本发明属于N杂环类化合物的合成技术领域，具体涉及一种咪唑啉酮类化合物的合成方法。
背景技术：
近年来，由于环境污染、能源短缺等各种问题，绿色合成化学越来越受到广大化学研究者的青睐。基于绿色合成化学的原则，化学研究者们发展了越来越多的实现绿色合成的策略和方法，而其核心内容就是原子经济性和环境友好性。在绿色化学和可持续化学中，氧气分子被认为是一种理想的氧化剂，由于其天然存在、价格低廉和环境友好等特点，在学术发展以及商业生产等各个方面都吸引着广大化学工作者的研究应用。氧化是有机合成的一个重要组成部分。氧化偶联反应作为一种合成反应的高效路径，因其原子经济性的性质，具备绿色合成化学的特点。在过去的几十年中，过渡金属，例如钯，铜，铑，铱，铁和金，催化氧化反应已经有着显著的发展。而氧气作为一种理想的氧化剂，吸引着世界各地的研究者们研究。此外，氧气还表现出高的原子经济性。然而，以氧分子作为氧化剂的过渡金属催化氧化反应面临着三个基本的挑战。一、利用氧分子作为氧化剂在温和的条件下直接氧化有机物比较困难；二、在没有助催化剂的情况下，仅仅在氧气的条件下无法使过渡金属达到完全氧化；三、在氧化反应中，化学选择性应该被控制。在过去的十几年中，使用分子氧作为唯一氧化剂的过渡金属催化氧化反应已经有了重大进展。
自由基氧化偶联反应是一类属于两分子的碳氢或者杂氢参与的氧化偶联反应，不仅具有氧化偶联反应的特点，而且具有自由基反应的优势。自由基氧化偶联反应通过底物的氧化直接实现自由基加成和氧化反应的挑战性很大。近年来，国内外科学家专注于自由基氧化偶联反应，并做出了一系列出色的工作。Chang教授利用磺酰胺作底物，通过分子内的C-H/N-H的氧化偶联反应构建了官能化的咔唑；拓展了一种新型C-N键的合成策略，解释了醋酸碘苯引发苯环自由基的过程，并研究了其反应机理，此外，发展了甲苯与酰胺分子间的氧化偶联反应，合成了多取代基团的酰胺，实现了利用醋酸碘苯引发甲苯的苄基自由基与酰胺发生偶联反应制备多官能化的酰胺。MacMillan教授利用简单高效的催化剂催化饱和醛酮生成α位和β位的自由基，使其与亲核试剂发生氧化偶联反应合成了一系列的酮、酰胺、烯烃等化合物，并研究了该自由基氧化偶联的反应历程和反应机理。中国人民大学李志平教授发展了一种新型过渡金属催化C-H键活化策略，成功实现了胺、1, 3-二羰基化合物等简单芳烃的Csp3-H键活化反应，为具有重要应用价值的酰胺、多官能化的双羰基化合物和呋喃类衍生物的合成提供了一种简洁、高效的方法。武汉大学雷爱文教授利用自由基氧化偶联反应合成了多官能化烯烃、呋喃、α, β-不饱和酮、砜酮等化合物，并且运用顺磁、在线红外、同步辐射等手段对反应机理进行了深入的研究，阐释了自由基氧化偶联的反应历程。湖南大学李金恒教授在官能化氧化吲哚喹啉的合成方面做了深入的研究，实现了通过自由基氧化偶联反应构建一系列含氮化合物。此外，国内外其他研究小组也在自由基的氧化偶联反应中做出了许多有益的探索。
目前在自由基氧化偶联反应中的报道较多，而利用自由基和自由基受体的性质进行选择性的氧化偶联反应的报道却很少，并且对该类型反应的研究仅仅局限在一些简单的自由基氧化偶联反应层面，对深层次的化学问题，如：绿色、安全、高效的自由基引发方式、自由基化学区域反应选择性和推动力的科学规律等问题却很少涉及。而在完成自由基氧化偶联反应的同时，如何在一个温和的条件下，仅仅运用一些简单的反应物，实现目标产物的原子经济性合成始终是化学工作者们追求的目标。
氧化偶联反应是构筑碳杂环化合物和氮杂环化合物的重要办法之一。其中含氮分子参加的亲核试剂的氧化反应是形成杂环化合物（例如苯并吡嗪、喹啉和恶唑化合物等）的重要路径。这些杂环化合物广泛在于天然产物中存在，是许多具有生理活性的天然药物和化合物的基本骨架，也是合成某些功能材料的重要原料，近年来含氮化合物合成的新策略一直是催化化学和药物化学的研究热点。目前针对非贵金属催化下含氮杂环化合物的氧化串联偶联反应的研究的报道是比较少的。因此，以官能化的苯并吡嗪、喹啉和炔酮等杂环化合物分子为底物，在非贵金属催化下杂环化合物的自由基氧化串联反应方面存在巨大的研究空间。因而，探讨含氮杂环化合物的合成方法以弥补现有的各种方法的局限与不足依然广大化学研究者们的一项长期而艰巨的任务。
咪唑啉酮类化合物广泛的存在于医药、农药、天然产物和有机功能材料之中。作为一种有机合成化学的中间体，它在各个方面起着关键的作用。因此，很多化学家都努力于开发新的咪唑啉酮类化合物的高效合成途径。近年来，越来越多的合成咪唑啉酮类化合物的新方法被报道出来[17]。然而，目前很多合成路径受到各种条件的限制。例如，需要更多的步骤来合成反应原料，大量的催化剂，当量的氧化剂，不被期望的废弃物的产生，以及相对复杂苛刻的反应条件。因此，开发一种更加温和、方便、高效的合成咪唑啉酮类化合物的方法，依然是广大化学工作者的努力的方向。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种反应条件温和、选择性好、适用范围广且成本低廉的咪唑啉酮类化合物的合成方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种咪唑啉酮类化合物的合成方法，其特征在于：以查耳酮类化合物、4-乙基吡啶和氯乙酸乙酯为反应原料，以N,N-二甲基甲酰胺为有机溶剂，以乙酰丙酮铜(II)为催化剂，以氧气为氧化剂，在反应容器中于120-160℃恒温搅拌反应制得咪唑啉酮类化合物，该合成方法中的反应方程式为：
，
其中Ar1为苯基或对氯苯基，Ar2为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基或对氟苯基。
进一步优选，所述的查耳酮类化合物、4-乙基吡啶、氯乙酸乙酯与乙酰丙酮铜(II)的投料摩尔比为1:4:2:0.3。
进一步优选，所述的有机溶剂的用量为1mmol查耳酮类化合物对应N,N-二甲基甲酰胺的体积为10mL。
进一步优选，反应温度优选为140℃。
