本发明属于有机化学领域，特别是一种吲哚类衍生物及其合成方法，该类化合物可作为医药活性小分子化合物库的化合物进行后续医药活性用途的大规模筛选研究。
背景技术：
吲哚及其衍生物具有非常重要的生物和药理活性，如抗癌，抗菌，抗高血压等，广泛应用于农业、医药等领域中。转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)是生物体内重要的细胞因子，可以控制多种类型的细胞增殖、黏附、运动、分化以及凋亡等。在癌症的发展过程中，TGF-β起到双重的作用，初期可以通过抑制肿瘤细胞生长和促进肿瘤细胞的凋亡而抑制肿瘤的发生；而在癌症的中晚期，TGF-β往往是过表达的，其抑癌作用减弱，促癌作用逐步显现。因此TGF-β作为一种能调节细胞增殖、分化、凋亡的多功能蛋白质，在癌症的发生发展中发挥了重要的作用。
技术实现要素：
本发明提供了一种结构全新(novel)的吲哚类衍生物，该类化合物可作为医药活性小分子化合物库的化合物进行后续医药活性用途的大规模筛选研究。特别是经过计算机辅助药物设计分析，该类化合物在计算机模拟过程中显示出一定地对转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)活性的抑制作用。而且抑制TGF-β可以抑制肿瘤细胞的增殖，因此这类化合物可以作为小分子化合物库中的化合物用来进行抗肿瘤先导化合物的筛选。
本发明提供的新型吲哚类衍生物，化学结构通式如下式(I，II)：
其中，
R1选自-OCH3和
R2选自1-4个碳链的烷烃基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，
R3选自1-4个碳链的烷烃基或甲苯基、乙苯基、苯基，
R4选自-COOCH3、-COOC2H5、
n为0-4的整数。
本发明提供的新型吲哚类衍生物，还可以具有这样的特征，其特征在于：其中，R1基团的取代位置为5位或6位。
本发明提供的新型吲哚类衍生物，还可以具有这样的特征，其特征在于：其中，R1基团中的
为
本发明提供的新型吲哚类衍生物，还可以具有这样的特征，其特征在于：其中，R2选自甲基。
本发明提供的新型吲哚类衍生物，还可以具有这样的特征，其特征在于：其中，R3选自甲基、苯基。
本发明提供的新型吲哚类衍生物，还可以具有这样的特征，其特征在于：其中，R4选自-COOCH3、
本发明提供的新型吲哚类衍生物，还可以具有这样的特征，其特征在于：其中，n为0、1、2。
本发明提供的新型吲哚类衍生物，还可以具有这样的特征，其特征在于选自下列结构式的化合物：
本发明还提供一种合成上述的新型吲哚类衍生物的方法，其特征在于合成路线如下：
操作a的过程包括以下步骤：将原料I-0和NH2R2在有机溶剂A中搅拌反应一段时间后将溶剂蒸干，加入有机溶剂B和还原剂后搅拌反应；
操作b的过程包括以下步骤：将原料II-0和卡特缩合剂BOP、胺溶于有机溶剂C中反应一段时间后再加入后搅拌反应，
其中，有机溶剂A选自THF、二氧六环，
有机溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇，
有机溶剂C选自DMF、DMSO，
还原剂选自NaBH4、KBH4、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠，
胺选自三乙胺、二乙胺、三甲胺、二甲胺、N,N-二异丙基乙胺。
发明作用与效果
一种结构全新(novel)的吲哚类衍生物，该类化合物可作为医药活性小分子化合物库的化合物进行后续医药活性用途的大规模筛选研究。特别是经过计算机辅助药物设计分析，该类化合物在计算机模拟过程中显示出一定地对转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)活性的抑制作用。而且抑制TGF-β即可以抑制肿瘤细胞的增殖，因而这类化合物可以作为后续的小分子化合物库中的化合物进行抗肿瘤先导化合物的筛选。
另外，此类化合物没有手性，合成和纯化都比具有手性的化合物方便，特别是对于医药开发而言，没有手性的化合物在合成、纯化、药理活性测试方面都要很大的优势。
本发明还提供了上述的吲哚类衍生物的合成方法，该方法经过一步反应得到目标产物，收率在50％左右，同时反应的操作条件比较成熟，易于重复实现。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下实施例对本发明的化合物、化合物的制备方法做详细的介绍。
实施例
(1)化合物4a和4b的制备
化合物2a，1-苯磺酰基-3-甲酰基-5-溴吲哚
在氮气保护下，将3-甲酰基-5-溴吲哚2.00g(8.8807mmol)加入至超干二甲基亚砜DMSO 15ml中，然后加入氢化钠0.392g(9.7706mmol)，于室温反应1h。将苯磺酰氯1.883g(10.664mmol)加入至反应液，并于室温反应18h。反应结束后，将饱和氯化铵溶液100ml加入至反应液，并用二氯甲烷DCM萃取(200ml×3)，有机层分别用饱和氯化钠水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩得到粗品，经丙酮/正己烷重结晶后，得到白色固体2.675g，收率为83％。m.p.235.2-239.3℃；1H-NMR(400MHz,DMSO):δ10.06(s,1H,CHO),8.96(s,1H,Ar-H),8.22(d,J＝2.0,1H,Ar-H),8.14-8.12(m,2H,Ar-H),7.95(d,J＝8.8,1H,Ar-H),7.81-7.77(m,1H,Ar-H),7.69-7.65(m,2H,Ar-H),7.62(dd,J1＝8.8,J2＝2.0,1H,Ar-H)；ES-MS365.2(M+H)+。
化合物2b，1-甲磺酰基-3-甲酰基-5-溴吲哚
制备2b是采用3-甲酰基-5-溴吲哚为原料，方法同化合物2a的制备。得到白色固体，收率69％,m.p.180.0-184.1℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.08(s,1H,CHO),8.68(s,1H,Ar-H),8.31(s,1H,Ar-H),7.88(d,J＝8.9,1H,Ar-H),7.67(dd,J＝8.9,2.0,1H,Ar-H),3.71(s,3H,CH3).ES-MS 301.9(M+H)+。
