合成E1活化酶抑制剂的方法与流程

技术特征：

1.一种形成式(VI)化合物或其盐的方法，

其中：

在星号位置处所示的立体化学构型表示相对立体化学；

R^a是氢或羟基保护基；或R^a与R^m和插入原子一起形成环状二醇保护基；

R^b是氢、氟、C_1-4脂族基或C_1-4氟脂族基；

R^c是氢、-OH或-O-R^m；

R^d是氢、氟、C_1-4脂族基或C_1-4氟脂族基；

R^e是氢或C_1-4脂族基；

R^e'是氢或C_1-4脂族基；

各R^f独立地是氢、氟、C_1-4脂族基或C_1-4氟脂族基；

R^h是氢、氟、C_1-4脂族基或C_1-4氟脂族基；

R^h'是氢、氟、C_1-4脂族基或C_1-4氟脂族基；

R^k是氢或C_1-4脂族基；

R^m是羟基保护基；或R^m与R^a和插入原子一起形成环状二醇保护基；

R^aa是任选经取代的C_1-4脂族基或任选经取代的芳基；

R^bb是氢或任选经取代的C_1-4脂族基；

Rⁿ是氢或C_1-4脂族基；

R^o是任选经取代的C_1-10脂族基、芳基、杂芳基或杂环基；

所述方法包含：

(a)通过用式HNRⁿR^o的胺处理式(Ia)化合物：

形成式(V)化合物或其盐：

其中：

在星号位置处所示的立体化学构型表示绝对立体化学；

其中：

式(V)和(Ia)中的变量R^a、R^aa、R^b、R^bb、R^c、R^d、R^e、R^e'、R^f、R^h、R^h'、R^k和R^m各自如式(VI)中所定义；

R^g'是氯、溴、氟、碘、-O-R^s、-S-R^t、-S(O)R^t或-S(O)₂R^t；

其中R^s是C_1-4脂族基、烷基磺酰基、氟烷基磺酰基、任选经取代的芳基或任选经取代的芳基磺酰基；

R^t是任选经取代的C_1-4脂族基或任选经取代的芳基；以及

R^j是氢或选自由甲硅烷基保护基、任选经取代的脂族基、-C(O)-R^aa和-C(O)-O-R^aa所组成的群组的羟基保护基；或R^j与R^a和插入原子一起形成环状二醇保护基-C(R^aa)(R^bb)；以及

(b)氨磺酰化式(V)化合物以形成式(VI)化合物或其盐，

其中当R^j是羟基保护基时，所述方法进一步包含在氨磺酰化所述式(V)化合物之前去除所述羟基保护基的步骤；其中所述氨磺酰化步骤包含以下步骤：

I-D)用氨磺酰化试剂R^uN^--S(O)₂X⁺处理所述式(V)化合物；

II-D)任选地用酸处理步骤I-D)中所形成的反应混合物；

其中：

R^u是-C(O)OC(R^v)₂(R^w)或–C(O)N(Ph)₂；

各R^v独立地选自氢、任选经取代的C_1-10脂族基或任选经取代的芳基；

R^w是任选经取代的C_1-10脂族基或任选经取代的芳基；

或一个R^v是任选经取代的C_1-10脂族基；且另一个R^v与R^w一起形成任选经取代的C_3-6脂环族环；以及

X是叔胺或含氮杂芳基；以及

其中在上述任何记载中：

任选经取代的芳基当被取代时被一个或多个选自由以下所组成的群组的取代基取代：-卤基、-NO₂、-CN、-R*、-C(R*)＝C(R*)₂、-C≡C-R*、-OR*、-SR^oo、-S(O)R^oo、-SO₂R^oo、-SO₃R^oo、-SO₂N(R⁺)₂、-N(R⁺)₂、-NR⁺C(O)R*、-NR⁺C(O)N(R⁺)₂、-NR⁺CO₂R^oo、-O-CO₂R*、-OC(O)N(R⁺)₂、-O-C(O)R*、-CO₂R*、-C(O)-C(O)R*、-C(O)R*、-C(O)N(R⁺)₂、-C(O)N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)-C(O)R*、-C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-C(＝NR⁺)-OR*、-N(R⁺)-N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-NR⁺SO₂R^oo、-NR⁺SO₂N(R⁺)₂、-P(O)(R*)₂、-P(O)(OR*)₂、-O-P(O)-OR*和-P(O)(NR⁺)-N(R⁺)₂；任选地其中芳基包括稠和至具有0-3个选自由O、N和S所组成的群组的环杂原子的任选经取代的5至6元芳环或4至8元非芳环的芳基环；

