选自卤素、取代或未取代的C1～C4烷基磺酰氧基、取代或未取代的苯磺酰氧基、取代或未取代的萘磺酰氧基，所述取代是指被卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、羟基、氨基和C1～C4烷酰基中的一个或多个基团所取代。
在本发明进一步优选的，
R选自苄基、甲基、乙基、叔丁基、三苯基甲基、甲氧基甲基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、乙酰基或苯甲酰基；
X选自氯、溴、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基、 甲基苯磺酰氧基、硝基苯磺酰氧基、氨基苯磺酰氧基、氯苯磺酰氧基、溴苯磺酰氧基或甲氧基苯磺酰氧基。
在本发明更进一步优选的实施方案中，式(I)所示的化合物选自如下化合物：
(1)1-(2-氯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑；
(2)1-(2-溴乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑；
(3)1-(2-氯乙基)-2-甲氧基-1H-苯并咪唑；
(4)1-(2-溴乙基)-2-甲氧基-1H-苯并咪唑；
(5)1-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑；
(6)1-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-甲氧基-1H-苯并咪唑；
(7)1-(2-对甲苯磺酰氧基乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑；
(8)1-(2-对甲苯磺酰氧基乙基)-2-甲氧基-1H-苯并咪唑；
(9)1-(2-苯磺酰氧基乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑；
(10)1-(2-苯磺酰氧基乙基)-2-甲氧基-1H-苯并咪唑；
本发明提供通式(I)所示的苯并咪唑化合物的制备方法，所述制备方法包括：式(II)所示化合物和化合物XCH2CH2X1在碱存在下在合适的溶剂中发生取代反应得到式(I)所示化合物，如反应式4所示：
反应式4：
其中R和X的定义同上，X1的定义同X。
所述合适的溶剂包括如下溶剂中的一种或多种的混合物：水、醚类、芳香烃类、醇类、酮类、酰胺类、卤代烃类、酯类及其它类；所述醚类选自二噁烷、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚等；所述芳香烃类选自苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯等；所述醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇；所述酮类选自丙酮、甲乙酮、4-甲基-2-戊酮等；所述酰胺类选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；所述卤代烃类选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳；所述酯类选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙 酸甲酯、乙酸异丙酯；所述其它类选自二甲基亚砜、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮等。优选地，所述合适的溶剂为水、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,2-二氯乙烷中的一种或几种的混合物。
所述碱可选自无机碱或有机碱，无机碱包括碱金属氢氧化物，如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂；碱金属碳酸盐，如：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂；碱金属碳酸氢化物，如：碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂；碱金属，如：钾、钠；其它，如：氨基钠、氨基钾、氢化钠、氢化钾；有机碱包括甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、醋酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙胺、三丙胺、二乙胺、嘧啶、喹啉、哌啶、哌嗪、咪唑、二甲氨基吡啶、三甲胺、N-乙基二异丙胺、N-甲基吗啉、二甲基苯胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。所述碱可以为一种单独使用，或者两种以上联合使用。优选地，所述碱为氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或几种的混合物。
上述反应在室温至200℃下进行，优选室温至150℃下进行。反应时间为0.5小时～36小时，优选0.5小时～24小时；
所述化合物XCH2CH2X1与式(II)所示化合物的摩尔比为1:1～10:1，优选地，所述化合物XCH2CH2X1与式(II)所示化合物的摩尔比为1:1～5:1。
所述碱与式(II)所示化合物的摩尔比为1:1～10:1，优选地，所述碱与式(II)所示化合物的摩尔比为1:1～8:1。
本发明还涉及式(I)所示的苯并咪唑化合物的用途，式(I)所示的苯并咪唑化合物可按如下几种方法制备氟班色林或其药学上可接受的盐。
方法一：
化合物I和1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪或其盐发生取代反应得到化合物IV；化合物IV发生裂解反应脱保护基得到氟班色林(即化合物III)或其盐，如反应式5所示。视实际情况需要，可将氟班色林溶于溶剂中，加入适宜的酸得到氟班 色林药学上可接受的盐；或者在发生裂解反应脱保护基后，不经分离，直接加入适宜的酸得到氟班色林药学上可接受的盐。
反应式5：
所述取代反应在碱存在下在合适的溶剂中发生。