化合物3a，1-苯磺酰基-3-甲酰基-5-对三氟甲氧苯基吲哚
将1-苯磺酰基-3-甲酰基-5-溴吲哚0.5g(1.37mmol)加入10ml四氢呋喃THF和10ml水中,然后依次加入碳酸钾0.28g(2.055mmol)，对三氟甲氧苯基硼酸0.34g(1.64mmol)，1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯8.9mg(0.0137mmol)，升温60℃搅拌反应8h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩得粗品，经柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚，收率为89％。m.p.180.4-181.3℃；1HNMR(400MHz,DMSO):δ10.12(s,1H,CHO),8.98(s,1H,Ar-H),8.34(d,J＝1.6,1H,Ar-H),8.18-8.16(m,2H,Ar-H),8.07(d,J＝8.8,1H,Ar-H),7.80-7.75(m,2H,Ar-H),7.69-7.65(m,3H,Ar-H),7.61-7.57(m,2H,Ar-H),7.37(d,J＝8.4,1H,Ar-H)；ES-MS 446.4(M+H)+。
化合物3b，1-甲磺酰基-3-甲酰基-5-对三氟甲氧苯基吲哚
制备3b是采用1-甲磺酰基-3-甲酰基-5-溴吲哚为原料，方法同化合物3a的制备。白色固体，收率为66％,m.p.200.0-204.8℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.14(s,1H,CHO),8.68(s,1H,Ar-H),8.41(d,J＝1.6,1H,Ar-H),8.01(d,J＝8.7,1H,Ar-H),7.83-7.78(m,3H,Ar-H),7.49(s,1H,Ar-H),7.47(s,1H,Ar-H),3.72(s,3H,CH3).ES-MS 384.0(M+H)+。
化合物4a，1-苯磺酰基-3-甲氨基甲基-5-对三氟氧基苯基吲哚
制备4a是采用1-苯磺酰基-3-甲酰基-5-对三氟甲氧苯基吲哚为原料，方法同化合物4b的制备。无色油状物，收率为76％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.03-7.96(m,4H,Ar-H),7.84-7.78(m,3H,Ar-H),7.68(m,2H,Ar-H),7.60(t,J＝7.7,2H,Ar-H),7.45(d,J＝8.1,2H,Ar-H),3.92(s,2H,CH2),2.34(s,3H,CH3).ES-MS 461.1(M+H)+。
化合物4b，1-甲磺酰基-3-甲氨基甲基-5-对三氟氧基苯基吲哚
将化合物1-甲磺酰基-3-甲酰基-5-对三氟氧苯基吲哚(200mg,0521mmol)加入15ml THF中，然后加入甲胺的THF溶液(0.4ml,2.605mmol)，室温搅拌反应过夜。将反应液旋干后加入乙醇15ml，然后加入NaBH4(18mg,0.521mmol)，室温搅拌反应。反应结束后，旋干乙醇，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗水洗,无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩得粗品。经柱层析，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(30/1)，得到无色油状物102mg，收率为53％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04(d,J＝1.5,1H,Ar-H),7.90(d,J＝8.6,1H,Ar-H),7.87-7.82(m,2H,Ar-H),7.69(dd,J＝8.6,1.8,1H,Ar-H),7.54-7.44(m,4H,Ar-H),3.89(s,2H,CH2),3.41(s,6H,CH3)；ES-MS 399.0(M+H)+。
作为一种替代，上述合成化合物4b中的THF也可以用二氧六环代替，而乙醇可以使用甲醇、异丙醇代替，还原剂NaBH4可以用KBH4、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠代替。
(2)化合物9的制备
化合物6，3-甲酰基-5-羧基吲哚
在氮气保护下，将5-甲氧羰基吲哚0.5g(2.85mmol)加入至超干二甲基甲酰胺DMF(4ml)中，并冷却至0℃，然后缓慢滴加三氯氧磷0.36ml(3.876mol)。于0℃反应10min后，转室温反应3h。将反应液冷却至0℃后，加入水(2ml)猝灭反应，然后用30％NaOH水溶液7ml，回流反应5h。反应液冷却至室温，30％HCl调pH至2-3，减压抽滤，得滤饼，干燥后得粉色固体0.538g，收率为99％。m.p.304.8℃(分解)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.51(s,1H,COOH),9.97(s,1H,CHO),8.74(d,J＝1.1,1H,Ar-H),8.41(d,J＝15.0,1H,Ar-H),7.86(dd,J＝8.5,1.7,1H,Ar-H),7.55(d,J＝8.5,1H,Ar-H).ES-MS 190.0(M+H)+。
化合物7，3-甲酰基-5-(吗啉-4-羰基)吲哚
在氮气保护下，将3-甲酰基-5-羧基吲哚100mg(0.53mmol)加入10ml二氯甲烷中，然后加入吗啉92μL(1.06mmol)，DIPEA0.18ml(1.06mmol)和DMAP129mg(1.06mmol)。冷却至0℃，然后缓慢加入EDCI202mg(1.06mol)后，转室温反应16h。反应结束后旋干,乙酸乙酯萃取，分别用5％柠檬酸，饱和NaHCO3，饱和NaCl和水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩得产品，黄色固体46mg，收率为34％；m.p.221.8-224.3℃；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.52(s,1H,NH),9.94(s,1H,CHO),8.34(s,1H,Ar-H),7.74(d,J＝3.1,1H,Ar-H),7.24(dd,J＝8.4,1.5,1H,Ar-H),7.16(d,J＝8.4,1H,Ar-H),3.81(s,8H,CH2)；ES-MS 289.1(M+H)+。
