一种二氮嗪新晶型及其制备方法与流程

本发明属于医药结晶技术领域，具体涉及一种二氮嗪的新晶型及其制备方法。

背景技术：

二氮嗪（Diazoxide），化学名为：5-氯-3-甲基-2H-1,2,4苯骈硫杂嗪-1,1-二氧化物，分子式：C₈H₇ClN₂O₂S，分子量：230.67，化学结构式如下：

二氮嗪最早于1961年由先灵公司研制合成，具有松弛血管平滑肌、降低周围血管阻力，迅速降低血压的作用；同时还能抑制胰脏β-细胞分泌胰岛素。二氮嗪临床主要用于高血压危象的急救、幼儿特发性低血糖症以及因胰岛细胞瘤引发的严重低血糖的治疗。

有关二氮嗪合成和晶型研究的文献较少。美国专利US2986573和US3345465报道了使用80%乙醇对二氮嗪进行重结晶的方法，但未阐述晶型特征，仅给出了所得结晶的熔点为330℃。专利WO2007081521A2报道了一种二氮嗪晶型的粉末X射线衍射谱图（PXRD）和差示扫描量热谱图（DSC），熔点与美国专利US2986573和US3345465相同，均为330℃；但专利WO2007081521A2中既没有列出其所得晶型的PXRD特征吸收峰数据，也没有列出相应晶型的制备方法。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种二氮嗪的新晶型及其制备方法，该方法工艺简单、条件温和、重复性好，溶剂使用量少，便于进行产业化生产。

本发明提供的一种二氮嗪的新晶型，其特征在于以衍射角2θ表示在9.5°±0.1°、14.8°±0.1°、16.1°±0.1°、19.2°±0.1°、23.8°±0.1°、25.8°±0.1°、28.0°±0.1°、41.7°±0.1°、46.5°±0.1°等有特征峰。尤其是相对于专利WO2007081521A2报道的二氮嗪晶型，本发明提供的二氮嗪新晶型在9.5°±0.1°、19.2°±0.1°等处的特征峰与其存在明显区别。

本发明所述的二氮嗪新晶型DSC谱图中在335.0℃具有唯一吸热峰，同时TGA谱图显示伴随少量失重；揭示本发明所述的二氮嗪新晶型不含结晶水或其他溶剂化物，熔点为335.0℃，熔融时伴少量分解。

本发明所述的二氮嗪新晶型的制备方法，包括下列方法，但不仅限于以下方法：

a）将二氮嗪溶于热的N,N-二甲基甲酰胺中；

b）加水至上述溶液中、降温；以及

c）回收得到的二氮嗪新晶型。

所述二氮嗪溶于热的N,N-二甲基甲酰胺中的温度是60-90℃，固体全部溶解，得到澄清透明溶液。

所述N,N-二甲基甲酰胺以重量计是二氮嗪的2-5倍。

所述水以重量计是二氮嗪的2-10倍。

所述降温的速率为0.1-0.5℃/min。

所述回收得到二氮嗪新晶型是指将晶浆过滤、60-80℃减压干燥，得到本发明所述的二氮嗪新晶型。

本发明所述的二氮嗪新晶型的工艺收率为89.0～94.3%。

进一步对本发明所述的二氮嗪新晶型进行稳定性考察。

高温试验：将所述二氮嗪新晶型置培养皿中，摊成≤5mm厚的薄层，60℃温度下放置10天，分别于第5天和第10天取样进行XRD测试，并与第0天的测试结果进行对比。结果显示本发明提供的二氮嗪新晶型未发生转变。

高湿试验：将所述二氮嗪新晶型置培养皿中，摊成≤5mm厚的薄层，在25℃、相对湿度90%±5%条件下放置10天，分别于第5天和第10天取样进行XRD测试，并测定干燥失重，试验结果与第0天进行对比。结果显示本发明提供的二氮嗪新晶型无引湿性，晶型亦未发生转变。

稳定性加速试验：按本发明提供的方法制备三批二氮嗪新晶型，分别用聚酯/低密度聚乙烯药用复合袋双层包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，分别于第1个月、2个月、3个月、6个月末取样进行测试。结果显示二氮嗪新晶型未发生转变，稳定性良好。

具体实施方式

以下为本发明提供的二氮嗪新晶型的具体实施方式实例，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

将30g二氮嗪（HPLC纯度为98.6 %）和60g N,N-二甲基甲酰胺投入500mL三口瓶中，搅拌加热至液温达90℃，溶液澄清。滴加60g纯化水，然后以0.1℃/min的速率缓缓降温至20℃，保温2小时。过滤、洗涤，滤饼60-80℃减压干燥至恒重，得到28.3g产品，收率94.3%，HPLC检测纯度为99.7%。

实施例2

将30g二氮嗪（HPLC纯度为98.6 %）和150g N,N-二甲基甲酰胺投入1000mL三口瓶中，搅拌加热至60℃，溶液澄清。流加300g纯化水，加完后继续60℃保温0.5小时；然后以0.5℃/min降温至10℃，保温2小时。过滤、洗涤，滤饼60-80℃减压干燥至恒重，得到26.7g产品，收率89.0%，HPLC检测纯度为99.8%。

附图说明

图1 专利WO2007081521A2报道的二氮嗪晶体的PXRD谱图。

图2 本发明提供的二氮嗪新晶型的PXRD谱图。

图3 本发明提供的二氮嗪新晶型的热分析（DSC-TGA）谱图。

图4本发明提供的二氮嗪新晶型的加速试验3月PXRD谱图。

图5本发明提供的二氮嗪新晶型的加速试验6月PXRD谱图。