任选经取代的脂族基当被取代时在饱和碳原子上被一个或多个选自由以下所组成的群组的取代基取代：-卤基、-NO₂、-CN、-R*、-C(R*)＝C(R*)₂、-C≡C-R*、-OR*、-SR^oo、-S(O)R^oo、-SO₂R^oo、-SO₃R^oo、-SO₂N(R⁺)₂、-N(R⁺)₂、-NR⁺C(O)R*、-NR⁺C(O)N(R⁺)₂、-NR⁺CO₂R^oo、-O-CO₂R*、-OC(O)N(R⁺)₂、-O-C(O)R*、-CO₂R*、-C(O)-C(O)R*、-C(O)R*、-C(O)N(R⁺)₂、-C(O)N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)-C(O)R*、-C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-C(＝NR⁺)-OR*、-N(R⁺)-N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-NR⁺SO₂R^oo、-NR⁺SO₂N(R⁺)₂、-P(O)(R*)₂、-P(O)(OR*)₂、-O-P(O)-OR*、-P(O)(NR⁺)-N(R⁺)₂、＝O、＝S、＝C(R*)₂、＝N-N(R*)₂、＝N-OR*、＝N-NHC(O)R*、＝N-NHCO₂R^oo、＝N-NHSO₂R^oo和＝N-R*；任选地其中环脂族基包括稠和至具有0-3个选自由O、N和S所组成的群组的环杂原子的任选经取代的5至6元芳环或3至8元非芳环的环脂族基；

任选经取代的杂芳基当被取代时在不饱和碳原子上被一个或多个选自由以下所组成的群组的取代基取代：卤基、-NO₂、-CN、-R*、-C(R*)＝C(R*)₂、-C≡C-R*、-OR*、-SR^oo、-S(O)R^oo、-SO₂R^oo、-SO₃R^oo、-SO₂N(R⁺)₂、-N(R⁺)₂、-NR⁺C(O)R*、-NR⁺C(O)N(R⁺)₂、-NR⁺CO₂R^oo、-O-CO₂R*、-OC(O)N(R⁺)₂、-O-C(O)R*、-CO₂R*、-C(O)-C(O)R*、-C(O)R*、-C(O)N(R⁺)₂、-C(O)N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)-C(O)R*、-C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-C(＝NR⁺)-OR*、-N(R⁺)-N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-NR⁺SO₂R^oo、-NR⁺SO₂N(R⁺)₂、-P(O)(R*)₂、-P(O)(OR*)₂、-O-P(O)-OR*和-P(O)(NR⁺)-N(R⁺)₂；任选地其中杂芳基包括稠和至具有0-3个选自由O、N和S所组成的群组的环杂原子的任选经取代的5至6元芳环或4至8元非芳环的杂芳基；

任选经取代的杂环基当被取代时，如果在饱和碳原子上，被一个或多个选自由以下所组成的群组的取代基取代：-卤基、-NO₂、-CN、-R*、-C(R*)＝C(R*)₂、-C≡C-R*、-OR*、-SR^oo、-S(O)R^oo、-SO₂R^oo、-SO₃R^oo、-SO₂N(R⁺)₂、-N(R⁺)₂、-NR⁺C(O)R*、-NR⁺C(O)N(R⁺)₂、-NR⁺CO₂R^oo、-O-CO₂R*、-OC(O)N(R⁺)₂、-O-C(O)R*、-CO₂R*、-C(O)-C(O)R*、-C(O)R*、-C(O)N(R⁺)₂、-C(O)N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)-C(O)R*、-C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-C(＝NR⁺)-OR*、-N(R⁺)-N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-NR⁺SO₂R^oo、-NR⁺SO₂N(R⁺)₂、-P(O)(R*)₂、-P(O)(OR*)₂、-O-P(O)-OR*、-P(O)(NR⁺)-N(R⁺)₂、＝O、＝S、＝C(R*)₂、＝N-N(R*)₂、＝N-OR*、＝N-NHC(O)R*、＝N-NHCO₂R^oo、＝N-NHSO₂R^oo和＝N-R*，或如果在氮原子上，被一个或多个选自由以下所组成的群组的取代基取代：-R*、-N(R*)₂、-C(O)R*、-CO₂R*、-C(O)-C(O)R*、-C(O)CH₂C(O)R*、-SO₂R*、-SO₂N(R*)₂、-C(＝S)N(R*)₂、-C(＝NH)-N(R*)₂和-NR*SO₂R*；任选地其中杂环基包括稠和至具有0-3个选自由O、N和S所组成的群组的环杂原子的任选经取代的5至6元芳环或3至8元非芳环的杂环基；