进一步优选，所述的咪唑啉酮类化合物的合成方法的具体合成过程为：在氧气气氛下，将2mmol 4-乙基吡啶、1mmol氯乙酸乙酯、0.5mmol查耳酮类化合物、0.15mmol乙酰丙酮铜(II)和5mL N,N-二甲基甲酰胺依次加入到Schlenk反应管中，在140℃的油浴中恒温搅拌反应24h，反应结束后，冷却至室温，用30mL乙酸乙酯将反应液转移出来，加入30mL蒸馏水萃取5次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，再经硅胶柱层析分离得到目标产物。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：本发明用简单的查耳酮类化合物、4-乙基吡啶和氯乙酸乙酯作为反应底物，用环境友好的氧气作为唯一的氧化剂，用高效绿色的乙酰丙酮铜(II)作为催化剂促进氧化偶联反应，设计了一个简便绿色的合成路线，合成了一系列咪唑啉酮类化合物。该合成方法不仅避开了使用传统的贵金属钯催化剂和有毒的膦配体，并且易于构建，普适性较高，反应简便高效。该方法可以在温和的条件下直接构建咪唑啉酮类衍合物，符合原子经济性以及环境友好等要求。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1-9
在氧气气氛下，将2mmol 4-乙基吡啶2、1mmol氯乙酸乙酯、0.5mmol查耳酮类化合物1、0.15mmol乙酰丙酮铜(II)和5mL N,N-二甲基甲酰胺依次加入到Schlenk反应管中，在140℃的油浴中恒温搅拌反应24h，反应结束后，冷却至室温，用30mL乙酸乙酯将反应液转移出来，加入30mL蒸馏水萃取5次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，再经硅胶柱层析分离得到目标产物4a-4j。
本实施例1-9研究了多种苯环对位被吸电子基和供电子基取代的查耳酮和4-乙基吡啶的反应。根据以上实验可以发现，该反应对烷基、甲氧基、氟代、氯代等取代基均有广泛的底物适应性，均得到了高产率的对应的目标产物。通过对比可以看出，当查耳酮Ar2苯环上的对位被甲基、甲氧基或氟取代时，反应在最优条件下具有较高的产率。
本发明直接用环境友好的氧气作为唯一氧化剂，利用简单的查耳酮和吡啶作为底物，用高效绿色的乙酰丙酮铜(II)作为催化剂促进氧化偶联反应，合成了7-乙酰吲嗪类N杂环化合物。此反应方法简便，底物简单易得，并且符合环境友好型和原子经济性等观点，这种高效简单的方法能为此后合成相应的咪唑啉酮类衍生物提供有效的帮助。
合成化合物的波谱数据
Ethyl-7-acetyl-1-benzoyl-2-phenylindolizine-3-carboxylate 4a
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64-9.60 (m, 1H), 8.65-8.61 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 7.19-7.05 (m, 8H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 196.0, 192.8, 161.6, 139.1, 138.9, 137.0, 133.7, 132.9, 131.8, 130.8, 129.3, 127.7, 127.6, 127.4, 127.0, 121.2, 117.9, 114.6, 111.9, 60.5, 26.1, 13.6. HRMS calculated for C26H21NNaO4: 434.1365, found: 434.1363。
Ethyl-7-acetyl-1-benzoyl-2-(p-tolyl)indolizine-3-carboxylate 4b
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.02 (t, J= 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 195.9, 192.8, 161.6, 139.3, 138.9, 137.0, 136.9, 132.7, 131.6, 130.8, 130.6, 129.3, 127.7, 127.6, 127.5, 121.1, 117.9, 114.5, 111.8, 60.5, 26.0, 21.1, 13.7. HRMS calculated for C27H23NNaO4: 448.1522, found: 448.1519。
Ethyl-7-acetyl-1-benzoyl-2-(4-methoxyphenyl)indolizine-3-carboxylate 4c
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.26 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.11- 7.03 (m, 4H), 6.66-6.62 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.65 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 196.0, 192.9, 161.6, 159.0, 138.9, 138.8, 137.0, 132.8, 132.2, 131.7, 129.3, 127.7, 127.6, 125.9, 121.1, 117.9, 114.4, 112.6, 111.8, 60.5, 55.2, 26.1, 13.8. HRMS calculated for C27H23NNaO5: 464.1467, found: 464.1468。
Ethyl-7-acetyl-1-benzoyl-2-(4-chlorophenyl)indolizine-3-carboxylate 4d
