本发明属于医药化工领域，具体涉及米拉贝隆中间体的后处理方法。
背景技术：
：米拉贝隆(Mirabegron)是AstellasPharmaInc.研发的β3肾上腺素能受体激动剂，用以治疗膀胱过度活动症(OAB)，2012年6月28日，FDA批准的治疗急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症药物。专利JP2011105685公开了一种合成米拉贝隆硝基物(1)方法，其合成路线如下所示：该路线采用硼氢化钠与三氟化硼四氢呋喃溶液反应制备乙硼烷，乙硼烷再还原酰胺，原料米拉贝隆羰基物(2)反应完全后，降温后滴加甲醇淬灭乙硼烷，再滴加浓盐酸，再升温反应，中间态反应完全后，蒸馏反应溶剂，再加入乙酸乙酯、水和碳酸钾溶液，搅拌后萃取分层，有机层蒸干后加入异丙醇溶解，滴加盐酸成盐，得到米拉贝隆硝基物(1)。当使用价格低廉碳酸钠代替碳酸钾后处理，中试放大后我们发现水层中有大量的盐，影响分层，取水中的盐过滤后加入盐酸放出气泡，推测大量的盐中有碳酸氢钠。参考文献ReductionofOrganicCompoundswithDiboraneP773～799，可知，反应完毕用水或者甲醇淬灭反应，还原剂B2H6中的B原子最终转化为硼酸。而硼酸为一元弱酸，其电离平衡如下：硼酸(H3BO3)水溶液中存在如下平衡：若用碳酸盐中和硼酸，碳酸盐为二元弱碱，则反应式如下(以碳酸钠为例)：(1)Na2CO3+H3BO3+H2O→NaB(OH)4+NaHCO3在相同温度、浓度下，酸的电离平衡常数越大，酸的酸性越强，其酸根离子的水解能力越小，根据电离平衡常数知，酸性强弱顺序是H2CO3＞H3BO3＞HCO3-。因为碳酸(25℃Ka1为4.45×10-7，Ka2为4.7×10-11)，硼酸(Ka1为5.8×10-10)，且碳酸氢钠溶解度比碳酸钠低(见表1)，但是生成的碳酸氢碳与硼酸不发生反应，故有大量的碳酸氢钠在水层中。物料名称0℃10℃20℃25℃30℃40℃Na2CO37.012.521.533.039.749.0NaHCO37.08.19.610.411.112.7表1：两种盐在水中的溶解度(单位为g/100g)若以氢氧化钠中和，则反应式如下：(3)H3BO3+NaOH→NaBO2+2H2O(4)4H3BO3+2NaOH+3H2O→Na2B4O7·10H2O当溶液为强碱性(pH＝11～12)时，主要生成偏硼酸钠，即发生反应式3，碱性较弱(pH<9.6)时，则生成四硼酸钠，发生反应式4，其中四硼酸钠溶解度比偏硼酸钠小很多。物料名称0℃10℃20℃25℃30℃40℃H3BO32.773.654.875.746.778.9Na2B4O71.111.62.56——3.866.67NaBO216.420.825.428.231.440.4表2：几种物质在水中的溶解度(单位为g/100g)从表2中可以看出，偏硼酸钠在水中溶解度最大，其次是硼酸，四硼酸钠溶解度最小。为了开发适合工业化放大生产，避免后处理出现大量的无机盐，同时在不使用大量水的前提下(使用水会带来大量的工业废水，给环保带来了很大的压力)，我们开发了一种经济、环保、商业价值高、工艺稳定的后处理方法。技术实现要素：本发明的目的提供一种米拉贝隆中间体的后处理方法，该后处理操作简便，水层和有机层均澄清，避免过滤困难，长时间的过滤不仅浪费人力物料，还是产品造成不稳定、污染等风险，本发明提供的后处理方法适合工业化生产，同时得到米拉贝隆中间体产品的质量也很好，为后续制备高质量的米拉贝隆提供了有力的保障。本发明提供一种米拉贝隆中间体式II的后处理方法，包含以下步骤：A.以式I米拉贝隆羰基物为反应原料，在硼烷试剂作用下，经还原反应还原酰胺；B.步骤A反应完全后，降温，淬灭反应，得到混合物；C.减压蒸馏，降温，将混合物中加入水和有机溶剂；D.使用一元强碱调节pH值，搅拌至水层和有机层均澄清后静置分层；分离有机相，备用；式I和式II结构式如下：本发明提供的步骤A硼烷试剂可以直接使用硼烷溶液或就地产生的硼烷；其中硼烷试剂可选自硼烷、硼氢化钠-三氟化硼、硼氢化钠-三氟化硼或硼氢化钠–碘还原体系，优选硼氢化钠-三氟化硼还原体系；硼烷溶液一般为醚类溶液，选自乙醚、甲基叔丁基醚和四氢呋喃或者它们的混合物，优选四氢呋喃。