本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种2-氨基磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺的制备方法。
背景技术：
烟嘧磺隆由日本石原株式会社开发，为磺酰脲类玉米田除草剂，高效、低毒、安全，2007年专利到期后价格大幅度下降，成为目前国内玉米田除草剂的主力品种。2-氨基磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺是其重要的合成中间体，其合成方法主要有EP0353944，EP0547035报道的吡啶亚磺酸盐氨基化法；EP232067，US4786734报道的磺酰氯氨基化法，后者是目前国内工业生产上使用最普遍的方法。
如上方程式所示，通常以2-氯烟酸为原料，经过“酰胺化、硫化、氧氯化和胺化”四个工段获得产品，成本低，反应收率高，但是其中的第二工段“硫化”，以多硫化物取代2-氯原子，硫的用量甚至高达3eqv.，过量的单质硫在高温和强碱下氧化、歧化严重，紧接着的酸化过程，产生大量恶臭的硫化氢、硫醚、没法循环利用的发黑的硫磺，三废排放很高，同时多硫化物的取代过程几乎没法实现中控，工艺稳定性欠佳。
技术实现要素：
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种2-氨基磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺的制备方法，彻底绕开了多硫化物的取代步骤，从根本上解决了现有工艺的三废排放问题，适合大规模工业化的工艺。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种2-氨基磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺的制备方法，包括如下步骤：
1)酰氯化反应、胺化反应：以2-氨基烟酸为原料，经过酰氯化反应、胺化反应制备获得中间体II，反应方程式如下：
2)重氮化反应：将所述中间体II通过重氮化反应，制备获得重氮盐III，反应方程式如下：
3)桑德迈尔反应：将重氮盐III通过桑德迈尔反应，制备获得中间体IV，反应方程式如下：
4)胺化反应：将所述中间体IV胺化，即制备获得2-氨基磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺，反应方程式如下：
优选地，2-氨基磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺的制备方法具体包括如下步骤：
1)酰氯化反应、胺化反应：将2-氨基烟酸盐酸盐溶于反应溶剂中，再滴加氯化亚砜进行酰氯化反应，然后加入二甲胺进行胺化反应，降温，析出固体，过滤，制备获得所述中间体II。
优选地，在所述步骤1)中，所述2-氨基烟酸盐酸盐与所述氯化亚砜摩尔比为1：1-2。
更优选地，所述2-氨基烟酸盐酸盐与所述氯化亚砜摩尔比为1：1.2。
优选地，在所述步骤1)中，所述2-氨基烟酸盐酸盐与所述二甲胺的摩尔比为1：0.5-2。
优选地，所述反应溶剂为惰性的非质子溶剂。
更优选地，所述反应溶剂选自苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃和二氯乙烷中的一种或多种。
在本发明一优选实施例中，所述反应溶剂为氯苯。
优选地，在所述步骤1)中，滴加所述氯化亚砜进行酰氯化反应的温度为50-55℃。
一般情况下，滴加过程中保持反应温度即可。本反应过程中需对氯化亚砜的滴加速度进行监测，控制反应进程。
优选地，在所述步骤1)中，加入所述二甲胺进行胺化反应的温度为50-100℃。
优选地，在所述步骤1)中，加入所述二甲胺进行胺化反应之前还需要减压蒸馏除去剩余的氯化亚砜和溶剂。
优选地，在所述步骤1)中，所述二甲胺以气体的形式被缓慢通入至反应体系之中。
2)重氮化反应：将所述中间体II溶于水中，加入浓盐酸，然后分批加入亚硝酸盐进行重氮化，制备获得重氮盐III反应液。该步骤无需将获得的重氮盐III反应液分离出固体，可直接用于下一步骤中，简化工艺操作流程。
优选地，在所述步骤2)中，所述中间体II与所述浓盐酸的摩尔比例为1：2-3。过量的酸用于避免体系的偶联反应的收率下降。酸的作用是:首先使中间体II溶解，次之和亚硝酸钠生成亚硝酸，使其与中间体II作用生成重氮盐；重氮盐一般是容易分解，只有在适当过量的酸液中才比较稳定。
优选地，在所述步骤2)中，所述中间体II与所述亚硝酸盐的摩尔比例为0.8-1.2：1。在反应中自始至终必须保持亚硝酸盐稍微过量，否则引起自偶合反应，降低偶联反应收率。