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (q, J = 8.3 Hz, 4H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 195.8, 192.5, 161.3, 138.9, 137.7, 137.0, 133.5, 133.1, 132.3, 132.1, 131.9, 129.2, 127.9, 127.6, 127.2, 121.2, 117.8, 114.5, 112.1, 60.7, 26.0, 13.7. HRMS calculated for C26H20ClNNaO4: 468.0978, found: 468.0873。
Ethyl-7-acetyl-1-benzoyl-2-(4-fluorophenyl)indolizine-3-carboxylate 4e
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.18-7.09 (m, 4H), 6.82-6.75 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 195.8, 192.6, 163.4, 161.4, 161.0, 138.9, 137.9, 137.0, 133.0, 132.5, 132.5, 131.9, 129.8, 129.7, 129.2, 127.8, 127.6, 121.1, 117.9, 114.6, 114.1, 113.9, 112.0, 60.6, 26.0, 13.7. HRMS calculated for C26H20FNNaO3: 452.1267, found: 452.1269。
Ethyl-7-acetyl-1-(4-chlorobenzoyl)-2-phenylindolizine-3-carboxylate 4f
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65-9.61 (m, 1H), 8.73-8.69 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 5H), 7.08-7.04 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 195.9, 191.5, 161.5, 138.9, 137.8, 137.2, 137.2, 133.5, 133.2, 130.9, 130.6, 127.8, 127.6, 127.5, 127.1, 121.1, 117.4, 114.5, 112.2, 60.6, 26.1, 13.6. HRMS calculated for C26H20ClNNaO4: 468.0977, found: 468.0873。
Ethyl-7-acetyl-1-(4-chlorobenzoyl)-2-(p-tolyl)indolizine-3-carboxylate 4g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.17 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 195.9, 191.6, 161.5, 139.2, 137.7, 137.5, 137.3, 137.2, 133.2, 130.9, 130.6, 130.4, 127.8, 127.8, 127.6, 121.1, 117.4, 114.5, 112.1, 60.6, 26.1, 21.1, 13.7. HRMS calculated for C27H22ClNNaO4: 482.1134, found: 482.1130。
Ethyl-7-acetyl-1-(4-chlorobenzoyl)-2-(4-methoxyphenyl)indolizine-3-carboxylate 4h
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.63-9.58 (m, 1H), 8.72-8.68 (m, 1H), 7.56 (dd,J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 4H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 195.9, 191.6, 161.5, 159.2, 138.8, 137.6, 137.2, 137.2, 133.1, 132.3, 130.6, 127.8, 127.6, 125.6, 121.0, 117.3, 114.4, 112.7, 112.1, 60.6, 55.4, 26.1, 13.8. HRMS calculated for C27H22ClNNaO5: 498.1082, found: 498.1079。
Ethyl-7-acetyl-1-(4-chlorobenzoyl)-2-(4-fluorophenyl)indolizine-3-carboxylate 4j
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 4H), 6.83 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ195.7, 191.2, 163.6, 161.3, 161.1, 138.1, 137.7, 137.2, 137.1, 133.3, 132.6, 132.5, 130.5, 129.6, 129.6, 128.0, 127.7, 120.9, 117.5, 114.6, 114.2, 114.0, 112.3, 60.7, 26.1, 13.7. HRMS calculated for C26H19ClFNNaO4: 486.0882, found: 486.0879。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。