R^oo是脂族基或芳基；

各R⁺独立地是氢或脂族基、芳基、杂芳基或杂环基，或在同一氮原子上的两个R⁺与氮原子一起形成除氮原子之外还具有0-2个选自由N、O和S所组成的群组的环杂原子的5-8元芳环或非芳环；

各R*独立地是氢或脂族基、芳基、杂芳基或杂环基。

2.根据权利要求1所述的方法，其中R^b、R^d、R^e、R^e’、R^f、R^h、R^h’、R^k和Rⁿ各自是氢。

3.根据权利要求1所述的方法，其中R^o是任选经取代的茚满基、四氢萘基或苯并二氢吡喃基。

4.根据权利要求1所述的方法，其中：

X是选自由以下所组成的群组的叔胺：三亚乙基二胺、三甲基胺、三乙胺、二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、鹰爪豆碱、N,N'二异丙基乙胺、三丁胺、1-氮杂二环[2.2.2]辛烷、N,N'-二甲基哌嗪、N-乙基吗啉和三丙胺；或选自由未经取代或经取代的吡啶、未经取代或经取代的咪唑和未经取代或经取代的吡咯所组成的群组的含氮杂芳基；

R^u是-C(O)OC(R^v)₂(R^w)或–C(O)N(Ph)₂；

各R^v独立地选自任选经取代的C_1-10脂族基、任选经取代的芳基或氢；

R^w是任选经取代的C_1-10脂族基或任选经取代的芳基；

或一个R^v是任选经取代的C_1-10脂族基；且另一个R^v与R^w一起形成任选经取代的C_3-6脂环族环。

5.根据权利要求1所述的方法，其中X是三亚乙基二胺、三乙胺、1-氮杂二环[2.2.2]辛烷、N,N'-二甲基哌嗪、N-乙基吗啉或吡啶。

6.根据权利要求1所述的方法，其中X是三亚乙基二胺。

7.根据权利要求1所述的方法，其中R^w是甲基或苯基。

8.根据权利要求1所述的方法，其中各R^v独立地是甲基、乙基、丁基、己基、辛基或苯基，或其中各R^v独立地是氢、甲基或乙基。

9.根据权利要求1所述的方法，其中R^u是-C(O)OCMe₃、–C(O)OCH₂Ph、–C(O)N(Ph)₂、-C(O)OC(Me)₂Ph、–C(O)OCH(Me)Ph、C(O)OC(Me)₂Et、-C(O)OC(Et)₂Ph、-C(O)OC(辛基)₂Ph、

10.根据权利要求1所述的方法，其中R^u是-C(O)OCMe₃。

11.根据权利要求1所述的方法，其中R^u是-C(O)OC(R^v)₂(R^w)，其中一个R^v是任选经取代的C_1-10脂族基，且另一个R^v与R^w一起形成环丙基或环己基。

12.根据权利要求1所述的方法，其中X是三亚乙基二胺且R^u是–C(O)OCMe₃。

13.一种式(Ia)化合物或其盐：

其中：

在星号位置处所示的立体化学构型表示绝对立体化学；

R^g’是-O-R^s；

其中R^s是烷基磺酰基、氟烷基磺酰基或任选经取代的芳基磺酰基；

R^b、R^d、R^e、R^e’、R^f、R^h、R^h’和R^k各自是氢；

R^c是氢、-OH或-O-R^m；

R^a是氢或选自甲硅烷基保护基、任选经取代的脂族基、-C(O)-R^aa和-C(O)-O-R^aa的羟基保护基，或R^a与R^j和插入原子一起形成环状二醇保护基-C(R^aa)(R^bb)；或R^a与R^m和插入原子一起形成环状二醇保护基-C(R^aa)(R^bb)；

R^j是氢或选自甲硅烷基保护基、任选经取代的脂族基、-C(O)-R^aa和-C(O)-O-R^aa的羟基保护基；或R^j与R^a和插入原子一起形成环状二醇保护基-C(R^aa)(R^bb)；

R^m是氢或选自甲硅烷基保护基、任选经取代的脂族基、-C(O)-R^aa和-C(O)-O-R^aa的羟基保护基；或R^m与R^a和插入原子一起形成环状二醇保护基-C(R^aa)(R^bb)；

