本发明涉及一种合成吡唑-4-硼酸频那醇酯的方法，属于药物中间体合成领域。
背景技术：
Ruxolitinib（芦可替尼，又称鲁索利替尼）是一种激酶抑制剂，2012年8月获欧盟批准，用于治疗中间或高危骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化患者。作为合成该原料药的关键中间体：吡唑-4-硼酸频那醇酯的放大合成工艺研究并不充分。目前该化合物的合成方法主要有三种：
第一种：采用吡唑与频那醇硼烷在金属铱催化剂存在下，四氢呋喃溶剂回流反应直接在4位进行定位后生成吡唑-4-硼酸频那醇酯，收率56-88%（参考文献：Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,1291；J.Am.Chem.Soc.,2014,136, 4287.）
第二种：采用碘代吡唑和三甲基氯硅烷反应生成N-三甲硅基-4-碘吡唑，与异丙基氯化镁交换后，接着加入异丙氧基硼酸频那醇酯后，饱和氯化铵淬灭后得到吡唑-4-硼酸频那醇酯，收率55%（参考专利US2010/190981A1和US2014/256941A1）。
第三种：采用碘代吡唑与乙氧基乙醚反应后，接着与异丙基氯化镁交换后，接着加入异丙氧基硼酸频那醇酯后，加入酸条件下脱保护后得到吡唑-4-硼酸频那醇酯，总收率64%（参考US2014/256941A1）。
上述合成方法存在催化剂价格昂贵，中间体不稳定（如三甲硅基保护），反应后处理过于繁琐等缺点，同时由于吡唑-4-硼酸频那醇酯在水存在下易水解的特点，工业化放大时不可避免地要增加干燥步骤，反应周期大大增加。
技术实现要素：
为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成吡唑-4-硼酸频那醇的方法方法。4-卤吡唑与BOC2O反应得到N-BOC-4-卤吡唑，随后与烷基镁锂或反应，加入胺基频那醇硼酸酯，酸淬灭脱保护后，旋蒸过滤得到的固体加入有机碱游离后得到产品。一种合成吡唑-4-硼酸频那醇酯的方法，其特征在于包括以下具体步骤：
1）4-卤吡唑与BOC2O反应得到N-BOC-4-卤吡唑，随后与烷基镁锂反应，检测确认交换完全；
2）加入胺基频那醇硼酸酯，检测反应完毕，无水条件下酸淬灭脱保护后，检测反应完全，外标确认反应液收率，过滤；
3）滤液弃去，得到的固体加入溶剂和有机碱回流反应，降温后过滤；
4）滤液旋蒸后，加入烷烃打浆，干燥后得到吡唑-4-硼酸频那醇酯。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或环戊基甲基醚。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，4-卤吡唑选自4-溴吡唑或4-碘吡唑。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，烷基镁锂制备方法为：格氏试剂与正丁基锂按照摩尔比1:2制备，格氏试剂选自：甲基、异丙基、正丁基或异丁基格氏试剂。
进一步地，在上述技术方案中，第二步胺基频那醇硼酸酯中，胺基选自二甲胺基或四氢吡咯基。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，4-碘吡唑与BOC2O的摩尔比为1:1-1.05；第一和第二步中，N-BOC-4-碘吡唑、烷基镁锂与胺基频那醇硼酸酯的摩尔比为1：0.33-0.35：1-1.05。
进一步地，在上述金属方案中，第二步中，无水酸选自氯化氢、醋酸或三氟乙酸。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
进一步地，在上述技术方案中，烷烃选自正戊烷、正己烷或正庚烷。
发明的有益效果
本工艺方法采用BOC保护吡唑上氮，然后再与烷基镁锂交换的方法，可以很好地兼容溴和碘代物，同时后处理过程中采用无水条件下脱BOC保护，避免了酸水溶液时，产品的分解问题。工艺整体操作简单，反应条件温和，可重复性强，收率和产品纯度提高，具有放大规模化生产的潜力。
具体实施方案
实施例1
在反应釜内，加入4-溴吡唑（1.47kg,10mol）和四氢呋喃6kg，搅拌溶解后，加热至30-40℃，缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(2.18kg,10mol)，滴加时略有升温，控制温度不超过45℃。滴加完毕，搅拌1-2小时，TLC确定反应结束。将反应液减压进行蒸馏至不流液时，加入1.2kg正庚烷降温至0℃打浆，过滤，干燥后得到N-BOC-4-溴吡唑2.01kg，收率92%，HPLC：98.3%。
在反应釜内，加入四氢呋喃4.5kg和1-BOC-4-溴吡唑（2.01kg,9.2mol），搅拌0.5小时，降温至-20℃，保持-10℃～0℃滴加3.2molBu3MgLi[制备方法：1.0eq正丁基氯化镁在-10℃～0℃下滴加入2.0当量正丁基锂中]，TLC检测反应，交换完毕保持-10℃～0℃滴加二甲胺基频那醇硼酸酯（1.61kg,9.4mol）溶解在1kg四氢呋喃中的混合溶液，滴加完毕，保温2小时，自然升温搅拌过夜。控制温度不超过30℃加入冰乙酸后，检测保护基脱除完毕后，停止搅拌过滤，母液弃去，固体加入三乙胺（1.01kg,10mol）和乙酸乙酯8kg后，升温至回流反应，内标检测产物比例不再增加时，降温后过滤，滤液蒸馏后得到类白色固体，加入正庚烷降温至0℃打浆，过滤，50～60℃真空干燥后得到白色固体吡唑-4-硼酸频那醇酯1.36kg，GC：99.1%，HNMR与文献值一致，收率76%。
实施例2
在反应釜内，加入4-碘吡唑（1.94kg,10mol）和四氢呋喃5kg，搅拌溶解后，加热至20-30℃，缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(2.18kg,10mol)，滴加时略有升温，控制温度不超过35℃。滴加完毕，搅拌1-2小时，TLC确定反应结束。将反应液减压进行蒸馏至不流液时，加入1.2kg正庚烷降温至0℃打浆，过滤，干燥后得到N-BOC-4-碘吡唑2.65kg，收率90%，HPLC：97.4%。
在反应釜内，加入2-甲基四氢呋喃4.5kg和1-BOC-4-碘吡唑（2.65kg,9.0mol），搅拌0.5小时，降温至-20℃，保持-10℃～0℃滴加2.95 mol Bu3MgLi[制备方法：1.0eq异丙基氯化镁在-10℃～0℃下滴加入2.0当量正丁基锂中]，TLC检测反应，交换完毕保持-10℃～0℃滴加二甲胺基频那醇硼酸酯（1.57kg,9.2mol）溶解在1kg四氢呋喃中的混合溶液，滴加完毕，保温2小时，自然升温搅拌过夜。控制温度不超过20℃通入氯化氢气体，检测保护基脱除完毕后，停止搅拌过滤，母液弃去，固体加入三乙胺（1.01kg,10mol）和乙酸乙酯10kg后，升温至回流反应，内标检测产物比例不再增加时，降温后过滤，滤液蒸馏后得到淡黄色固体，加入正己烷降温至0℃打浆，过滤，50～60℃真空干燥后得到白色固体吡唑-4-硼酸频那醇酯1.38kg，GC：99.5%，HNMR与文献值一致，收率79%。