化合物8，1-甲磺酰基-3-甲酰基-5-(吗啉-4-羰基)吲哚
制备8是采用3-甲酰基-5-(吗啉-4-羰基)吲哚为原料，方法同化合物2a的制备。白色固体，收率为86％。m.p.217.8-218.0℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.11(s,1H,CHO),8.71(s,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),7.97(d,J＝8.6,1H,Ar-H),7.55(d,J＝8.6,1H,Ar-H),3.72(s,3H,CH3),3.60(s,8H,CH2)；ES-MS 337.1(M+H)+。
化合物9，1-甲磺酰基-3-甲氨基甲基-5-(吗啉-4-羰基)吲哚
制备9是采用1-甲磺酰基-3-甲酰基-5-(吗啉-4-羰基)吲哚为原料，方法同化合物4b的制备。黄色油状物收率为51％；1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.90-7.78(m,2H,Ar-H),7.55(s,1H,Ar-H),7.42(d,J＝8.5,1H,Ar-H),3.84(s,2H,CH2),3.60(s,8H,CH2),3.42(s,3H,CH3),2.34(s,3H,CH3).ES-MS 351.1(M+H)+。
(3)化合物10的制备
化合物10，3-甲氨基甲基-5-(吗啉-4-羰基)吲哚
制备10是采用3-甲酰基-5-(吗啉-4-羰基)吲哚为原料，方法同化合物4b的制备。黄色油状物，收率为56％；m.p.256.3-256.5℃；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.09(s,1H,NH),7.70(s,1H,Ar-H),7.37(d,J＝8.4,1H,Ar-H),7.29(d,J＝2.0,1H,Ar-H),7.13(dd,J＝8.3,1.5,1H,Ar-H),3.79(s,2H,CH2),3.56(d,J＝28.4,8H,CH2),2.30(s,3H,CH3).ES-MS 274.1(M+H)+。
(4)化合物12的制备
化合物11，1-甲磺酰基-3-羧基-5-(吗啉-4-羰基)吲哚
将1-甲磺酰基-3-甲酰基-5-(吗啉-4-羰基)吲哚300mg(0.89mmol)加入10mlTHF与6ml叔丁醇中，然后加入含有2-甲基2-丁烯(111μL)的THF(10ml)溶液。将NaClO2241.74mg(2.67mmol)与NaH2PO4480.87mg(4.01mmol)溶于5ml水中加入反应瓶中，室温反应12h后，再加入NaClO2161.16mg(1.78mmol)与NaH2PO4302.7mg(2.67mmol)继续搅拌反应2h。反应结束后，乙酸乙酯萃取，有机层加入2mol/LNaOH后合并水相，6N HCl酸化水层，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩得粗品。经柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯，得到白色固体220mg，收率为70％。m.p.256.1-260.5℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.98(s,1H,COOH),8.18(s,1H,Ar-H),8.15(d,J＝1.1,1H,Ar-H),7.95(d,J＝8.6,1H,Ar-H),7.50(dd,J＝8.6,1.6,1H,Ar-H),3.68(s,3H,CH3),3.60(s,8H,CH2).ES-MS353.0(M+H)+。
化合物12，1-甲磺酰基-5-(吗啉-4-羰基)-3-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]吲哚
将1-甲磺酰基-3-羧基-5-(吗啉-4-羰基)吲哚50mg(0.14mmol)加入5mlDMF中，然后加入BOP(卡特缩合剂即苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)72.1mg(0.17mmol)，NEt340μL(0.28mmol)，0℃搅拌反应0.5h。加入乙醇胺13.18μL(0.2134mmol)转室温搅拌反应20h。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩得粗品，经柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/甲醇(30/1)，得到无色油状物体36.7mg，收率为65％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.47-8.42(m,2H,Ar-H and NH),8.30(d,J＝1.1,1H,Ar-H),7.91-7.88(m,1H,Ar-H),7.47(dd,J＝8.6,1.7,1H,Ar-H),5.34-5.30(m,2H,CH2),4.73(s,1H,OH),3.58(s,3H,CH3),3.53(s,8H,CH2),2.18(t,J＝7.4,2H,CH2).ES-MS 396.1(M+H)+。
上述合成化合物12的操作中DMF可以使用DMSO代替，胺NEt3也可以用二乙胺、三甲胺、二甲胺、N,N-二异丙基乙胺代替。
(5)化合物15a和15b的制备
化合物13a，1-间甲氧基苄基-5-(吗啉4-羰基)-3-甲酰基吲哚
制备1-间甲氧基苄基-5-(吗啉4-羰基)-3-甲酰基吲哚是采用5-(吗啉4-羰基)-3-甲酰基吲哚为原料，方法同2a，无色油状物0.53g，收率为73％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.96(s,1H,CHO),8.56(s,1H,Ar-H),8.15(d,J＝0.9,1H,Ar-H),7.67(d,J＝8.5,1H,Ar-H),7.33(dd,J＝8.5,1.5,1H,Ar-H),7.26(t,J＝7.9,1H,Ar-H),6.94(s,1H,Ar-H),6.90-6.82(m,2H,Ar-H),5.53(s,2H,CH2),3.72(s,3H,CH3),3.58(s,8H,CH2).ES-MS 379.1(M+H)+。
