本发明涉及多发性硬化症治疗药物芬戈莫德(Fingolimod，1)的新合成方法。
背景技术：
多发性硬化是一种慢性、炎症性、脱髓鞘的中枢神经系统疾病。可引起各种症状，包括感觉改变、视觉障碍、肌肉无力、忧郁、协调与讲话困难、严重的疲劳、认知障碍、平衡障碍、体热和疼痛等，严重的可以导致活动性障碍和残疾。多发性硬化症影响脑和脊髓的神经细胞-神经元。神经元传递信息，形成思维和感觉，以使大脑控制身体。保护这些神经元的脂肪层为髓鞘(Myelin Sheath)，协助神经元进行电信号传递。多发性硬化症逐渐造成大脑和脊髓的斑块性的神经髓鞘的破坏(脱髓鞘)，髓鞘的瘢痕形成影响神经轴突的信号传递，以失去大脑和脊髓对外周的控制，以至多部位的僵硬或丧失功能。
芬戈莫德，化学名为2-氨基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1，3-丙二醇，是一种免疫抑制剂。临床用于治疗复发型多发性硬化症。芬戈莫德是通过对子囊菌冬虫夏草的有效成分多球壳菌素(ISP-1)进行结构改造而成。与现有药物相比较，芬戈莫德具有完全不同的免疫机制，它可与其他多种免疫抑制剂协同作用，可以改变淋巴细胞的归向，改变细胞问黏附分子的合成及表达，可能通过Bcl-2/Bax比值诱导淋巴细胞凋亡；同时可以调节神经细胞SIP受体。其结构如下：
目前已经有众多的合成芬戈莫德的方法，如美国专利US5609226，中国专利CN1528738，中国专利CN102120720A等。还包括期刊J.Med.Chem.，2000，43(15)，2946-2961，《药学研究》，2014，739等。这些公开的专利或文献采用的合成方法主要存在以下缺点：
1.反应路线普遍比较长，后处理困难，污染严重，总收率偏低，制备成本高；
2.某些合成过程中需要使用易燃的四氢铝锂，存在一定的安全隐患；
3.某些中间体稳定性较差，不易储存。如2-(4-正辛基苯)氯乙烷，不适合工业化生产；
4.某些原料不易得，如2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇，难以满足日益增长的市场需求。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种芬戈莫德的新合成方法，该方法合成路线短，中间体稳定，原料易得，适合工业化生产。同时，该方法不使用四氢铝锂等危险试剂，实验安全性高，适合大规模生产。
为了达到上述目的，本发明提供了一种芬戈莫德的新合成方法，具体合成路线如下式所示：
步骤1，化合物2在碱性条件下通过硅醚保护反应，将化合物2中的羟基保护，生成化合物3；
步骤2，将保护好羟基的化合物3和化合物4通过偶联反应，生成羟基保护好的芬戈莫德，即化合物5；
步骤3，将步骤2反应生成的化合物5通过脱羟基保护基，生成芬戈莫德(1)。
上述芬戈莫德的新合成方法，其中，步骤1过程中的起始化合物2为2-氨基-2-丙基-1，3-丙二醇。
上述芬戈莫德的新合成方法，其中，步骤1过程中的羟基保护试剂为硅醚保护基团，所述的硅醚保护基团选自三甲基硅基(OTMS)，叔丁基二甲基硅基(OTBDMS)，三异丙基硅基(OTIPS)，叔丁基二苯基硅基(OTBDPS)和三甲基硅基乙氧甲氧基(OSEM)中的任意一种，优选三异丙基硅基(OTIPS)。
上述芬戈莫德的新合成方法，其中，步骤2偶联反应过程中的碘代芳烃为化合物4。
上述芬戈莫德的新合成方法，其中，步骤2偶联反应过程中添加三氟醋酸银；反应所采用的温度为60-120℃，优选100℃。
上述芬戈莫德的新合成方法，其中步骤3羟基保护基使用氟试剂，所述的氟试剂选自吡啶氢氟酸盐，四丁基氟化铵，氟化氢水溶液等。优选吡啶氢氟酸盐。
具体实施方式
以下将通过实施例进一步描述本发明，但是，这些描述仅用于说明本发明，不是对本发明的限制。
一、化合物3的合成
实施例1
在氮气保护下，在0℃，向含有三乙胺(5.6mL，40mmol)和化合物2(1.192g，10mmol)的二氯 甲烷(20mL)溶液中滴加三异丙基氯硅烷(TIPSCI，4.7mL，22mmol)。滴完后升温至室温反应36小时。用饱和氯化铵淬灭反应，分液分离出有机相。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得4.722g的化合物3。反应产物无需纯化直接用于下步反应。
二、化合物5的合成
实施例2
向反应瓶中投入醋酸钯(6.7mg，0.03mmol)，乙醛酸(4.44mg，0.06mmol)，三氟醋酸银(99.4mg，0.45mmol)，醋酸(1mL)，六氟异丙醇(1mL)，化合物3(142mg)和化合物4(104mg，0.45mmol)。密闭室温搅拌反应15分钟后，反应液升温到100℃反应15小时。反应完成后将反应液冷却到室温，减压浓缩反应液。浓缩液加入0.3M的氢氧化钠水溶液(10mL)，二氯甲烷萃取，分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物5，棕色的油。产物直接用于下步反应。
三、化合物1的合成
实施例3
在0℃将上步反应获得的化合物5溶于四氢呋喃(8mL)，向该溶液中滴加吡啶氢氟酸盐(2mL)(70％)，搅拌1小时后升温到室温反应20小时。反应完成后在0℃向反应液中滴加20mL溶解有10克碳酸钠的水溶液。乙酸乙酯(2×50mL)萃取，分液，有机相无水硫酸钠干燥。减压浓缩，浓缩液用10mL的乙醚和8mL的0.5M的盐酸处理。分液，有机相用0.5M的盐酸(3×8mL)洗涤，合并水相。用氢氧化钠将水相调节至pH大于12。水相用乙酸乙酯萃取(2×50mL)，分液，无水硫酸钠干燥有机相。减压浓缩得浅黄色固体，甲醇/正己烷洗涤固体，得化合物1，白色固体32.3mg，三步反应总收率51％。