本发明涉及一种吲哚洛尔药物中间体(一)-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧)吲哚的合成方法。
背景技术：
吲哚洛尔药物用于治疗多种原因所致的心律失常，如房性及室性早搏(效果较好)、窦性及室上性心动过速、心房颤动等，但室性心动过速宜慎用。锑剂中毒引起的心律失常，当其他药物无效时，可试用本品。此外，也可用于心绞痛、高血压、嗜铬细胞瘤(手术前准备)等。治心绞痛时，常与硝酸酯类合用。可提高疗效，并互相抵消其不良反应。对高血压有一定疗效，不易引起体位性低血压为其特点。在β肾上腺素受体拮抗药。其拮抗心肌β受体，减慢心率，抑制心脏收缩力与房室传导，循环血流量减少，心肌氧耗量降低。它可抑制肾素释放，使血浆肾素的浓度下降。(一)-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧)吲哚作为吲哚洛尔药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种吲哚洛尔药物中间体(一)-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧)吲哚的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入4-羟基吲哚(2)0.17mol,加入亚硫酸钠0.18mol,氯化钠溶液230—260ml,控制搅拌速度110—130rpm,滴加(一)环氧胺丙烷(4)0.176—0.179mol,加完后继续搅拌16—18h,用环己烷提取，合并提取液，五氧化二磷脱水，蒸出溶剂，剩余物加入乙腈230—260ml,异丙胺90—130ml,升高溶液温度至90--95℃，反应26—29h,浓缩蒸干，用三氯乙烯提取6—8次，合并三氯乙烯层，加入亚硫酸氢钠溶液调节溶液pH为9—10，用甲苯提取溶液，脱水剂脱水，减压浓缩，剩余物加入氯苯，升高溶液温度至40--45℃，浓缩滤液，析出晶体，在氯苯中重结晶7—9次，得(一)-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧)吲哚(1)。
其中，步骤(i)所述的,氯化钠溶液的质量分数为10—15％，步骤(i)所述的环己烷的质量分数为75—80％，步骤(i)所述的乙腈的质量分数为55—60％，步骤(i)所述的三氯乙烯的质量分数为70—75％，步骤(i)所述的亚硫酸氢钠溶液的质量分数为35—40％，步骤(i)所述的甲苯的质量分数为95—98％，步骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、无水碳酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的氯苯的质量分数为85—90％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种吲哚洛尔药物中间体(一)-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧)吲哚的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入4-羟基吲哚(2)0.17mol,加入亚硫酸钠0.18mol,质量分数为10％氯化钠溶液230ml,控制搅拌速度110rpm,滴加(一)环氧胺丙烷(4)0.176mol,加完后继续搅拌16h,用质量分数为75％环己烷提取，合并提取液，五氧化二磷脱水，蒸出溶剂，剩余物加入质量分数为55％乙腈230ml,异丙胺90ml,升高溶液温度至90℃，反应26h,浓缩蒸干，用质量分数为70％三氯乙烯提取6次，合并三氯乙烯层，加入质量分数为35％亚硫酸氢钠溶液调节溶液pH为9，用质量分数为95％甲苯提取溶液，活性氧化铝脱水，减压浓缩，剩余物加入质量分数为85％氯苯，升高溶液温度至40℃，浓缩滤液，析出晶体，在氯苯中重结晶7次，得(一)-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧)吲哚30.36g，收率72％。
实例2：
在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入4-羟基吲哚(2)0.17mol,加入亚硫酸钠0.18mol,质量分数为15％氯化钠溶液250ml,控制搅拌速度120rpm,滴加(一)环氧胺丙烷(4)0.178mol,加完后继续搅拌17h,用质量分数为78％环己烷提取，合并提取液，五氧化二磷脱水，蒸出溶剂，剩余物加入质量分数为57％乙腈250ml,异丙胺110ml,升高溶液温度至92℃，反应279h,浓缩蒸干，用质量分数为72％三氯乙烯提取7次，合并三氯乙烯层，加入质量分数为38％亚硫酸氢钠溶液调节溶液pH为9，用质量分数为96％甲苯提取溶液，无水碳酸钾脱水，减压浓缩，剩余物加入质量分数为87％氯苯，升高溶液温度至40--45℃，浓缩滤液，析出晶体，在氯苯中重结晶7—9次，得(一)-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧)吲哚32.04g，收率76％。
实例3：
在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入4-羟基吲哚(2)0.17mol,加入亚硫酸钠0.18mol,质量分数为15％氯化钠溶液260ml,控制搅拌速度130rpm,滴加(一)环氧胺丙烷(4)0.179mol,加完后继续搅拌18h,用质量分数为80％环己烷提取，合并提取液，五氧化二磷脱水，蒸出溶剂，剩余物加入质量分数为60％乙腈260ml,异丙胺130ml,升高溶液温度至95℃，反应29h,浓缩蒸干，用质量分数为75％三氯乙烯提取8次，合并三氯乙烯层，加入质量分数为40％亚硫酸氢钠溶液调节溶液pH为10，用质量分数为98％甲苯提取溶液，活性氧化铝脱水，减压浓缩，剩余物加入质量分数为90％氯苯，升高溶液温度至45℃，浓缩滤液，析出晶体，在氯苯中重结晶9次，得(一)-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧)吲哚34.15g，收率81％。