1,2,3,4‑四氢喹啉化合物及其合成方法与应用与流程

技术领域

本发明属于有机合成化学领域，涉及一种1,2,3,4-四氢喹啉化合物及其合成方法与应用。

背景技术：

1,2,3,4-四氢喹啉化合物是一类非常重要的N-杂环芳香化合物，在有机化合物骨架结构的构建中扮演着重要的角色，是构成许多天然产物( 比如，四氢喹啉类生物碱) 和广泛生物活性分子重要的结构单元（见参考文献：Rakotoson, J. H.et al. Planta Med, 1998，64, 762）。具有复杂多变结构的四氢喹啉衍生物是现代药物的重要成分和新药研发的源泉。其本身具有多种生物活性，可以用于预防和治疗抗心律失常、抗肿瘤等（见参考文献：Rano, T.A. et al. Bioorg Med Chem. Lett, 2009, 19, 2456; Wallace，O. B. et al. Bioorg Med Chem. Lett, 2003，13, 1907）。此外，1,2,3,4-四氢喹啉化合物还是一种具有良好供电子能力的发色团，可以作为中间体用于分散染料的合成，其作为供电子体的分散染料具有很好的深色效应和较大的摩尔消光系数等优点。因此，有关1,2,3,4-四氢喹啉化合物的研究一直备受关注。

最早，科学家们是通过喹啉的还原反应来合成 1,2,3,4-四氢喹啉化合物的，但由于这种方法通常使用氢气作为反应的氢源，操作较为不便，存在着一定危险性，并且氢化反应的原料只能是喹啉类化合物，底物的适用范围并不广泛，因此在一定程度上限制了该方法的应用。

由于利用氢化反应合成 1,2,3,4-四氢喹啉化合物的方法存在着一定不足，近年来，非氢化方法合成四氢喹啉化合物引起了人们的关注。在酸性条件下，利用钯，铑，钌，金，铜等金属催化苯胺衍生物和醛类化合物的 Diels-Alder 反应合成1,2,3,4-四氢喹啉化合物，就是目前较为常用的一种非氢化合成四氢喹啉化合物的方法。这种方法可以避免氢化反应中危险气体的使用，但是其底物的适应性却并不广泛。

最近，国内外科学家又陆续发明了多步反应合成法、多组分反应合成法、以及多米诺反应合成法等一系列1,2,3,4-四氢喹啉化合物的合成方法。然而，这些方法步骤繁琐，且都需要用到功能化的苯胺衍生物作为原料。而苯胺衍生物本身则是由硝基甲苯或其衍生物与不饱和的羰基化合物在严苛的条件下得到。那么，寻找一种可以直接由硝基甲苯或其衍生物作为原料，在相对安全温和的条件下，高效的，一步得到目标产物的方法，就是很有必要的了。