化合物13b，1-间甲氧羰基苄基-5-(吗啉4-羰基)-3-甲酰基吲哚
制备1-间甲氧羰基苄基-5-(吗啉4-羰基)-3-甲酰基吲哚是采用5-(吗啉4-羰基)-3-甲酰基吲哚为原料，方法同2a，无色油状物0.68g，收率为88％；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.98(s,1H,CHO),8.60(s,1H,Ar-H),8.17(d,J＝1.0,1H,Ar-H),7.97(s,1H,Ar-H),7.88(d,J＝7.7,1H,Ar-H),7.66(d,J＝8.5,1H,Ar-H),7.59(d,J＝7.8,1H,Ar-H),7.51(t,J＝7.7,1H,Ar-H),7.33(dd,J＝8.5,1.6,1H,Ar-H),5.67(s,2H,CH2),3.83(s,3H,CH3),3.58(s,8H,CH2).ES-MS 407.1(M+H)+。
化合物14a，1-间甲氧基苄基-5-(吗啉4-羰基)-3-羧基吲哚
制备1-间甲氧基苄基-5-(吗啉4-羰基)-3-羧基吲哚是采用1-间甲氧基苄基-5-(吗啉4-羰基)-3-甲酰基吲哚为原料，方法同18c，无色油状物0.23g，收率为55％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.08(s,1H,COOH),8.26(d,J＝2.9,1H,Ar-H),8.08(s,1H,Ar-H),7.57(d,J＝8.5,1H,Ar-H),7.24-7.18(m,2H,Ar-H),6.89-6.76(m,3H,Ar-H),5.46(s,2H,CH2),3.71(s,3H,CH3),3.58(s,8H,CH2).ES-MS 395.1(M+H)+。
化合物14b，1-间甲氧羰基苄基-5-(吗啉4-羰基)-3-羧基吲哚
制备1-间甲氧羰基苄基-5-(吗啉4-羰基)-3-羧基吲哚是采用1-间甲氧羰基苄基-5-(吗啉4-羰基)-3-甲酰基吲哚为原料，方法同18a，白色固体0.45g，收率为85％。m.p.224.4-226.0℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.24(s,1H,COOH),8.37(s,1H,Ar-H),8.07(d,J＝1.1,1H,Ar-H),7.93(s,1H,Ar-H),7.87(dt,J＝7.6,1.4,1H,Ar-H),7.58(dd,J＝11.2,8.2,2H,Ar-H),7.50(t,J＝7.6,1H,Ar-H),7.25(dd,J＝8.5,1.6,1H,Ar-H),5.62(s,2H,CH2),3.83(s,3H,CH3),3.57(s,8H,CH2).ES-MS423.1(M+H)+。
化合物15a，1-间甲氧基苄基-5-(吗啉4-羰基)-3-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]吲哚
制备1-间甲氧基苄基-5-(吗啉4-羰基)-3-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]吲哚是采用1-间甲氧基苄基-5-(吗啉4-羰基)-3-羧基吲哚为原料，方法同12，无色油状物125mg，收率为86％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(d,J＝1.1,1H,Ar-H),8.20(s,1H,Ar-H),7.99(t,J＝4.4,1H,NH),7.60(d,J＝8.5,1H,Ar-H),7.28-7.19(m,2H,Ar-H),6.90-6.75(m,3H,Ar-H),5.44(s,2H,CH2),4.72(s,1H,OH),3.72(s,3H,CH3),3.55(d,J＝22.7,8H,CH2),3.49(s,2H,CH2),3.14(d,J＝23.0,2H,CH2).ES-MS 438.2(M+H)+。
化合物15b，1-间甲氧羰基苄基-5-(吗啉4-羰基)-3-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]吲哚
制备1-间甲氧羰基苄基-5-(吗啉4-羰基)-3-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]吲哚是采用1-间甲氧羰基苄基-5-(吗啉4-羰基)-3-羧基吲哚为原料，方法同12，白色固体149mg，收率为97％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.23(d,J＝1.1Hz,1H,Ar-H),8.22(s,1H,Ar-H),8.00(t,J＝5.6,1H,NH),7.92-7.84(m,2H,Ar-H),7.60(d,J＝8.5,1H,Ar-H),7.57-7.47(m,2H,Ar-H),7.23(ddd,J＝7.9,6.2,1.6,1H,Ar-H),5.58(s,2H,CH2),3.83(s,3H,CH3),3.58(s,8H,CH2),3.53-3.49(m,2H,CH2),3.12(s,2H,CH2).ES-MS 466.2(M+H)+。
(6)化合物19a、19b、19c、19d、19e、19f的制备
化合物17a，1-对甲氧羰基苄基-6-甲氧基-3-甲酰基吲哚
制备1-对甲氧羰基苄基-6-甲氧基-3-甲酰基吲哚是采用6-甲氧基-3-甲酰基吲哚为原料，方法同2a，白色固体0.61g，收率为66％。m.p.111.8-113.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.88(s,1H,CHO),8.34(s,1H,Ar-H),7.96(m,3H,Ar-H),7.40(d,J＝8.2,2H,Ar-H),7.11(d,J＝2.1,1H,Ar-H),6.90(dd,J＝8.6,2.2,1H,Ar-H),5.62(s,2H,CH2),3.82(s,3H,CH3),3.75(s,3H,CH3).ES-MS 324.1(M+H)+。
