本发明涉及一种塞利洛尔药物中间体3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲的合成方法。
背景技术：
塞利洛尔有内在拟交感活性，不增加呼吸道阻力，扩张外周血管，改善血液循环。该品无膜稳定化作用也不抑制心肌收缩力，比其它无内源拟交感活性的β受体阻滞剂引起窦性心动过缓的可能性要小。该品能通过胎盘屏障。适用于轻、中度高血压。该品是一种高选择性β-受体阻滞剂，通过阻滞β1受体，扩张血管，降低血压。该品高选择性地和心肌细胞膜上β1受体结合，其亲和力比支气管和血管平滑肌β2受体强20～30倍。能降低休息和运动时的心率与心输出量，降低运动时的收缩压，抑制异丙肾上腺素诱导的心动过速。对健康人，该品不能逆转β2受体介导的异丙肾上腺素的血管舒张效应。该品有内在拟交感活性，不增加呼吸道阻力，扩张外周血管，改善血液循环。该品无膜稳定化作用也不抑制心肌收缩力，比其它无内源拟交感活性的β受体阻滞剂引起窦性心动过缓的可能性要小。3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲作为塞利洛尔药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种塞利洛尔药物中间体3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、滴液漏斗的反应容器中，加入对氨基苯乙醚(2)0.22mol,亚硫酸氢钠0.45—0.47mol,四氢呋喃80—90ml,控制搅拌速度130—160rpm,控制溶液温度在35--40℃，滴加N,N-二乙氨基甲酰胺(3)0.25—0.27mol,滴加时间控制在4—5h,继续搅拌反应30—35h,加入氯化钠溶液300—350ml,用草酸溶液调节溶液pH至4—5，继续反应4—5h,有固体析出，降低溶液温度至10--15℃，过滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，在己烷中重结晶，得3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲(1)；其中，步骤(i)所述的氯化钠溶液的质量分数为10—15％，步骤(i)所述的草酸溶液的质量分数为25—30％，
步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钾、硫酸钠中的任意一种，步骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、五氧化二磷中的任意一种。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种塞利洛尔药物中间体3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、滴液漏斗的反应容器中，加入对氨基苯乙醚(2)0.22mol,亚硫酸氢钠0.45mol,四氢呋喃80ml,控制搅拌速度130rpm,控制溶液温度在35℃，滴加N,N-二乙氨基甲酰胺(3)0.25mol,滴加时间控制在4h,继续搅拌反应30h,加入质量分数为10％氯化钠溶液300ml,用质量分数为25％草酸溶液调节溶液pH至4，继续反应4h,有固体析出，降低溶液温度至10℃，过滤，硝酸钾溶液洗涤，活性氧化铝脱水，在己烷中重结晶，得3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲(1)43.09g,收率83％。
实例2：
在安装有搅拌器、滴液漏斗的反应容器中，加入对氨基苯乙醚(2)0.22mol,亚硫酸氢钠0.46mol,四氢呋喃85ml,控制搅拌速度150rpm,控制溶液温度在37℃，滴加N,N-二乙氨基甲酰胺(3)0.26mol,滴加时间控制在4h,继续搅拌反应33h,加入质量分数为12％氯化钠溶液320ml,用质量分数为27％草酸溶液调节溶液pH至4，继续反应4h,有固体析出，降低溶液温度至13℃，过滤，硫酸钠溶液洗涤，五氧化二磷脱水，在己烷中重结晶，得3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲(1)44.65g,收率86％。
实例3：
在安装有搅拌器、滴液漏斗的反应容器中，加入对氨基苯乙醚(2)0.22mol,亚硫酸氢钠0.47mol,四氢呋喃90ml,控制搅拌速度160rpm,控制溶液温度在40℃，滴加N,N-二乙氨基甲酰胺(3)0.27mol,滴加时间控制在5h,继续搅拌反应35h,加入质量分数为15％氯化钠溶液350ml,用质量分数为30％草酸溶液调节溶液pH至5，继续反应5h,有固体析出，降低溶液温度至15℃，过滤，硝酸钾溶液洗涤，活性氧化铝脱水，在己烷中重结晶，得3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲(1)47.25g,收率91％。