本发明涉及一种化学品的制备方法，尤其涉及一种制备17α-羟基黄体酮的方法。
背景技术：
17α-羟基黄体酮不仅是一种内源性孕激素，用于预防早产，还是一种非常重要的医药中间体，市场前景很大，作为起始原料可用于合成安宫黄体酮、泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松等多种药物。17α-羟基黄体酮的结构式为：
现有技术中关于制备17α-羟基黄体酮的几条工艺路线如下：
1.目前17α-羟基黄体酮生产中最传统的工艺就是以皂素为起始原料，经过开环、氧化、水解三步反应得到中间体醋酸妊娠双烯醇酮，再以醋酸妊娠双烯醇酮为原料经环氧、沃氏氧化、加成、催化加氢制备得到。《全国原料药工艺汇编》就收录了此工艺路线。但此工艺路线长，收率低，污染大，成本高，逐渐在被替代。
2.以4-雄烯二酮为原料，17位羰基采用丙酮氰醇进行加成构建手性支链，再用缩酮保护3位羰基，用3,4-二氢吡喃醚化保护17位羟基，最后进行甲基化、水解反应得到17α-羟基黄体酮。专利（CN 103467555A）就报道了此工艺路线，其反应方程式如下：
此工艺合成路线操作复杂，副产物多，辅料成本高，还大量使用剧毒品丙酮氰醇，对生产安全和环保带来一定压力。
3.以4-雄烯二酮为原料，17位羰基采用丙酮氰醇进行加成构建手性支链，用醚化保护3位羰基，用乙烯基丁醚保护17位羟基，再用甲基氯化镁甲基化，最终水解反应得到17α-羟基黄体酮，专利（CN 103910775A）就报道了此工艺路线，其反应方程式如下：
醚化保护3位羰基反应可逆，难以反应彻底，导致整体收率偏低，还大量使用剧毒品丙酮氰醇，存在生产安全隐患。
4. 以4-雄烯二酮为原料，17位羰基采用丙酮氰醇进行加成反应，用缩酮保护3位羰基，再用氯化锌甲烷进行甲基化反应，最终水解反应得到17α-羟基黄体酮，专利（CN 104072565A）就报道了此工艺路线，其反应方程式如下：
此路线虽然在前人的基础上，省去了对17位羟基的保护，用氯化锌甲烷替代甲基氯化镁进行甲基化，但是其操作还是很复杂，还是需要用到剧毒品丙酮氰醇。
5. 将17β-氰基-17α-羟基-4-雄烯-3-酮在三甲基氯硅烷和甲基氯化镁溶液存在下，先低温进行双保护反应，再升温进行格氏加成反应，最后水解得到17α-羟基黄体酮，专利（CN 104327146A）就报道了此工艺路线，其反应方程式如下：
此路线虽然将3位缩酮保护、17羟基醚化、格氏加成、水解反应简化为一锅，但其起始原料17β-氰基-17α-羟基-4-雄烯-3-酮须使用剧毒品丙酮氰醇来制备。
技术实现要素：
本发明的目的是为解决目前用于制备17α-羟基黄体酮的原料成本高，合成路线长，收率低，需要使用剧毒品丙酮氰醇，不利于生产安全和环保的技术问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种制备17α-羟基黄体酮的方法，包括如下步骤：
（1）炔化反应：先在三口瓶中加入碱、四氢呋喃和溶剂，在氮气保护下加热至50℃，反应1小时，降温至第一预设温度，在所述第一预设温度下通乙炔气一定时间；然后用4-雄烯二酮I溶于四氢呋喃配制4-雄烯二酮I的四氢呋喃溶液，在所述第一预设温度下，向所述三口瓶中缓慢滴加所述4-雄烯二酮I的四氢呋喃溶液，保温反应2小时；最后向所述三口瓶中加入盐酸水溶液调pH值至3～4，加热回流半小时，减压除去溶剂，加入水水析，抽滤，水洗，减压干燥，得到炔化物Ⅱ；反应式为
；