所述碱可选自无机碱或有机碱，无机碱包括碱金属氢氧化物，如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂；碱金属碳酸盐，如：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂；碱金属碳酸氢化物，如：碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂；碱金属，如：钾、钠；其它，如：氨基钠、氨基钾、氢化钠、氢化钾；有机碱包括甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、醋酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙胺、三丙胺、二乙胺、嘧啶、喹啉、哌啶、哌嗪、咪唑、二甲氨基吡啶、三甲胺、N-乙基二异丙胺、N-甲基吗啉、二甲基苯胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。这些碱可以一种单独使用，或者两种或多种联合使用。如果有必要，可以加入碱金属碘化物如碘化钾和碘化钠作为反应促进剂进行上述取代反应。如果有必要，可以加入相转移催化剂如四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵等相转移催化剂促进取代反应。
所述合适的溶剂包括如下溶剂中的一种或多种的混合物：水、醚类、芳香烃类、醇类、酮类、酰胺类、卤代烃类、酯类及其它类；所述醚类选自二噁烷、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚等；所述芳香烃类选自苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯等；所述醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇；所述酮类选自丙酮、甲乙酮、4-甲基-2-戊酮等；所述酰胺类选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；所述卤代烃类选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳；所述酯类选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；所述其它类选自二甲基亚砜、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮；优选地，所述合适的溶剂为水、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,2- 二氯乙烷中的一种或几种的混合物。
所述1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪或其盐与式(I)所示化合物的摩尔比为1:1.5～1.5:1，优选地，所述1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪或其盐与式(I)所示化合物的摩尔比为1:1.2～1.2：1。
所述碱与式(I)所示化合物的摩尔比为1:1～10:1，优选地，所述碱与式(I)所示化合物的摩尔比为1:1～5:1。
上述取代反应通常在室温至200℃下进行，优选室温至150℃下进行。反应时间为0.5小时～36小时，优选0.5小时～24小时；
所述的裂解反应脱去羟基保护基，根据保护基的不同，按常规方法脱去。例如：当R为苄基或取代的苄基时，可在盐酸中除去，盐酸的浓度范围可选自5％～36％；或者在钯碳，甲酸和甲酸铵存在下脱除；又或者在合适的溶剂中，金属催化剂存在下，加氢除去，金属催化剂可选用钯碳、雷尼镍或二氧化铂；所述合适的溶剂包括如下溶剂中的一种或多种的混合物：水、醚类、醇类、酮类、酰胺类、卤代烃类及酯类；所述醚类选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、乙二醇二甲醚等；所述醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇；所述酰胺类选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；所述卤代烃类选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳；所述酯类选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯。当R为甲基、乙基时，可用氢溴酸、三溴化硼、盐酸、氯化氢/乙醇溶液、氯化氢/1,4-二氧六环溶液等酸性体系脱保护基。盐酸的浓度范围可选自5％～36％。当R为烷基硅基时，可用盐酸、氟化氢、甲酸或含氟离子的季铵盐如四丁基氟化铵(TBAF)或吡啶氢氟酸盐脱除，优选用四丁基氟化铵(TBAF)或盐酸脱除。上述脱保护基反应可在合适的有机溶剂或其与水的混合物，例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇或其任意组合中进行。
所述1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪盐的酸根可以是无机酸或有机酸，无机酸是盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸和氢碘酸中的一种；有机酸是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、苹果酸、酒石酸、氨基酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸、牛磺酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、胆酸和脱氧胆酸中的一种。
或者方法二：
化合物I和哌嗪发生取代反应得到化合物V；化合物V在碱和钯催化剂存在下和化合物VI发生偶联反应得到化合物IV；化合物IV发生裂解反应脱保护基得到氟班色林(化合物III)或其盐，如反应式6所示：
反应式6：
其中，X2为氯、溴、碘或者三氟甲磺酰氧基。
所述取代反应在碱存在下在合适的溶剂中发生。
