本发明涉及一种多潘立酮药物中间体1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的合成方法。
背景技术：
多潘立酮药物为外周多巴胺受体阻滞剂，直接作用于胃肠壁，可增加食道下部括约肌张力，防止胃-食道反流，增强胃蠕动，促进两排空，协调胃与十二指肠运动，抑制恶心、呕吐，并能有效地防止胆汁反流，不影响胃液分泌。本品不易透过血脑屏障。动物试验结果表明，多潘立酮在脑内的浓度很低，同时显示出多潘立酮对外周多巴胺受体有极强的作用。在使用者(尤其成人)中罕见锥体外系反应，但多潘立酮会促进脑垂体催乳素的释放。其抗催吐作用主要是由于其对外周多巴胺受体及血脑屏障外的化学感受器触发区多巴胺受体的双重阻滞作用。本品空腹口服后吸收迅速，30-60分钟可达峰值血药浓度。胃酸减少会影响多潘立酮的吸收。多潘立酮的血装蛋白结合率为91-93％。健康志愿者单剂量口服本品，血浆半衰期为7-9小时，严重肾功能不全的患者半衰期有所延长。本品几乎全部在肝内代谢。用诊断性抑制剂进行的体外代谢试验表明，CYP3A4是细胞色素P-450参与多潘立酮N-去烃化作用的主要形式，而参与多潘立酮芳香族羟基化作用的有CYP3A4，CYP1A2和CYP2E1。1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮作为多潘立酮药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种多潘立酮药物中间体1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的合成方法，包括如下步骤：
(i)在反应容器中加入1-烯丙基苯并咪唑-2-酮(2)0.19mol,乙二醇120—140ml,亚硫酸钠0.26—0.28mol,升高溶液温度至35--40℃，控制搅拌速度110—130rpm,滴加1-胺基-3-溴-丙烷0.23—0.25mol,滴加时间控制在2—3h,反应4—5h,将反应物倒入氯化钠溶液中，用环己醇提取5—7次，环己醇提取液用氧化钙干燥，蒸去溶剂，得油状1-烯丙基-3-(3-氯丙基)苯并咪唑-2-酮(3)；
(ii)在上述油状物(3)中加入磷酸溶液120ml,丙睛60ml,控制搅拌速度110—130rpm,升高溶液温度至70--75℃，反应3—4h,蒸去部分丙睛，冷却，析出固体，过滤，固体用盐溶液洗涤，脱水剂脱水，得1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮。
其中，步骤(i)所述的氯化钠溶液的质量分数为20—25％，步骤(i)所述的环己醇的质量分数为60—65％，步骤(ii)所述的磷酸溶液的质量分数为35—40％，步骤(ii)所述的丙睛的质量分数为75—80％，步骤(ii)所述的盐溶液为氯化钾、硝酸钠中的任意一种，步骤(ii)所述的脱水剂为无水碳酸钾、无水硫酸钙中的任意一种。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种多潘立酮药物中间体1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的合成方法
实例1：
在反应容器中加入1-烯丙基苯并咪唑-2-酮0.19mol,乙二醇120l,亚硫酸钠0.26mol,升高溶液温度至35℃，控制搅拌速度110rpm,滴加1-胺基-3-溴-丙烷0.23mol,滴加时间控制在2h,反应4h,将反应物倒入质量分数为20％氯化钠溶液中，用质量分数为60％环己醇提取5次，环己醇提取液用氧化钙干燥，蒸去溶剂，得油状1-烯丙基-3-(3-氯丙基)苯并咪唑-2-酮(3)；
(ii)在上述油状物(3)中加入质量分数为35％磷酸溶液120ml,质量分数为75％丙睛60ml,控制搅拌速度110rpm,升高溶液温度至70℃，反应3h,蒸去部分丙睛，冷却，析出固体，过滤，固体用氯化钾溶液洗涤，无水碳酸钾脱水，得1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮34.48g,收率86％。
实例2：
在反应容器中加入1-烯丙基苯并咪唑-2-酮(2)0.19mol,乙二醇130ml,亚硫酸钠0.27mol,升高溶液温度至37℃，控制搅拌速度120rpm,滴加1-胺基-3-溴-丙烷0.24mol,滴加时间控制在2h,反应4h,将反应物倒入质量分数为23％氯化钠溶液中，用质量分数为62％环己醇提取6次，环己醇提取液用氧化钙干燥，蒸去溶剂，得油状1-烯丙基-3-(3-氯丙基)苯并咪唑-2-酮(3)；
(ii)在上述油状物(3)中加入质量分数为37％磷酸溶液120ml,质量分数为78％丙睛60ml,控制搅拌速度120rpm,升高溶液温度至73℃，反应3h,蒸去部分丙睛，冷却，析出固体，过滤，固体用硝酸钠溶液洗涤，无水硫酸钙脱水，得1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮35.68g,收率89％。
实例3：
在反应容器中加入1-烯丙基苯并咪唑-2-酮(2)0.19mol,乙二醇140ml,亚硫酸钠0.28mol,升高溶液温度至40℃，控制搅拌速度130rpm,滴加1-胺基-3-溴-丙烷0.25mol,滴加时间控制在3h,反应5h,将反应物倒入质量分数为25％氯化钠溶液中，用质量分数为65％环己醇提取7次，环己醇提取液用氧化钙干燥，蒸去溶剂，得油状1-烯丙基-3-(3-氯丙基)苯并咪唑-2-酮(3)；
(ii)在上述油状物(3)中加入质量分数为40％磷酸溶液120ml,质量分数为80％丙睛60ml,控制搅拌速度130rpm,升高溶液温度至75℃，反应4h,蒸去部分丙睛，冷却，析出固体，过滤，固体用氯化钾溶液洗涤，无水碳酸钾脱水，得1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮36.88g,收率92％。