本发明属于中间体合成技术领域，特别涉及瑞舒伐他汀中间体的制备方法，尤其涉及一种以瑞舒伐他汀中间体Z6为原料合成瑞舒伐他汀中间体Z9的方法。
背景技术：
心血管疾病是一类严重危害身体健康的疾病，近年来，无论是东方还是西方国家，该类疾病的发病率和死亡率都呈上升趋势。据世界卫生组织统计，全世界每年大约有1500万人死于心血管疾病。而在我国，心脑血管发病率高达8%，死亡率接近总死亡率的50%。心脑血管疾病主要源于动脉粥样硬化，80%以上的动脉粥样硬化是由高血脂症引起。所以，降低高血脂和调节血脂水平对于动脉粥样硬化和心脑血管疾病的治疗具有十分重要的意义。
二十世纪八十年代后期，科学家研究了一种叫他汀的新药，在治疗血脂中取得了重大突破。全球大量临床研究表明，他汀类药物调脂干预可降低冠心病的发生风险。从1987年美国默克公司第一个他汀类药物洛伐他汀上市，他汀系列由于其卓越的性能在市场上蓬勃发展，相继问世的他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀。这些药物的侧链化学结构基本相似，但是由于其母核配体结构不同，其亲脂性能彼此各有差异，药效也各有千秋，尽管如此，它们还是有着共同特性：降低血浆总胆固醇、胆固醇、载脂蛋白B水平的作用。另外，它们对于降低血浆甘油三脂和升高HDL胆固醇也都有效果，并且还有防止老年骨质疏松的作用。由于他汀类药物具有高效性、低毒副作用的优良品质，该系列产品已经成为当代心脑血管药物中最具前途的药物之一。
瑞舒伐他汀的化学名称为（+）-（3R,5S）-双{7-【4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基】-3,5-二羟基-6-（E）-庚烯酸}半钙盐。2002年11月在荷兰首先上市，2003年8月在美国上市，目前已经在全世界60多个国家上市，我国也有销售。临床前实验和在全球进行的多项临床试验表明，瑞舒伐他汀有比其它他汀类药物更强的调脂效果和相似的安全性。与其它他汀类药物相同，瑞舒伐他汀通过竞争性抑制HMG-COA还原酶而产生降低LDL-C的作用。不同的是，瑞舒伐他汀的结构中有一个极性的甲磺酰胺基，其亲水性比其它他汀类强。
精细化工2006年2月，第23卷第2期，《瑞舒伐他汀中间体的合成工艺改进》及其参考文献提供了一种瑞舒伐他汀中间体的线路，其过程为：Z6还原制备Z7，方法一是用DIBAL-H作为还原剂，-28℃反应；二是用LiAlH4和NaBH4共同作用，-74℃反应。两者的反应条件苛刻，都是在低温条件下且都需要氮气保护；Z7与三溴化磷反应合成Z8.1，文献报道的方法都是采用甲苯和二氯甲烷的双溶剂，存在温度低（0℃以下）、分离较复杂和收率低（收率为91.2%）等问题；然后Z8.1与二苯基乙氧基磷反应合成瑞舒伐他汀的母核Z9。
技术实现要素：
为了解决上述问题，本发明实施例提供了一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法。所述技术方案如下：
本发明实施例提供了一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)Z6与KBH4和路易斯酸在有机溶剂中进行还原反应得到Z7，Z6、KBH4、路易斯酸的质量比为105-130:50-60:50-70（优选为115-125:55-58:55-60），反应温度为60-100℃。该步骤通过采用其他原料，使反应不需在氮气保护下进行，且反应温度较高，便于工业化生产。
(2)Z7在有机溶剂中与三溴化磷反应得到Z8.1，Z7与三溴化磷的质量比为1:1-1.3（优选为1:1.1-1.15），反应温度为10-50℃，反应时间4-8小时。其中，有机溶剂采用单一溶剂，为1-3个碳原子的卤代烃，具体可以为CH3F、CH3CH2F、CH3Cl、CH3Br、CHCl3等，优选为CHCl3。申请人经过摸索发现采用单一的特定有机溶剂不但能提高反应温度，还能提高收率（收率在93.4%左右），且方便溶剂的回收利用，节约生产成本，生产上更利于控制。
(3)Z8.1在有机溶剂中与二苯基乙氧基磷反应得到Z9，Z8.1与二苯基乙氧基磷的质量比为1.5-1.8:1（优选为1.6-1.7:1），反应温度为40-100℃，反应时间为6-15小时。
其中，上述过程中，Z6的化学名称是：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-5-嘧啶甲酸甲酯，CAS号为289042-11-1。
Z7的化学名称是：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-5-嘧啶醇，CAS号为147118-36-3。
Z8.1的化学名称是：4-(4-氟苯基)-5-溴甲基-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶，CAS号为799842-07-2。
Z9的化学名称是：4-(4-氟苯基)-5-（二苯基氧基）甲基-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶，CAS号为289042-10-0。
其中，在步骤(1)中，有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃和乙腈等，具体可以为四氢呋喃。
其中，在步骤(1)中，路易斯酸为金属氯化物，选自氯化钙、氯化锌、氯化镁和氯化钴等。
其中，在步骤(2)中，有机溶剂的体积（ml）与Z7的质量（g）比值为4-7ml/g，优选为5-6ml/g。
其中，在步骤(3)中，有机溶剂为含6-12个碳原子的芳香烃，如苯、甲苯等。
本发明实施例提供的技术方案带来的有益效果是：本发明实施例提供了一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，该方法具有如下优点：原料易得、反应条件温和、工业化生产易于实现、收率高、溶剂易于分离等。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明作进一步地详细描述。
本实施例提供了瑞舒伐他汀中间体z9的制备方法，包括以下步骤：
一：Z7的合成
平均单批94.3g，HPLC含量99.6%，收率85.7%。
二：Z8.1的合成
反应时间6小时，反应温度10-50℃，溶剂为CHCl3。
三：Z9的合成
反应时间10小时，反应温度40-100℃，溶剂为甲苯。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。