所述碱可选自无机碱或有机碱，无机碱包括碱金属氢氧化物，如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂；碱金属碳酸盐，如：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂；碱金属碳酸氢化物，如：碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂；碱金属，如：钾、钠；其它，如：氨基钠、氨基钾、氢化钠、氢化钾；有机碱包括甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、醋酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙胺、三丙胺、二乙胺、嘧啶、喹啉、哌啶、哌嗪、咪唑、二甲氨基吡啶、三甲胺、N-乙基二异丙胺、N-甲基吗啉、二甲基苯胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。如果有必要，可以加入碱金属碘化物如碘化钾和碘化钠作为反应促进剂进行上述取代反应。
优选地，所述碱为氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或几种的混合物。
所述合适的溶剂包括如下溶剂中的一种或多种的混合物：水、醚类、芳香烃类、醇类、酮类、酰胺类、卤代烃类、酯类及其它类；所述醚类选自二噁烷、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚等；所述芳香烃类选自苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯等；所述醇类选自甲醇、乙醇、 异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇；所述酮类选自丙酮、甲乙酮、4-甲基-2-戊酮等；所述酰胺类选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；所述卤代烃类选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳；所述酯类选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；所述其它类选自二甲基亚砜、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮。
优选地，所述合适的溶剂为水、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,2-二氯乙烷中的一种或几种的混合物。
上述取代反应通常在室温至200℃下进行，优选室温至150℃下进行。
所述钯催化剂为醋酸钯(Pd(OAc)2)、二(三苯基膦)二氯化钯((Ph3P)2PdCl2)、双(苯甲腈)氯化钯((PhCN)2PdCl2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、双(三苯基膦)醋酸钯((Ph3P)2Pd(OAc)2)、1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯((PdCl2(dppe)2))、双(1,2-双(二苯基膦)乙烷)钯(Pd(dppe)2)、双(二亚芐基丙酮)钯(Pd(dba)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、[1,3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯化钯(PdCl2(dippp))或[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)。
所述碱为双(三甲硅基)氨基钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氟化钾、氟化钠、氟化四丁基铵(TBAF)、醋酸钠、醋酸钾、碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。
所述偶联反应的反应溶剂没有特殊限制，只要其不干扰反应即可，包括水；醚类，如：二氧六环、四氢呋喃等；芳香烃类，如：甲苯、二甲苯等；醇类，如：叔丁醇等；酮类，如丙酮等；酰胺类，如：N,N-二甲基甲酰胺等；其它类，如：二甲基亚砜、乙腈等；或上述溶剂的混合物；如果有必要，可以加入合适的配体作为反应促进剂进行上述反应。合适的配体为2,2'-二苯膦基-1,1'-联萘(BINAP)、三叔丁基(P(t-Bu)3)、1,1'-二-(二苯膦基)二茂铁(dppf)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(x-phos)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、三叔丁基膦四氟硼酸盐或三(2-甲基苯基)膦(P(o-tolyl)3)。
化合物IV发生裂解反应脱保护基的过程同方法一。
或者方法三：
化合物I和二乙醇胺发生取代反应得到化合物VII；化合物VII与卤代试剂或磺酰化试剂发生羟基转化反应得到化合物VIII；化合物VIII和3-(三氟甲基) 苯胺发生取代反应得到化合物IV；化合物IV发生裂解反应脱保护基得到氟班色林III，如反应式7所示：
反应式7：
其中，X3为氯、溴、碘、甲磺酰氧基或者三氟甲磺酰氧基。
所述取代反应在碱存在下在合适的溶剂中发生。
所述碱可选自无机碱或有机碱，无机碱包括碱金属氢氧化物，如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂；碱金属碳酸盐，如：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂；碱金属碳酸氢化物，如：碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂；碱金属，如：钾、钠；其它，如：氨基钠、氨基钾、氢化钠、氢化钾；有机碱包括甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、醋酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙胺、三丙胺、二乙胺、嘧啶、喹啉、哌啶、哌嗪、咪唑、二甲氨基吡啶、三甲胺、N-乙基二异丙胺、N-甲基吗啉、二甲基苯胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。如果有必要，可以加入碱金属碘化物如碘化钾和碘化钠作为反应促进剂进行上述取代反应。上述取代反应通常在室温至200℃下进行，优选室温至150℃下进行。优选地，所述碱为氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或几种的混合物。