化合物17b，1-间甲氧羰基苄基-6-甲氧基-3-甲酰基吲哚
制备1-间甲氧羰基苄基-6-甲氧基-3-甲酰基吲哚是采用6-甲氧基-3-甲酰基吲哚为原料，方法同2a，白色固体0.46g，收率为83％。m.p.122.6-124.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.88(s,1H,CHO),8.35(s,1H,Ar-H),7.97(d,J＝8.7,2H,Ar-H),7.88(dt,J＝7.6,1.3,1H,Ar-H),7.58(d,J＝7.8,1H,Ar-H),7.51(t,J＝7.7,1H,Ar-H),7.18(d,J＝2.1,1H,Ar-H),6.90(dd,J＝8.7,2.2,1H,Ar-H),5.60(s,2H,CH2),3.83(s,3H,CH3),3.77(s,3H,CH3).ES-MS 324.1(M+H)+。
化合物17c，1-对甲氧基苄基-6-甲氧基-3-甲酰基吲哚
制备1-对甲氧基苄基-6-甲氧基-3-甲酰基吲哚是采用6-甲氧基-3-甲酰基吲哚为原料，方法同2a，白色固体0.36g，收率为72％。m.p.83.3-86℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.84(s,1H,CHO),8.28(s,1H,Ar-H),7.95(d,J＝8.6,1H,Ar-H),7.31(d,J＝8.6,2H,Ar-H),7.18(d,J＝2.2,1H,Ar-H),6.93-6.85(m,3H,Ar-H),5.41(s,2H,CH2),3.78(s,3H,CH3),3.71(s,3H,CH3).ES-MS 296.1(M+H)+。
化合物17d，1-间甲氧基苄基-6-甲氧基-3-甲酰基吲哚
制备1-间甲氧基苄基-6-甲氧基-3-甲酰基吲哚是采用6-甲氧基-3-甲酰基吲哚为原料，方法同2a，黄色粒固体0.43g，收率为85％。m.p.114.6-115.5℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.87(s,1H,CHO),8.31(s,1H,Ar-H),7.97(d,J＝8.6,1H,Ar-H),7.30-7.22(m,1H,Ar-H),7.17(d,J＝2.2,1H,Ar-H),6.95-6.84(m,4H,Ar-H),5.46(s,2H,CH2),3.78(s,3H,CH3),3.72(s,3H,CH3).ES-MS 296.1(M+H)+。
化合物17e，1-对三氟甲基苄基-6-甲氧基-3-甲酰基吲哚
制备1-对三氟基苄基-6-甲氧基-3-甲酰基吲哚是采用6-甲氧基-3-甲酰基吲哚为原料，方法同2a，白色片状固体0.41g，收率为87％。m.p.122.8-123.8℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.88(s,1H,CHO),8.35(s,1H,Ar-H),7.98(d,J＝8.6,1H,Ar-H),7.73(d,J＝8.1,2H,Ar-H),7.48(d,J＝8.1,2H,Ar-H),7.14(d,J＝2.1,1H,Ar-H),6.90(dd,J＝8.7,2.2,1H,Ar-H),5.63(s,2H,CH2),3.76(s,3H,CH3).ES-MS334.1(M+H)+。
化合物17f，1-间三氟甲基苄基-6-甲氧基-3-甲酰基吲哚
制备1-间三氟基苄基-6-甲氧基-3-甲酰基吲哚是采用6-甲氧基-3-甲酰基吲哚为原料，方法同2a，白色固体0.84g，收率为88％。m.p.136.5-138.1℃；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.88(s,1H,CHO),8.39(s,1H,Ar-H),7.96(d,J＝8.6,1H,Ar-H),7.82(s,1H,Ar-H),7.67(d,J＝7.2,1H,Ar-H),7.55-7.60(m,2H,Ar-H),7.21(d,J＝2.2,1H,Ar-H),6.89(dd,J＝8.7,2.2,1H,Ar-H),5.62(s,2H,CH2),3.77(s,3H,CH3).ES-MS334.1(M+H)+。
化合物18a，1-对甲氧羰基苄基-6-甲氧基-3-羧基吲哚
将1-对甲氧羰基苄基-6-甲氧基-3-甲酰基吲哚100mg(0.309mmol)加入叔丁醇1.54ml中，再依次加入2-甲基2-丁烯1.54ml，NaClO2279mg(3.09mmol)与NaH2PO4278mg(2.31mmol)的水1.54ml溶液，搅拌反应。反应结束后，分离有机层，水层用二氯甲烷/甲醇(95:5)萃取，合并有机层，旋干后DCM/甲醇(95:5)-正己烷重结晶，得黄色固体70mg，收率为67％。m.p.230.9-232.6℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.99(s,1H，COOH),8.08(s,1H,Ar-H),7.90(m,3H,Ar-H),7.36(d,J＝8.3,2H,Ar-H),7.04(d,J＝2.1,1H,Ar-H),6.83(dd,J＝8.7,2.2,1H,Ar-H),5.56(s,2H,CH2),3.82(s,3H,CH3),3.73(s,3H,CH3).ES-MS 340.1(M+H)+。
化合物18b，1-间甲氧羰基苄基-6-甲氧基-3-羧基吲哚
制备1-间甲氧羰基苄基-6-甲氧基-3-羧基吲哚是采用1-间甲氧羰基苄基-6-甲氧基-3-甲酰基吲哚为原料，方法同18a，黄色固体0.6g，收率为82％。m.p.200.0-203.1℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.98(s,1H，COOH),8.11(s,1H,Ar-H),7.92(s,1H,Ar-H),7.87(d,J＝8.5,2H,Ar-H),7.48-7.57(m,2H,Ar-H),7.11(d,J＝2.1,1H,Ar-H),6.83(dd,J＝8.7,2.2,1H,Ar-H),5.55(s,2H,CH2),3.82(s,3H,CH3),3.76(d,J＝6.7Hz,3H,CH3).ES-MS 340.1(M+H)+。
化合物18c，1-对甲氧基苄基-6-甲氧基-3-羧基吲哚