优选地，在所述步骤2)中，将整个反应体系处于冰水浴中，反应温度为-5-5℃。
更优选的，所述步骤2)中，所述亚硝酸盐选自亚硝酸钠、亚硝酸钾中的一种或多种。分批加入可以是分多批次进行投料，亦可将亚硝酸盐溶于适量溶剂中，通过滴加的方式加入反应体系中。亚硝酸盐的投料过程一般需在低温下完成。在本发明一优选实施例中，所述亚硝酸盐为亚硝酸钠，所述溶剂为水，亚硝酸水溶液滴加过程中温度范围控制在-5-5℃。
3)桑德迈尔反应：采用A方式或者B方式进行。
A方式：取冰醋酸，通入SO2，然后向通入SO2的冰醋酸分批加入所述氯化铜，最后加入所述重氮盐III反应液，制备获得中间体IV溶液，然后通过溶剂进行萃取，合并萃取液。采用A方式制备中间体IV，无需分离出中间体IV固体，减少工艺操作步骤。
优选地，在所述步骤3)采用A方式时，所述氯化铜与所述中间体II的摩尔比是1-1.5：1。
优选地，在所述步骤3)采用A方式时，所述通入SO2的冰醋酸与所述氯化铜的重量比为5-10：1。
分批加入可以是分多批次进行投料，亦可将氯化铜溶于适量反应溶剂中，通过滴加的方式加入反应体系中。在本发明一优选实施例中，所述反应溶剂为水，滴加的所述氯化铜溶液的浓度为4-5moL/L。
优选地，在所述步骤3)采用A方式时，在室温23℃±2℃条件下，加入所述重氮盐III反应液后，搅拌1.5-2.5h；在本发明一优选实施例中，搅拌的时间为2小时。
优选地，进行萃取的溶剂选自苯、四氯化碳和二氯甲烷中任意一种或者多种。
在本发明一优选实施例中，进行萃取的溶剂为二氯甲烷。
B方式：取亚硫酸钠溶于水中，加入铜粉，然后滴加所述重氮盐III反应液，然后加入浓盐酸，然后趁热过滤、冷却，抽滤，制备获得2-磺酸-N,N-二甲基烟酰胺；取所述2-磺酸-N,N-二甲基烟酰胺溶于溶剂中，滴加三氯氧磷，然后蒸馏，将蒸馏残余物分散，冷却、结晶，制备获得中间体IV固体。其中，方程式如下：
优选地，在所述步骤3)采用B方式时，所述亚硫酸钠与所述中间体II的摩尔比为1-1.5：1。
优选地，在所述步骤3)采用B方式时，所述铜粉与所述中间体II的摩尔比为1:18-22。
优选地，在所述步骤3)采用B方式时，所述2-磺酸-N,N-二甲基烟酰胺与所述三氯氧磷的摩尔比为5:2-2.5。
优选地，在所述步骤3)采用B方式时，滴加所述重氮盐III反应液后，将反应温度升至50-55℃。
一般情况下，滴加过程中保持反应温度即可。反应过程中对重氮盐III反应液的滴加速度进行监测，控制反应进程。
优选地，在所述步骤3)采用B方式时，取所述2-磺酸-N,N-二甲基烟酰胺溶于溶剂后，将反应温度升至35-45℃，然后滴加三氯氧磷，滴加完毕后继续搅拌0.5-1.5h。
4)胺化反应：取所述步骤3)采用A方式获得萃取液或将所述步骤3)采取B方式制备获得的所述中间体IV固体溶于溶剂中，通入NH3气体，制备获得2-氨基磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺。
优选地，在所述步骤4)中，将整个反应体系处于冰水浴中，反应温度为-5-5℃。
优选地，在所述步骤4)中，所述溶剂选自苯、四氯化碳和二氯甲烷中的一种或者多种。
在本发明一优选实施例中，所述溶剂为二氯甲烷。
如上所述，本发明所提供的2-氨基磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺的制备方法极易于工业生产、成本较低、安全环保的路线。所述制备方法以医药中间体2-氨基烟酸为起始原料，经酰氯化及胺化反应制得2-氨基-N,N-二甲基烟酰胺，再经过重氮化反应、桑德迈尔反应、胺化反应制得2-氨基磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺。各步反应都是常规反应，收率很高；并且彻底绕开了多硫化物的取代步骤，改用桑德迈尔反应上硫，反应条件非常温和，适合大规模生产。
本发明所提供的2-氨基磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺的制备方法具有以下有益效果：
1)反应条件温和，稳定可控，活性部位少，不易发生副反应，整条路线收率和质量较好；
2)从市场上易得原始原料，能够有效降低成本，避免了多硫化物的使用，环境友好。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置；所有压力值和范围都是指绝对压力。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1
1)中间体II(2-氨基-N,N-二甲基烟酰胺)的合成：