（2）硝化反应：先在反应瓶中加入醋酸酐和炔化物Ⅱ，搅拌降温至第二预设温度；然后在氮气保护下向所述反应瓶中缓慢滴加硝酸，滴加完后保温反应第一预设时间；最后经TLC检测无原料点时，向所述反应瓶中倒入冰水水析，抽滤，水洗，减压烘干，得到硝化物Ⅲ；反应式为
；
（3）转位反应：先在反应瓶中加入四氢呋喃、水和硝化物Ⅲ，于第三预设温度下搅拌；然后加入硝酸银，反应液在所述第三预设温度下搅拌反应第二预设时间；最后减压浓缩除去四氢呋喃，加入硝酸，加入二氯甲烷萃取反应液，分层，有机相减压浓缩除去溶剂，得到转位产物Ⅳ；反应式为
；
（4）羰基化反应：在反应瓶中加入丙酮和转位产物Ⅳ，搅拌溶解得到转位产物Ⅳ的丙酮溶液，加入硫酸汞、浓硫酸和水，加热至第四预设温度反应第三预设时间，减压浓缩除去丙酮，剩余反应液倒入冰水中，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH值为中性，搅拌，加入乙酸乙酯萃取反应液，分层，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩至剩一倍体积母液，降温出料，减压烘干得到17α-羟基黄体酮Ⅴ；反应式为
。
进一步地，步骤（1）中所述碱为氢氧化钾或叔丁醇钾。
进一步地，步骤（1）中所述4-雄烯二酮I与碱的比例为1W:1W～1W:4W。
进一步地，步骤（1）中所述溶剂为乙醇、异丙醇和丙酮中的一种。
进一步地，所述步骤（1）中通乙炔气的时间为1～4小时。
进一步地，步骤（1）中所述第一预设温度为-5～5℃。
进一步地，步骤（2）中所述醋酸酐、炔化物Ⅱ和硝酸的比例为5.4W:1W:0.71W～10.8W:1W:1.42W。
进一步地，步骤（2）中所述第二预设温度为-30℃～-20℃，所述第一预设时间为1～3小时。
进一步地，步骤（3）中所述四氢呋喃、水、硝化物Ⅲ和硝酸银比例为1.78W:2W:1W:0.05W～8.89W:10W:1W:0.5W。
进一步地，步骤（3）中所述第三预设温度为20℃～30℃，所述第二预设时间为36～100小时。
进一步地，步骤（4）中所述转位产物Ⅳ、硫酸汞、浓硫酸和水的比例为1W:0.01W:0.18W:0.5W～1W:0.04W:0.55W:2W。
进一步地，步骤（4）中所述转位产物Ⅳ的丙酮溶液浓度为0.1～0.5mol/L。
进一步地，步骤（4）中所述第四预设温度为40℃～56℃，所述第三预设时间为5～7小时。
本发明以4-雄烯二酮为原料，总共四步反应,以炔化反应引入17位边链，通过转位反应将17β羟基转位为17α羟基，每步的重量收率都在85%～109%之间，重量总收率在85%以上，避免了剧毒品丙酮氰醇的使用，原料转化率高，选择性好，降低了17α-羟基黄体酮的生产成本，而且工艺安全，易于工业规模化生产。
具体实施方式
现在结合实施例对本发明作进一步详细的说明，本发明的应用并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通都将落入本发明的保护范围。
下述实施例中，第一步的炔化反应的反应式均为：
；
第二步的硝化反应的反应式均为：
；
第三步的转位反应的反应式均为：
；
第四步的羰基化反应的反应式均为：
。
实施例1
第一步，炔化反应：在干燥的三口瓶中加入氢氧化钾（200g,2W），四氢呋喃（1000ml,10V）和乙醇（120ml,1.2V），氮气保护下加热至50℃反应1小时，降温至3℃，在此温度下通乙炔气2小时。配制4-雄烯二酮（I）的四氢呋喃溶液：4-雄烯二酮（I）（100g,1W）溶于四氢呋喃（200ml,2V），缓慢滴加此溶液，保温反应2小时。用10%的盐酸水溶液调pH值至3～4，加热回流半小时，减压除去溶剂，加入水（1000ml,10V）水析，抽滤，水洗，于60℃减压干燥，得到炔化物Ⅱ（109.3g）,重量收率109%，HPLC含量96%。