将1-对甲氧基苄基-6-甲氧基-3-甲酰基吲哚100mg(0.338mmol)加入5ml丙酮中，然后加入高锰酸钾160mg(1.017mmol)溶于水所得的2ml溶液，搅拌反应10h。加入1.4ml10％H2O2，旋蒸除去丙酮，加入2M HCl调pH至2-3，抽滤干燥得浅黄色固体52mg，收率为49％。m.p.148.6-152.9℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.97(s,1H,COOH),8.02(s,1H,Ar-H),7.85(d,J＝8.7,1H,Ar-H),7.32-7.24(m,2H,Ar-H),7.12(d,J＝2.2,1H,Ar-H),6.95-6.87(m,2H,Ar-H),6.83(dd,J＝8.7,2.3,1H,Ar-H),5.36(s,2H,CH2),3.78(s,3H,CH3),3.71(s,3H,CH3).ES-MS 312.1(M+H)+。
化合物18d，1-间甲氧基苄基-6-甲氧基-3-甲羧基吲哚
制备1-间甲氧基苄基-6-甲氧基-3-羧基吲哚是采用1-间甲氧基苄基-6-甲氧基-3-甲酰基吲哚为原料，方法同18c，浅黄色固体230mg，收率为55％。m.p.159.4-164.6℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.96(s,1H,COOH),8.04(s,1H,Ar-H),7.86(d,J＝8.7,1H,Ar-H),7.24(t,J＝7.9,1H,Ar-H),7.10(d,J＝2.1,1H,Ar-H),6.89(s,1H,Ar-H),6.81-6.86(m,3H,Ar-H),5.40(s,2H,CH2),3.76(s,3H,CH3),3.71(s,3H,CH3).ES-MS 312.1(M+H)+。
化合物18e，1-对三氟甲基苄基-6-甲氧基-3-羧基吲哚
制备1-对三氟基苄基-6-甲氧基-3-羧基吲哚是采用1-对三氟基苄基-6-甲氧基-3-甲酰基吲哚为原料，方法同18a，黄色固体140mg，收率为56％。m.p.181.7-184.1℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.04(s,1H，COOH),8.11(s,1H,Ar-H),7.88(d,J＝8.7,1H,Ar-H),7.71(d,J＝8.2,2H,Ar-H),7.44(d,J＝8.1,2H,Ar-H),7.08(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),6.84(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H,Ar-H),5.58(s,2H,CH2),3.74(s,3H,CH3).ES-MS 350.1(M+H)+。
化合物18f，1-间三氟甲基苄基-6-甲氧基-3-羧基吲哚
制备1-间三氟基苄基-6-甲氧基-3-羧基吲哚是采用1-间三氟基苄基-6-甲氧基-3-甲酰基吲哚为原料，方法同18a，黄色固体0.32g，收率为61％。m.p.173.1-175.0℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.01(s,1H，COOH),8.14(s,1H,Ar-H),7.87(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),7.78(s,1H,Ar-H),7.65(d,J＝7.6,1H,Ar-H),7.60-7.49(m,2H,Ar-H),7.14(d,J＝2.2,1H,Ar-H),6.84(dd,J＝8.7,2.2,1H,Ar-H),5.56(s,2H,CH2),3.75(s,3H,CH3).ES-MS 350.1(M+H)+。
化合物19a，1-对甲氧羰基苄基-6-甲氧基-3-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]吲哚
制备1-对甲氧羰基苄基-6-甲氧基-3-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]吲哚是采用1-对甲氧羰基苄基-6-甲氧基-3-羧基吲哚为原料，方法同12，黄色油状物60mg，收率为77％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.03-7.91(m,4H,Ar-H),7.87(t,J＝5.6,1H,NH),7.33(d,J＝8.3,2H,Ar-H),7.05(d,J＝2.1,1H,Ar-H),6.79(dd,J＝8.8,2.2,1H,Ar-H),5.52(s,2H,CH2),4.73(t,J＝5.5,1H,OH),3.82(s,3H,CH3),3.73(s,3H,CH3),3.49(dd,J＝11.9,6.1,2H,CH2),3.29(q,J＝6.0,2H,CH2).ES-MS 383.1(M+H)+。
化合物19b，1-间甲氧羰基苄基-6-甲氧基-3-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]吲哚
制备1-间甲氧羰基苄基-6-甲氧基-3-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]吲哚是采用1-间甲氧羰基苄基-6-甲氧基-3-羧基吲哚为原料，方法同12，黄色油状物86mg，收率为66％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.01(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),7.98(s,1H,Ar-H),7.91-7.82(m,3H,Ar-H),7.50(d,J＝5.4,2H,Ar-H),7.11(d,J＝2.2,1H,Ar-H),6.79(dd,J＝8.8,2.2,1H,Ar-H),5.51(s,2H,CH2),4.72(t,J＝5.5,1H,OH),3.83(s,3H,CH3),3.76(s,3H,CH3),3.50(q,J＝6.1,2H,CH2),3.31(q,J＝6.0,2H,CH2).ES-MS 383.1(M+H)+。