R^aa是任选经取代的C_1-4脂族基或任选经取代的芳基；以及

R^bb是氢或任选经取代的C_1-4脂族基；

其中在上述任何记载中：

任选经取代的芳基当被取代时被一个或多个选自由以下所组成的群组的取代基取代：-卤基、-NO₂、-CN、-R*、-C(R*)＝C(R*)₂、-C≡C-R*、-OR*、-SR^oo、-S(O)R^oo、-SO₂R^oo、-SO₃R^oo、-SO₂N(R⁺)₂、-N(R⁺)₂、-NR⁺C(O)R*、-NR⁺C(O)N(R⁺)₂、-NR⁺CO₂R^oo、-O-CO₂R*、-OC(O)N(R⁺)₂、-O-C(O)R*、-CO₂R*、-C(O)-C(O)R*、-C(O)R*、-C(O)N(R⁺)₂、-C(O)N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)-C(O)R*、-C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-C(＝NR⁺)-OR*、-N(R⁺)-N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-NR⁺SO₂R^oo、-NR⁺SO₂N(R⁺)₂、-P(O)(R*)₂、-P(O)(OR*)₂、-O-P(O)-OR*和-P(O)(NR⁺)-N(R⁺)₂；任选地其中芳基包括稠和至具有0-3个选自由O、N和S所组成的群组的环杂原子的任选经取代的5至6元芳环或4至8元非芳环的芳基环；

任选经取代的脂族基当被取代时在饱和碳原子上被一个或多个选自由以下所组成的群组的取代基取代：-卤基、-NO₂、-CN、-R*、-C(R*)＝C(R*)₂、-C≡C-R*、-OR*、-SR^oo、-S(O)R^oo、-SO₂R^oo、-SO₃R^oo、-SO₂N(R⁺)₂、-N(R⁺)₂、-NR⁺C(O)R*、-NR⁺C(O)N(R⁺)₂、-NR⁺CO₂R^oo、-O-CO₂R*、-OC(O)N(R⁺)₂、-O-C(O)R*、-CO₂R*、-C(O)-C(O)R*、-C(O)R*、-C(O)N(R⁺)₂、-C(O)N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)-C(O)R*、-C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-C(＝NR⁺)-OR*、-N(R⁺)-N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-NR⁺SO₂R^oo、-NR⁺SO₂N(R⁺)₂、-P(O)(R*)₂、-P(O)(OR*)₂、-O-P(O)-OR*、-P(O)(NR⁺)-N(R⁺)₂、＝O、＝S、＝C(R*)₂、＝N-N(R*)₂、＝N-OR*、＝N-NHC(O)R*、＝N-NHCO₂R^oo、＝N-NHSO₂R^oo和＝N-R*；任选地其中环脂族基包括稠和至具有0-3个选自由O、N和S所组成的群组的环杂原子的任选经取代的5至6元芳环或3至8元非芳环的环脂族基；

任选经取代的杂芳基当被取代时在不饱和碳原子上被一个或多个选自由以下所组成的群组的取代基取代：卤基、-NO₂、-CN、-R*、-C(R*)＝C(R*)₂、-C≡C-R*、-OR*、-SR^oo、-S(O)R^oo、-SO₂R^oo、-SO₃R^oo、-SO₂N(R⁺)₂、-N(R⁺)₂、-NR⁺C(O)R*、-NR⁺C(O)N(R⁺)₂、-NR⁺CO₂R^oo、-O-CO₂R*、-OC(O)N(R⁺)₂、-O-C(O)R*、-CO₂R*、-C(O)-C(O)R*、-C(O)R*、-C(O)N(R⁺)₂、-C(O)N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)-C(O)R*、-C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-C(＝NR⁺)-OR*、-N(R⁺)-N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-NR⁺SO₂R^oo、-NR⁺SO₂N(R⁺)₂、-P(O)(R*)₂、-P(O)(OR*)₂、-O-P(O)-OR*和-P(O)(NR⁺)-N(R⁺)₂；任选地其中杂芳基包括稠和至具有0-3个选自由O、N和S所组成的群组的环杂原子的任选经取代的5至6元芳环或4至8元非芳环的杂芳基；