第二步，硝化反应：反应瓶中加入醋酸酐（700ml,7V）和炔化物Ⅱ（100g,1W），搅拌降温至-25℃。氮气保护下缓慢滴加硝酸（60ml,0.6V），滴加完后在-25℃保温反应1小时。TLC检测无原料点时，倒入冰水（2000ml, 20V）水析，抽滤，水洗，于60℃减压烘干，得到硝化物Ⅲ（107g）,重量收率107%，HPLC含量95%。
第三步，转位反应：反应瓶中加入四氢呋喃（300ml,3V）、水（300ml, 3V）和硝化物Ⅲ（100g,1W），于25℃下搅拌。加入硝酸银（10g,0.1W），反应液于25℃下搅拌反应72小时。减压浓缩除去四氢呋喃，加入65%的硝酸（150ml,1.5V），加入二氯甲烷萃取反应液，分层，有机相减压浓缩除去溶剂，得到转位产物Ⅳ（85g）,重量收率85%，HPLC含量93%。
第四步，羰基化反应：反应瓶中加入丙酮（800ml,10V）和转位产物Ⅳ（80g,1W），搅拌溶解，加入硫酸汞 (1.6g,0.02W)、浓硫酸 (13.6ml, 0.17V)、水(80ml,1.0V)，加热至50～55℃反应6小时，减压浓缩除去丙酮，剩余反应液倒入冰水（800ml,10V）中，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH值为中性，搅拌0.5小时，加入乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩至约剩一倍体积母液，降温至零度出料，于60℃减压烘干得到17α-羟基黄体酮Ⅴ（68.8g）,重量收率86%，HPLC含量96%。
实施例2
第一步，炔化反应：在干燥的三口瓶中加入氢氧化钾（100g,1W），四氢呋喃（1000ml,10V）和丙酮（120ml,1.2V），氮气保护下加热至50℃反应1小时，降温至-5℃，在此温度下通乙炔气4小时。配制4-雄烯二酮（I）的四氢呋喃溶液：4-雄烯二酮（I）（100g,1W）溶于四氢呋喃（200ml,2V），缓慢滴加此溶液，保温反应2小时。用10%的盐酸水溶液调pH值至3～4，加热回流半小时，减压除去溶剂，加入水（1000ml,10V）水析，抽滤，水洗，于60℃减压干燥，得到炔化物Ⅱ（108g）,重量收率108%，HPLC含量93%。
后续步骤同实施例1。
实施例3
第一步，炔化反应：在干燥的三口瓶中加入叔丁醇钾（400g,4W），四氢呋喃（1000ml,10V）和异丙醇（120ml,1.2V），氮气保护下加热至50℃反应1小时，降温至5℃，在此温度下通乙炔气1小时。配制4-雄烯二酮（I）的四氢呋喃溶液：4-雄烯二酮（I）（100g,1W）溶于四氢呋喃（200ml,2V），缓慢滴加此溶液，保温反应2小时。用10%的盐酸水溶液调pH值至3～4，加热回流半小时，减压除去溶剂，加入水（1000ml,10V）水析，抽滤，水洗，于60℃减压干燥，得到炔化物Ⅱ（105g）,重量收率105%，HPLC含量90%。
后续步骤同实施例1。
实施例4
第一步，同实施例2；
第二步，硝化反应：反应瓶中加入醋酸酐（1000ml,10V）和炔化物Ⅱ（100g,1W），搅拌降温至-30℃。氮气保护下缓慢滴加硝酸（100ml,1V），滴加完后在-30℃保温反应3小时。TLC检测无原料点时，倒入冰水（2000ml, 20V）水析，抽滤，水洗，于60℃减压烘干，得到硝化物Ⅲ（105g）,重量收率105%，HPLC含量92%；