所述合适的溶剂包括如下溶剂中的一种或多种的混合物：水、醚类、芳香烃类、醇类、酮类、酰胺类、卤代烃类、酯类及其它类；所述醚类选自二噁烷、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚等；所 述芳香烃类选自苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯等；所述醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇；所述酮类选自丙酮、甲乙酮、4-甲基-2-戊酮等；所述酰胺类选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；所述卤代烃类选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳；所述酯类选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；所述其它类选自二甲基亚砜、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮。
优选地，所述合适的溶剂为水、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,2-二氯乙烷中的一种或几种的混合物。
化合物IV发生裂解反应脱保护基的过程同方法一。
所述羟基转化反应中，根据离去基团(X3)的不所述的化合物VII的羟基转化成离去基团的反应条件，根据离去基团的不同，按常规方法进行。例如：当X3为卤素时，用相应的卤代试剂如氯化亚砜，氢溴酸等；当X3为甲磺酰氧基时，可用甲磺酰氯在碱性条件下进行反应。
所述氟班色林的药学上接受的盐的酸根可以是无机酸或有机酸，无机酸是盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸和氢碘酸中的一种；有机酸是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苹果酸、草酸、酒石酸、氨基酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸、牛磺酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、胆酸和脱氧胆酸中的一种。
本发明的式(I)所示的苯并咪唑化合物用于制备氟班色林或其药学上可接受的盐的优选实施方案如下：
R为甲基、乙基或苄基。
本发明的另一优选实施方案如下：
R为甲基、乙基或苄基。
本发明的另一优选实施方案如下：
R为甲基、乙基或苄基。
发明的有益效果：
本发明方法化合物I相对于其他专利文献报道的中间体其反应位点更少，可以大大降低杂质的产生，提高收率和终产物的纯度。化合物I可采用原酸酯缩合反应构建苯并咪唑环，成本低，反应条件温和且收率高。本方法具有反应收率高、操作简便、所用试剂价廉易得、绿色环保等优点，可以经济、方便地实现工业化生产氟班色林或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
下面各实施例进一步说明本发明，但不构成对本发明的任何限制。
实施例1 2-乙氧基-1H-苯并咪唑
将邻苯二胺(20g，185mmol)，原甲酸四乙酯(37.3g，194mmol)加入醋酸(11.1g，185mmol)中，80℃加热1.5h。TLC显示反应完。浓缩反应液至小体积，然后倒入200ml水中，搅拌10min，抽滤，滤饼用水洗一次，65℃干燥，得 产物27g，收率90％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.78(s,1H),7.35(s,1H),7.21(s,1H),7.07–6.96(m,2H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).
ESI-[M+H]+＝162.99
实施例2 2-乙氧基-1H-苯并咪唑
将邻苯二胺(0.8kg,7.39mol)，原甲酸四乙酯(1.49kg,7.76mol)加入醋酸(444g)中，70℃反应2h。TLC显示反应完。反应液冷却至室温，缓慢加入5％的氢氧化钾水溶液(6.4L)，反应体系搅拌1h。过滤析出的固体，滤饼用水洗涤，干燥得到目标化合物，白色固体(1.13kg，94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(brs,1H),7.29(m,2H),7.03(m,2H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS(m/z):163.5[M+H]+,161.2[M-H]-；HPLC:保留时间为12.2min,纯度为96.3％.
实施例3 1-(2-氯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑
将实施例1的产物(2g，12.3mmol)，碳酸钾(6.8g，49.4mmol)，1,2-二氯乙烷(6.1g，61.5mmol)加入乙腈(10ml)中回流15h，TLC显示反应完全。抽滤，用乙酸乙酯洗滤饼，将滤液浓缩干得2.77g，粗品收率99.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46–7.38(m,2H),7.14–7.05(m,2H),4.55(q,J＝7.1Hz,2H),4.37(t,J＝5.9Hz,2H),3.96(t,J＝5.9Hz,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H).