化合物19c，1-对甲氧基苄基-6-甲氧基-3-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]吲哚
制备1-对甲氧基苄基-6-甲氧基-3-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]吲哚是采用1-间甲氧羰基苄基-6-甲氧基-3-羧基吲哚为原料，方法同12，黄色油状89mg，收率为56％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.00-7.97(m,2H,Ar-H),7.94(s,1H,Ar-H),7.84(t,J＝5.6,1H,NH),7.25-7.21(m,2H,Ar-H),7.10(d,J＝2.2,1H,Ar-H),6.92-6.88(m,2H,Ar-H),6.77(dd,J＝8.7,2.3,1H,Ar-H),5.31(s,2H,CH2),3.77(d,J＝2.0,3H,CH3),3.71(s,3H,CH3),3.49(t,J＝6.1,2H,CH2),3.31-3.28(m,2H,CH2).ES-MS355.1(M+H)+。
化合物19d，1-间甲氧基苄基-6-甲氧基-3-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]吲哚
制备1-间甲氧基苄基-6-甲氧基-3-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]吲哚是采用1-间甲氧基苄基-6-甲氧基-3-羧基吲哚为原料，方法同12，浅黄色固体80mg，收率为59％。m.p.116.8-121.1℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.00(d,J＝8.7,1H,Ar-H),7.96(s,1H,Ar-H),7.86(t,J＝5.5,1H,NH),7.25(dd,J＝8.8,7.8,1H,Ar-H),7.10(d,J＝2.1,1H,Ar-H),6.89-6.74(m,4H,Ar-H),5.37(s,2H,CH2),4.73(t,J＝5.5,1H,OH),3.76(s,3H,CH3),3.71(s,3H,CH3),3.50(q,J＝6.0,2H,CH2),3.30(q,J＝6.0,2H,CH2).ES-MS 355.1(M+H)+。
化合物19e，1-对三氟甲基苄基-6-甲氧基-3-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]吲哚
制备1-对三氟基苄基-6-甲氧基-3-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]吲哚是采用1-对三氟基苄基-6-甲氧基-3-羧基吲哚为原料，方法同12，白色固体85mg，收率为64％。m.p.174-174.9℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.03-7.95(m,2H,Ar-H),7.86(t,J＝5.6,1H,NH),7.72(d,J＝8.2,2H,Ar-H),7.40(d,J＝8.1,2H,Ar-H),7.08(d,J＝2.2,1H,Ar-H),6.79(dd,J＝8.8,2.3,1H,Ar-H),5.54(s,2H,CH2),4.72(t,J＝5.5,1H,OH),3.73(s,3H,CH3),3.49(q,J＝6.1,2H,CH2),3.30(dd,J＝11.8,5.9,2H,CH2).ES-MS 392.1(M+H)+。
化合物19f，1-间三氟甲基苄基-6-甲氧基-3-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]吲哚
制备1-间三氟基苄基-6-甲氧基-3-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]吲哚是采用1-间三氟基苄基-6-甲氧基-3-羧基吲哚为原料，方法同12，黄色晶体190mg，收率为68％。m.p.90.1-95.6℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.01(d,J＝9.2,2H,Ar-H),7.85(t,J＝5.6,1H,NH),7.72(s,1H,Ar-H),7.66(d,J＝7.8,1H,Ar-H),7.58(t,J＝7.7,1H,Ar-H),7.46(d,J＝7.7,1H,Ar-H),7.12(d,J＝2.2,1H,Ar-H),6.80(dd,J＝8.8,2.2,1H,Ar-H),5.54(s,2H,CH2),4.71(t,J＝5.5,1H,OH),3.75(s,3H,CH3),3.51(q,J＝6.1,2H,CH2),3.31(q,J＝6.1,2H,CH2).ES-MS 392.1(M+H)+。
化合物20，1-间甲氧羰基苄基-6-甲氧基-3-羟氨基甲酰基吲哚
将1-间甲氧羰基苄基-6-甲氧基-3-羧基吲哚180mg(0.53mmol)加入2ml DMF中，然后加入BOP 269mg(0.637mmol)，NEt30.3ml(2.12mmol)，0℃搅拌反应0.5h。加入盐酸羟氨55.65mg(0.795mmol)，升至室温搅拌反应20h。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩得粗品，经柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1:8)，得到无色油状物体40.1mg，收率为29％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.59(s,1H,OH),8.21(s,1H,Ar-H),7.89-7.84(m,3H,Ar-H),7.65(s,1H,Ar-H),7.50(d,J＝7.5,2H,Ar-H),7.08(d,J＝2.2,1H,Ar-H),6.78(dd,J＝8.7,2.2,1H,Ar-H),5.49(s,2H,CH2),3.82(s,3H,CH3),3.76(s,3H,CH3).ES-MS 355.1(M+H)+。
(7)化合物23和化合物27的制备
化合物21,1-甲氧羰基甲基-6-甲氧基-3-甲酰基吲哚