后续步骤同实施例1。
实施例5
第一步，同实施例3；
第二步，硝化反应：反应瓶中加入醋酸酐（500ml,5V）和炔化物Ⅱ（100g,1W），搅拌降温至-20℃。氮气保护下缓慢滴加硝酸（50ml,0.5V），滴加完后在-20℃保温反应1小时。TLC检测无原料点时，倒入冰水（2000ml, 20V）水析，抽滤，水洗，于60℃减压烘干，得到硝化物Ⅲ（103g）,重量收率103%，HPLC含量90%；
后续步骤同实施例1。
实施例6
第一步同实施例1；第二步同实施例4；
第三步，转位反应：反应瓶中加入四氢呋喃（200ml,2V）、水（200ml, 2V）和硝化物Ⅲ（100g,1W），于20℃下搅拌。加入硝酸银（5g,0.05W），反应液于20℃下搅拌反应100小时。减压浓缩除去四氢呋喃，加入65%的硝酸（150ml,1.5V），加入二氯甲烷萃取反应液，分层，有机相减压浓缩除去溶剂，得到转位产物Ⅳ（80g）,重量收率80%，HPLC含量90%；
后续步骤同实施例1。
实施例7
第一步同实施例2；第二步同实施例4；
第三步，转位反应：反应瓶中加入四氢呋喃（1000ml,10V）、水（1000ml, 10V）和硝化物Ⅲ（100g,1W），于30℃下搅拌。加入硝酸银（50g,0.5W），反应液于30℃下搅拌反应36小时。减压浓缩除去四氢呋喃，加入65%的硝酸（150ml, 1.5V），加入二氯甲烷萃取反应液，分层，有机相减压浓缩除去溶剂，得到转位产物Ⅳ（82g）,重量收率82%，HPLC含量85%；
后续步骤同实施例1。
实施例8
第一步同实施例1；第二步同实施例4；第三步同实施例6，
第四步，羰基化反应：反应瓶中加入丙酮（560ml,7V）和转位产物Ⅳ（80g,1W），搅拌溶解，加入硫酸汞 (0.8g,0.01W)、浓硫酸 (8ml,0.1V)、水(40ml,0.5V)，加热至40～45℃反应7小时，减压浓缩除去丙酮，剩余反应液倒入冰水（800ml,10V）中，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH值为中性，搅拌0.5小时，加入乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩至约剩一倍体积母液，降温至零度出料，于60℃减压烘干得到17α-羟基黄体酮Ⅴ（62.4g）,重量收率78%，HPLC含量95%。
实施例9
第一步同实施例2；第二步同实施例5；第三步同实施例7；
第四步，羰基化反应：反应瓶中加入丙酮（2400ml,30V）和转位产物Ⅳ（80g,1W），搅拌溶解，加入硫酸汞 (3.2g,0.04W)、浓硫酸 (24ml，0.3V)、水(160ml,2.0V)，加热至50～56℃反应5小时，减压浓缩除去丙酮，剩余反应液倒入冰水（800ml,10V）中，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH值为中性，搅拌0.5小时，加入乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩至约剩一倍体积母液，降温至零度出料，于60℃减压烘干得到17α-羟基黄体酮Ⅴ（65g）,重量收率81%，HPLC含量93%。
对以上各实施例中制得的17α-羟基黄体酮Ⅴ进行检测，质谱：m/z 331(M+H+)，与17α-羟基黄体酮标准物进行对照，完全符合17α-羟基黄体酮的特性。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。