ESI-[M+H]+＝225.04
实施例4 1-(2-氯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑
将实施例1的产物(1g,6.16mmol)，碳酸铯(3g,9.24mmol)，1-溴-2- 氯乙烷(1.94g,13.55mmol)加入乙腈(10ml)，40℃反应12h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，柱层析得到目标化合物(828mg，60％)。
实施例5 1-(2-氯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑
将实施例1的产物(1g,6.16mmol)，碳酸钾(2.13g,15.4mmol)，1-溴-2-氯乙烷(1.76g,12.32mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，40℃反应12h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，柱层析得到目标化合物(856mg，62％)。
实施例6 1-(2-氯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑
将实施例2的产物(1kg,6.16mol)，碳酸钾(5.11kg,36.99mol)，1-溴-2-氯乙烷(2.21kg,15.41mol)加入丙酮(10L)中回流反应10h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，加入正己烷(4L)重结晶，过滤、干燥，得到目标化合物(1.04kg，75％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.17–7.06(m,3H),4.58(q,J＝7.1Hz,2H),4.17(t,J＝6.6Hz,2H),3.69(t,J＝6.6Hz,2H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.9,140.0,133.3,121.6,120.9,117.6,107.9,66.3,43.4,41.2,14.6.ESI-MS(m/z):225.3[M+H]+；HRMS(ESI)calcd[M+H]+for C11H14ClN2O 225.0795,found 225.0798.HPLC:保留时间为16.0min,纯度97.5％.
实施例7 2-乙氧基-1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑
取实施例6的产物(600mg，2.67mmol)，1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪盐酸盐(712mg，2.67mmol)，KI(440mg，2.67mmol)，碳酸钾(1.1g，8.01mmol)，加入20ml乙腈中，回流24h。浓缩溶剂，柱层析得标题化合物600mg，收率55％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.47-7.37(m,3H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.19(s,1H),7.14-7.05(m,3H),4.54(q,J＝7.1Hz,2H),4.24(t,J＝6.1Hz,2H),3.27(br,4H),2.91(t,J＝6.1Hz,2H),2.82(br,4H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).
ESI-[M+H]+＝419.01
实施例8 2-乙氧基-1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑
取实施例6的产物(0.5kg,2.23mol)，1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪盐酸盐(0.68kg,2.56mol)，NaI(1.0kg,6.68mol)，碳酸钾(0.92kg,6.68mol)，加入N,N-二甲基甲酰胺(3L)中，70℃反应10h。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层干燥，浓缩，得到标题化合物0.93kg，收率100％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(m,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.21–7.12(m,3H),7.10(brt,J＝1.9Hz,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.02(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.62(q,J＝7.1Hz,2H),4.11(t,J＝6.8Hz,2H),3.19(brt,J＝5.0Hz,4H),2.75(t,J＝6.9Hz,2H),2.66(t,J＝5.0Hz,4H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.4,151.3,140.3,133.6,131.4(q,J＝31.8Hz),129.6,124.4(q,J＝272.5Hz),121.5,120.8,118.7,117.7,115.9(q,J＝3.9Hz),112.2(q,J＝3.8Hz),108.1,66.2,56.4,53.1×2,48.6×2,39.7,14.9.ESI-MS(m/z):419.6[M+H]+；HRMS(ESI)calcd[M+H]+for C22H26F3N4O 419.2059,found 419.2071.HPLC:保留时间为 21.7min,纯度为97.7％.