任选经取代的杂环基当被取代时，如果在饱和碳原子上，被一个或多个选自由以下所组成的群组的取代基取代：-卤基、-NO₂、-CN、-R*、-C(R*)＝C(R*)₂、-C≡C-R*、-OR*、-SR^oo、-S(O)R^oo、-SO₂R^oo、-SO₃R^oo、-SO₂N(R⁺)₂、-N(R⁺)₂、-NR⁺C(O)R*、-NR⁺C(O)N(R⁺)₂、-NR⁺CO₂R^oo、-O-CO₂R*、-OC(O)N(R⁺)₂、-O-C(O)R*、-CO₂R*、-C(O)-C(O)R*、-C(O)R*、-C(O)N(R⁺)₂、-C(O)N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)-C(O)R*、-C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-C(＝NR⁺)-OR*、-N(R⁺)-N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-NR⁺SO₂R^oo、-NR⁺SO₂N(R⁺)₂、-P(O)(R*)₂、-P(O)(OR*)₂、-O-P(O)-OR*、-P(O)(NR⁺)-N(R⁺)₂、＝O、＝S、＝C(R*)₂、＝N-N(R*)₂、＝N-OR*、＝N-NHC(O)R*、＝N-NHCO₂R^oo、＝N-NHSO₂R^oo和＝N-R*，或如果在氮原子上，被一个或多个选自由以下所组成的群组的取代基取代：-R*、-N(R*)₂、-C(O)R*、-CO₂R*、-C(O)-C(O)R*、-C(O)CH₂C(O)R*、-SO₂R*、-SO₂N(R*)₂、-C(＝S)N(R*)₂、-C(＝NH)-N(R*)₂和-NR*SO₂R*；任选地其中杂环基包括稠和至具有0-3个选自由O、N和S所组成的群组的环杂原子的任选经取代的5至6元芳环或3至8元非芳环的杂环基；

R^oo是脂族基或芳基；

各R⁺独立地是氢或脂族基、芳基、杂芳基或杂环基，或在同一氮原子上的两个R⁺与氮原子一起形成除氮原子之外还具有0-2个选自由N、O和S所组成的群组的环杂原子的5-8元芳环或非芳环；

各R*独立地是氢或脂族基、芳基、杂芳基或杂环基。

14.根据权利要求13所述的方法，其中Rg’是甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或三氟甲磺酸酯。

15.一种式R^uN^--S(O)₂X⁺化合物，其中：

X是叔胺或含氮杂芳基；

R^u是-C(O)OC(R^v)₂(R^w)或–C(O)N(Ph)₂；

各R^v独立地选自C_1-10脂族基、芳基或氢；

R^w是C_1-10脂族基或芳基；

或一个R^v是C_1-10脂族基；且另一个R^v与R^w一起形成C_3-6脂环族环。

16.根据权利要求15所述的化合物，其中：

X是选自以下的叔胺：三亚乙基二胺、二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、鹰爪豆碱、1-氮杂二环[2.2.2]辛烷、N,N'-二甲基哌嗪或N-乙基吗啉。

17.根据权利要求16所述的化合物，其中X是三亚乙基二胺、1-氮杂二环[2.2.2]辛烷、N,N'-二甲基哌嗪或N-乙基吗啉。

18.根据权利要求16所述的化合物，其中X是三亚乙基二胺。

19.根据权利要求15所述的化合物，其中R^w是甲基或苯基。

20.根据权利要求15所述的化合物，其中各R^v独立地是甲基、乙基、丁基、己基、辛基或苯基，或其中各R^v独立地是氢、甲基或乙基。

21.根据权利要求15所述的化合物，其中R^u是-C(O)OCMe₃、–C(O)OCH₂Ph、–C(O)N(Ph)₂、-C(O)OC(Me)₂Ph、–C(O)OCH(Me)Ph、C(O)OC(Me)₂Et、-C(O)OC(Et)₂Ph、-C(O)OC(辛基)₂Ph、

22.根据权利要求21所述的化合物，其中R^u是-C(O)OCMe₃。

23.根据权利要求15所述的化合物，其中R^u是-C(O)OC(R^v)₂(R^w)，其中一个R^v是C_1-10脂族基，且另一个R^v与R^w一起形成环丙基或环己基。

24.根据权利要求15所述的化合物，其中X是三亚乙基二胺且R^u是–C(O)OCMe₃。

25.一种复合物，其包含根据权利要求15所定义的式R^uN^--S(O)₂X⁺化合物和X的盐酸盐。

26.根据权利要求25所述的复合物，其中所述式R^uN^--S(O)₂X⁺化合物与所述X的盐酸盐在复合物中的比例小于1。

27.根据权利要求25所述的复合物，其中所述式R^uN^--S(O)₂X⁺化合物与所述X的盐酸盐在复合物中的比例约为1。

28.根据权利要求25所述的复合物，其中所述式R^uN^--S(O)₂X⁺化合物与所述X的盐酸盐在复合物中的比例大于1。

29.一种形成式R^uN^--S(O)₂X⁺化合物的方法，其中R^u是-C(O)OC(R^v)₂(R^w)，所述方法包含以下步骤：

I-E)用氯磺酰异氰酸酯处理(R^w)(R^v)₂C-OH；

II-E)用X处理步骤I-E)中所形成的反应混合物；和

III-E)分离氨磺酰化试剂R^uNS(O)₂^--X⁺；

其中R^v、R^w和X具有根据权利要求15中限定的值。