17.46g(100mmol)2-氨基烟酸盐酸盐、100mL氯苯混合于250mL圆底烧瓶中，室温下搅拌，逐滴加入14.86g(125mmol)氯化亚砜，滴加完毕后，体系升温至50-55℃搅拌1h，减压蒸馏去除过量氯化亚砜及一半氯苯，维持体系体积约60mL。加热搅拌，使体系升温至80℃，缓慢通入约5.4g(120mmol)二甲胺气体，通完毕后维持该温度下继续搅拌30min，随后降温至0℃，析出大量固体，抽滤，得2-氨基-N,N-二甲基烟酰胺15.44g，收率93.6％，含量96.7％，m.p.83-85℃。
2)重氮盐III(2-氯化重氮-N,N-二甲基烟酰胺)的合成：
13.2g(80mmol)2-氨基-N,N-二甲基烟酰胺混合于30mL水中，加入20mL(226mmol)浓盐酸，冰水浴下搅拌，维持体系温度-5-5℃，另取5.52g(80mmol)亚硝酸钠溶于8mL水中逐滴加入体系中，维持体系温度于-5-5℃，最后1mL亚硝酸钠尽可能缓慢加入，滴加完毕后待用。
3)中间体IV(2-磺酰氯-N,N-二甲基烟酰胺)的合成：
室温下以过量SO2通入至80mL冰醋酸中，直至溶解饱和，随后取11.88g(88mmol)氯化铜溶于20mL水中逐滴加入其中，室温下搅拌。滴加完毕后，把步骤2)中的重氮盐溶液(总计约50mL)加入冰醋酸溶液中，室温下搅拌2h，以30mL×3二氯甲烷萃取反应体系，合并萃取液，Na2SO4干燥待用。
4)2-氨基磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺的合成：
取步骤3)的二氯甲烷萃取溶液，置于冰水浴中，维持体系温度于-5-5℃，通入氨气，体系析出大量白色固体，至体系不再吸收氨气为止，停止通入氨气，析出固体，抽滤，获得淡黄色固体13.03g，含量95.4％，以2-氨基-N,N-二甲基烟酰胺为基准，2-氨基磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺的收率71.1％，熔点为207-209℃。
实施例2
1)中间体(2-氨基-N,N-二甲基烟酰胺)的合成：
17.46g(100mmol)2-氨基烟酸盐酸盐、100mL氯苯混合于250mL圆底烧瓶中，室温下搅拌，逐滴加入14.86g(125mmol)氯化亚砜，滴加完毕后，体系升温至50-55℃搅拌1h，减压蒸馏去除过量氯化亚砜及一半氯苯，维持体系体积约60mL。加热搅拌，使体系升温至80℃，缓慢通入约5.4g(120mmol)二甲胺气体，通完毕后维持该温度下继续搅拌30min，随后降温至0℃，析出大量固体，抽滤，得2-氨基-N,N-二甲基烟酰胺15.44g，收率93.6％，含量96.7％，m.p.83-85℃。
2)重氮盐III(2-氯化重氮-N,N-二甲基烟酰胺)的合成：
13.2g(80mmol)2-氨基-N,N-二甲基烟酰胺混合于30mL水中，加入20mL(226mmol)浓盐酸，冰水浴下搅拌，维持体系温度-5-5℃，另取5.52g(80mmol)亚硝酸钠溶于8mL水中逐滴加入体系中，维持体系温度于-5-5℃，最后1mL亚硝酸钠缓慢加入，滴加完毕后待用。
3)中间体IV(2-磺酰氯-N,N-二甲基烟酰胺)的合成：
取12.1g(96mmol)亚硫酸钠溶于50mL水中，室温下加入0.25g(4mmol)Cu粉搅拌10分钟，随后逐滴加入步骤2)中的重氮盐溶液(总计约50mL)，滴加完毕后慢慢升温至50-55℃，直至没有气体放出为止，趁热过滤、冷却，加入10mL浓盐酸，滤液冷却至温度0-5℃结晶，抽滤，得2-磺酸-N,N-二甲基烟酰胺13.25g，收率72％。
取11.5g(50mmol)2-磺酸-N,N-二甲基烟酰胺溶于60mL二氯甲烷中，升温至40℃回流，逐滴加入3.37g(22mmol)三氯氧磷，滴加完毕后继续搅拌1h，蒸馏去大部分溶剂，蒸馏残余物中加入100mL甲苯分散，冷却，结晶，抽滤，得2-磺酰氯-N,N-二甲基烟酰胺11.66g，收率94％。
4)2-氨基磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺的合成：
取步骤3)中获得2-磺酰氯-N,N-二甲基烟酰胺溶于二氯甲烷中，置于冰水浴中，维持体系温度于-5-5℃，通入氨气，体系析出大量白色固体，至体系不再吸收氨气为止，停止通入氨气，析出固体，抽滤，获得淡黄色固体11.01g，含量95.4％，以2-磺酰氯-N,N-二甲基烟酰胺为基准，2-氨基磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺的收率97.7％，熔点为207-209℃。
综上所述，本发明反应条件温和，稳定可控，活性部位少，不易发生副反应，整条路线收率和质量较好；从市场上易得原始原料，能够有效降低成本，避免了多硫化物的使用，环境友好。本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。