实施例9 2-乙氧基-1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑
取实施例6的产物(600mg，2.67mmol)，1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪盐酸盐(852mg，3.20mmol)，NaI(400mg,2.67mmol)，碳酸钾(1.84g，13.35mmol)，加入水(10mL)中，加热回流反应24h。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得到标题化合物890mg，收率80％。
实施例10 2-乙氧基-1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑
取实施例6的产物(600mg，2.67mmol)，1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪盐酸盐(781mg，2.94mmol)，NaI(400mg,2.67mmol)，碳酸铯(1.31g，4.00mmol)，加入水(10mL)中，加热回流反应24h。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得到标题化合物670mg，收率60％。
实施例11 2-乙氧基-1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑
取实施例6的产物(600mg，2.67mmol)，1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪盐酸盐(646mg，2.43mmol)，NaI(400mg,2.67mmol)，碳酸钾(1.47g，10.68mmol)， 加入乙腈-水(8ml/4ml)体系中，加热回流反应24h。反应液冷却至室温，浓缩，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得到标题化合物780mg，收率70％。
实施例12 2-乙氧基-1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑
取实施例6的产物(600mg，2.67mmol)，1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪盐酸盐(592mg，2.23mmol)，NaI(400mg,2.67mmol)，碳酸钾(0.81g，5.87mmol)，加入乙醇(10ml)体系中，加热回流反应24h。反应液冷却至室温，浓缩，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得到标题化合物。
实施例13 2-乙氧基-1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑
取实施例6的产物(600mg，2.67mmol)，1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪盐酸盐(781mg，2.94mmol)，NaI(400mg,2.67mmol)，碳酸钾(0.737g，5.34mmol)，加入1,4-二氧六环(10ml)体系中，加热回流反应24h。反应液冷却至室温，浓缩，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得到标题化合物。
实施例14 2-乙氧基-1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑
取实施例6的产物(600mg，2.67mmol)，1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪盐酸盐(781mg，2.94mmol)，NaI(400mg,2.67mmol)，碳酸钾(0.81g，5.87mmol)，加入N-甲基吡咯烷酮(10ml)体系中，70℃加热反应24h。反应液冷却至室温，浓缩，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析得到标题化合物(446mg，收率40％)。
实施例15 2-乙氧基-1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑
取实施例6的产物(600mg，2.67mmol)，1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪盐酸盐(781mg，2.94mmol)，NaI(400mg,2.67mmol)，碳酸钾(0.81g，5.87mmol)，加入丙酮(10ml)中，加热回流反应24h。反应液冷却至室温，浓缩，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得到标题化合物。
实施例16 1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮的盐酸盐
取实施例15的产物(200mg，0.478mmol)溶于5ml丙酮中，滴加10滴浓盐酸，加热回流2h，TLC显示反应完全。浓缩溶剂，加入少量乙腈，析出固体，抽滤，得氟班色林盐酸盐150mg。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.27(s,1H),11.08(s,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.09-7.01 (m,3H),4.32(t,J＝6.6Hz,2H),4.01(d,J＝9.9Hz,2H),3.75(d,J＝8.6Hz,2H),3.48(d,J＝4.0Hz,2H),3.33-3.15(m,4H).
ESI-[M+H]+＝391.14
实施例17 1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮的盐酸盐
取实施例15的产物(200mg，0.478mmol)溶于5ml 30％的氯化氢/乙醇溶液，70℃下搅拌2h，TLC显示反应完全。浓缩溶剂，加入少量乙腈，析出固体，抽滤，得氟班色林盐酸盐155mg。
实施例18 1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮的盐酸盐
取实施例15的产物(200mg，0.478mmol)溶于5ml 4M的氯化氢/1,4-二氧六环溶液，70℃下搅拌2h，TLC显示反应完全。浓缩溶剂，加入少量乙腈，析出固体，抽滤，得氟班色林盐酸盐140mg。
实施例19 1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮的盐酸盐
取实施例8的产物(0.98kg,2.34mol)溶于异丙醇(3L)和浓盐酸(0.78L,9.37mol)中，反应体系在70℃下搅拌3h，TLC显示反应完全。浓缩溶剂，加入异丙醇(4L)重结晶，过滤，得氟班色林盐酸盐，白色固体(0.97kg,收率97％)。
实施例20 1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮
取实施例19的产物(0.97kg,2.27mol)，加入乙酸乙酯(3L)和氢氧化钠水溶液(140g氢氧化钠溶于1.5L水)，室温下搅拌30min。有机相干燥、浓缩，加入异丙醇(1.5L)重结晶得到目标化合物(0.59kg,两步收率64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),7.12-7.17(m,2H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.94-7.02(m,3H),3.94(t,J＝6.6Hz,2H),3.17(brt,4H),2.58-2.65(m,6H)；ESI-MS(m/z):391.6[M+H]+；HPLC:保留时间14.28min,纯度为99.86％。