制备1-甲氧羰基甲基-6-甲氧基-3-甲酰基吲哚是采用6-甲氧基-3-甲酰基吲哚为原料，方法同2a，白色固体0.4g，收率为94％。m.p.134.3-137.3℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.87(s,1H,CHO),8.15(s,1H,Ar-H),7.95(d,J＝8.6,1H,Ar-H),7.16(d,J＝2.2,1H,Ar-H),6.90(dd,J＝8.6,2.2,1H,Ar-H),5.27(s,2H,CH2),3.79(s,3H,CH3),3.71(s,3H,CH3).ES-MS 248.1(M+H)+。
化合物22，1-甲氧羰基甲基-6-甲氧基-3-羧基吲哚
制备1-甲氧羰基甲基-6-甲氧基-3-羧基吲哚是采用1-甲氧羰基甲基-6-甲氧基-3-甲酰基吲哚为原料，方法同18c，白色固体56mg，收率为47％。m.p.201.4-203.6℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.94(s,1H,COOH),7.91(s,1H,Ar-H),7.86(d,J＝8.7,1H,Ar-H),7.08(d,J＝2.2,1H,Ar-H),6.84(dd,J＝8.7,2.2,1H,Ar-H),5.20(s,2H,CH2),3.78(s,3H,CH3),3.70(s,3H,CH3).ES-MS 264.1(M+H)+。
化合物23，1-甲氧羰基甲基-6-甲氧基-3-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]吲哚
制备1-甲氧羰基甲基-6-甲氧基-3-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]吲哚是采用1-甲氧羰基甲基-6-甲氧基-3-羧基吲哚为原料，方法同12，无色油状物102mg，收率为88％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.97(d,J＝8.7,1H,Ar-H),7.80-7.82(m,2H,Ar-H and NH),7.03(d,J＝2.2,1H,Ar-H),6.79(dd,J＝8.7,2.3,1H,Ar-H),5.17(s,2H,CH2),4.71(t,J＝5.5,1H,OH),3.78(s,3H,CH3),3.70(s,3H,CH3),3.50(q,J＝6.1,2H,CH2),3.10(q,J＝7.2,2H,CH2).ES-MS 307.1(M+H)+。
化合物25，1-(2-吗啉基-2-乙酰基)-6-甲氧基-3-甲酰基吲哚
将1-甲氧羰基甲基-6-甲氧基-3-甲酰基吲哚350mg(1.42mmol)加入1mlMeOH与4mlTHF中，后加入6N NaOH0.76ml，搅拌反应10h，6N HCl调PH-2，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗，水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩得粗品黄色固体314mg。然后参照化合物7的方法，直接与吗啉反应得黄色固体284mg，收率为73％。m.p.204.1-208.0℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.85(s,1H,CHO),8.07(s,1H,Ar-H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),6.89(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H,Ar-H),5.30(s,2H,CH2),3.80(s,3H,CH3),3.70(d,J＝4.8,2H,CH2),3.60(d,J＝4.5Hz,4H,CH2),3.47(d,J＝4.9Hz,2H,CH2).ES-MS 303.1(M+H)+。
化合物26，1-(2-吗啉基-2-乙酰基)-6-甲氧基-3-羧基吲哚
制备1-(2-吗啉基-2-乙酰基)-6-甲氧基-3-羧基吲哚是采用1-(2-吗啉基-2-乙酰基)-6-甲氧基-3-甲酰基吲哚为原料，方法同18c，黄色固体144mg，收率为46％。m.p.256.7-259.0.5℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.85(d,J＝8.7,1H,Ar-H),7.81(s,1H,Ar-H),7.01(d,J＝2.1,1H,Ar-H),6.83(dd,J＝8.7,2.2,1H,Ar-H),5.22(s,2H,CH2),3.79(s,3H,CH3),3.72-3.56(m,8H,CH2).ES-MS 319.1(M+H)+。
化合物27，1-(2-吗啉基-2-乙酰基)-6-甲氧基-3-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]吲哚制备1-(2-吗啉基-2-乙酰基)-6-甲氧基-3-[(2-羟乙基)氨基甲酰基]吲哚是采用1-(2-吗啉基-2-乙酰基)-6-甲氧基-3-羧基吲哚为原料，方法同12，无色油状物70mg，收率为48％。m.p.256.3-256.5℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.98(d,J＝8.7,1H,Ar-H),7.77(m,2H,Ar-Hand NH),6.98(d,J＝2.2,1H,Ar-H),6.77(dd,J＝8.7,2.3,1H,Ar-H),5.19(s,2H,CH2),4.71(t,J＝5.5,1H,OH),3.78(s,3H,CH3),3.64(d,J＝35.7,8H,CH2),3.52-3.47(m,2H,CH2),3.17(d,J＝5.2,2H,CH2).ES-MS 362.1(M+H)+。
其中，有机溶剂A选自THF、二氧六环，
有机溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇，
有机溶剂C选自DMF、DMSO，
还原剂选自NaBH4、KBH4、三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠
胺选自三乙胺、二乙胺、三甲胺、二甲胺、N,N-二异丙基乙胺。