本发明属于药物中间体技术领域，特别涉及一种卡隆酸酐的制备
方法。
背景技术：
卡隆酸酐（Caronic anhydride）是生产丙肝蛋白酶抑制剂（boceprevir）的重要中间体，同时也广泛应用与农药和其他有机合成领域。卡隆酸酐和丙肝蛋白酶抑制剂的化学结构式如下：
目前，专利及文献报道的卡隆酸酐通用合成路线如下：
上述合成路线中以菊酸乙酯为起始物料，该原料生产厂家较少，价格偏高。在接下来的氧化反应中使用大量的高猛酸钾作为氧化剂，操作危险容易引起火灾，同时生成的大量含锰残渣对环境造成污染。此外，在氧化反应中丙酮的使用量非常大，而且丙酮回收后无法继续使用在本反应中，使生产成本大大提高。
针对上述现象，专利号CN 102070575 A提出了卡隆酸干的新合成方法，采用甲基异丁烯甲酮为起始物料，经3步反应得到卡隆酸酐，与现有技术相比，具有以下优点：（1）条件温和，生产安全性高，易于放大；（2）无金属残渣和其他对环境有污染的废液，废渣，废气生成。但甲基异丁烯甲酮原料，相对较少，不易得。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种原料易得，且能够提高产品
收率和质量的卡隆酸酐的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种卡隆酸酐的制备方法，其创新点在于：所述制备方法具体步骤如下：
（1）以丙酮为起始原料，在氢氧化钠的作用下，缩合成二丙酮醇；
（2）步骤（1）中的二丙酮醇在磷酸的存在下脱水，经分馏得甲基异丁烯甲酮；
（3）甲基异丁烯甲酮与（乙氧基羰基甲基）二甲基硫叶立德进行加成反应，生成中间体（I）并分离产物；
（4）使中间体（I）在氧化剂的作用下进行氧化水解反应，生成中间体（II）并分离产物；
（5）使中间体进行环合反应，获得产物卡隆酸酐；反应式具体如下：
进一步地，所述步骤（3）中，加成反应的温度为40-60摄氏度，反应时间为10-15小时。
进一步地，所述步骤（4）中的氧化剂为高铁酸钾。
进一步地，所述步骤（5）中环合反应的溶剂为乙酸醋酐。
进一步地，所述步骤（5）中，环合反应于乙酸醋酐的回流温度下进行，反应时间为2-3小时。
本发明的优点在于：本发明卡隆酸酐的制备方法，以市场上价格低、供应量大的丙酮为起始原料，依次通过缩合反应、脱水反应、加成反应、氧化水解反应及环合反应，生成卡隆酸酐；同时，各反应条件温和，生成安全性较高，易于工业化生产；且通过该制备方法，能够提高产品的收率和质量。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1：二丙酮醇的制备
室温下三口烧瓶中加入氢氧化钠47g，搅拌下滴加丙酮48g，滴加完毕后，加热至60摄氏度反应10小时，得到二丙酮醇70g，收率92%。
实施例2：甲基异丁烯甲酮的制备
室温下三口烧瓶中加入磷酸溶液1000ml，搅拌下滴加二丙酮醇50g，然后经分馏收集126-131摄氏度的粗制品，再进行精馏，收集128-132摄氏度馏分得成品62g，收率78%。
实施例3：中间体I的制备
室温下三口烧瓶中加入甲基异丁烯甲酮57g，搅拌下滴加（乙氧基羰基甲基）二甲基硫叶立德58g，加毕后加热至60摄氏度反应15小时，冷却至室温，减压分馏，收集馏分，得到无色液体80g，收率为94%。
实施例4：中间体II的制备
室温下三口烧瓶中加入1000ml的高铁酸钾，搅拌下滴加中间体I 75g，滴完后搅拌3小时，浓盐酸酸化至pH为2，乙酸乙酯提取，浓缩得固体中间体II 55g，收率为87%。
实施例5：卡隆酸酐的制备
反应瓶中加入乙酸醋酐150ml，中间体II 50g，加热回流3小时，减压蒸馏得卡隆酸酐45g，收率为89%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。