本发明提供的步骤B降温至-10～20℃，优选-5～10℃,其中步骤B淬灭反应包含以下方法：方法一：滴加水或者醇类溶剂淬灭，然后滴加酸，然后升温，反应完毕后，得到混合物；方法二：直接使用酸淬灭；:所述的酸可选自无机酸，优选盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，进一步优选盐酸。本发明提供的步骤C的有机溶剂没有特别要求，选自酯类、氯代烷烃类等溶剂；本发明提供的步骤D中的一元强碱一般为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，优选为氢氧化钠；pH为4.0～7.5或10～14，优选为4.5～7.0和11～12。本发明有益的技术效果：1、与现有技术相比，提供硼烷试剂反应体系后处理方法，采用一元强碱代替碳酸盐用于米拉贝隆硝基物的后处理，可以减少处理的用碱量和用水量，从而减少了三废，同时通过控制溶液pH，避免出现无机盐不溶物，适合工业化生产。2、为了避免出现无机盐不溶物，在不使用大量水的前提下，本发明解决的办法是：控制pH值，避免产生过多的四硼酸钠而致使它过饱和而析出或将硼酸转化为溶解度较大的偏硼酸钠，这样避免产生大量的工业废水，且后处理操作更有效且方便3、发明人意料不到的技术效果是：在使用一元碱氢氧化钠溶液调pH值时候，pH为4.0～7.5或10～14，优选为4.5～7.0和11～12溶液均为澄清溶液，另外我们意外的发现pH值4.0～7.5时可以全部溶解至有机层和水层中，pH值在7.5以后随着pH的增大，水层中的硼酸生成过多的四硼酸钠致使其析出，但是当pH值10～14时，水层的四硼酸钠生成偏硼酸钠又全部溶解，因此需要调节在适当的酸碱体系才能保证产品的收率、产品质量和后处理操作难度。具体实施方式为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。实施例1：将23.0g(0.0766mol)米拉贝隆羰基物和200g四氢呋喃加入500ml三口烧瓶中，再加入4.4g硼氢化钠(0.116mol)，降温，控制反应液-5～10℃，滴加21.6g三氟化硼四氢呋喃溶液(0.154mol)，滴毕后，加热50～60℃，保温反应18小时；保温毕，降温，控制反应液-5～10℃，滴加11.5g水，滴毕后，再滴加13.8g浓盐酸，滴毕后，加热50～60℃，保温反应1小时后，蒸干反应液；向蒸干的反应液中加入70ml水和230ml乙酸乙酯，控制料液20～30℃，滴加25～40g20％氢氧化钠溶液，调pH值4.5～7.0，调毕后搅拌20～40分钟至有机层和水层均澄清后，静置分层，水层再加入50ml乙酸乙酯，搅拌10～30分钟，静置分层；有机层合并，用15％碳酸钠溶液洗涤1次，再用水洗涤1次，有机层蒸干得淡黄色固体，用甲苯重结晶，过滤抽干，滤饼真空干燥后得18.6g类白色粉末(米拉贝隆硝基物游离碱)，收率84.8％，HPLC:100.0％。实施例2：将23.0g(0.0766mol)米拉贝隆羰基物和200g四氢呋喃加入500ml三口烧瓶中，再加入4.4g硼氢化钠(0.116mol)，降温，控制反应液-5～10℃，滴加21.6g三氟化硼四氢呋喃溶液(0.154mol)，滴毕后，加热50～60℃，保温反应18小时；保温毕，降温，控制反应液-5～10℃，滴加11.5g水，滴毕后，再滴加13.8g浓盐酸，滴毕后，加热50～60℃，保温反应1小时后，蒸干反应液；向蒸干的反应液中加入120ml水和115ml二氯甲烷，控制料液20～30℃，滴加70g20％氢氧化钠溶液，调pH值10～12，调毕后搅拌20～40分钟至有机层和水层均澄清后，静置分层，水层再加入二氯甲烷萃取，静置分层；有机层合并，并用水洗涤1次，有机层蒸干得淡黄色固体，用甲苯重结晶，过滤抽干，滤饼真空干燥后得18.,9g类白色粉末(米拉贝隆硝基物游离碱)，收率86.0％，HPLC:100.0％。当前第1页1 2 3