技术实现要素：

本发明的目的之一在于提供一种1,2,3,4-四氢喹啉化合物。

本发明的目的之二在于提供该类化合物的合成方法。

本发明的目的之三在于提供该类化合物作为药物中间体在用于制备拮抗剂药物方面的应用。实验结果显示，采用该中间体制备的化合物可作为完整的雄性大鼠性附属器官生长抑制剂。

为达到上述目的，本发明公开了如下的技术内容：

1,2,3,4-四氢喹啉化合物，其结构式如下所示：

式中：R1 为硝基、三氟甲基、3-硝基苯磺酰基或氰基；R2为氢或甲基；R3为甲酸甲酯基或甲酸丁酯基；R4为甲基。

本发明所述1,2,3,4-四氢喹啉化合物，其典型的化合物为：

2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酸甲酯；

2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酸丁酯；

2,4-二甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酸甲酯；

2,4-二甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酸丁酯；

2-甲基-5-三氟甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酸甲酯；

2-甲基-5-三氟甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酸丁酯；

2-甲基-7-(3-硝基苯磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酸甲酯；

2-甲基-7-(3-硝基苯磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酸丁酯；

2-甲基-7-氰基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酸甲酯；

2-甲基-7-氰基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酸丁酯。

本发明进一步公开了,2,3,4-四氢喹啉化合物的合成方法，其特征在于按如下的步骤进行：

（1）在氮气气氛中，将含有吸电子基的邻硝基苯衍生物，烯烃衍生物，碳酸铯按1:3:2的摩尔比加入四氢呋喃溶液中，65 ^oC的条件下，回流8-12小时；

（2）反应结束后，旋转蒸发除去溶剂和多余的烯烃，剩余固体用足量二氯甲烷洗涤，过滤，滤液旋干，过硅胶柱提纯，得到目标产物1,2,3,4-四氢喹啉化合物；

所述的含有吸电子基的邻硝基苯衍生物结构为：所述的烯烃衍生物结构为：R1 为硝基、三氟甲基、3-硝基苯磺酰基或氰基；R2为氢或甲基；R3为甲酸甲酯基或甲酸丁酯基；R4为甲基。

本发明更进一步公开了1,2,3,4-四氢喹啉化合物作为中间体在制备拮抗剂方面的应用。实验结果显示1,2,3,4-四氢喹啉化合物（例如实施例11）可以用作制备拮抗剂的中间体。

本发明公开的1,2,3,4-四氢喹啉化合物及其合成方法与应用相对于现有技术，具有以下优点：

(a)原料简单易得，方法操作简单、快捷。

(b)具有较高的产率，底物适用范围广泛。

(c)催化剂碳酸铯可以通过简单方法回收重复利用。

(d)符合原子经济的理念，绿色环保，对环境污染小。

附图说明：

图1为1,2,3,4-四氢喹啉化合物的结构式。

具体实施方案

下面通过具体的实施方案叙述本发明。除非特别说明，本发明中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。其中所用原料：2,4-二硝基甲苯、甲基丙烯酸甲酯、碳酸铯等等均有市售。

实施例1

2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酸甲酯的合成：

取连有回流冷凝管的10 mL圆底烧瓶，加入2,4-二硝基甲苯(182 mg, 1 mmol)，甲基丙烯酸甲酯(294 mg, 3 mmol)和碳酸铯 (652 mg, 2 mmol)，抽真空通氮气，注入无水THF (5 mL)，加热到65 ^oC，回流12小时。反应结束后，旋转蒸发除去溶剂和多余的烯烃，剩余固体用足量二氯甲烷洗，过滤，滤渣加入足量水溶解，再加入活性炭脱色，滤去固体后旋干溶剂，真空干燥，得到回收的碳酸铯。含有产物的滤液旋干，过硅胶柱提纯，展开剂为二氯甲烷，得到目标产物为黄色固体，产量213 mg，产率85 %。

产物红外光谱数据：IR (KBr): 3362 cm^-1, 2925 cm^-1, 1724 cm^-1, 1618 cm^-1, 1527 cm^-1, 1454 cm^-1, 1348 cm^-1, 1176 cm^-1。

产物核磁共振氢谱数据：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.48 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H, HAr), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H, HAr), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H, HAr), 4.66 (s, 1H, NH), 3.75 (s, 3H, CH₃), 2.95-2.65 (m, 2H, CH₂), 2.41-2.28 (m, 1H, CH₂), 1.97-1.80 (m, 1H, CH₂), 1.51 (s, 3H, CH₃) ppm。

产物结构式：

实施例2

2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酸丁酯的合成：

反应原料为2,4-二硝基甲苯(182 mg, 1 mmol)，甲基丙烯酸丁酯(420 mg, 3 mmol)，反应时间为12小时，其它具体操作同实施例1。产物为黄色固体，产量237 mg，产率81 %。

产物红外光谱数据：IR (KBr): 3382 cm^-1, 2933 cm^-1, 1728 cm^-1, 1616 cm^-1, 1523 cm^-1, 1454 cm^-1, 1346cm^-1, 1180 cm^-1.

产物核磁共振氢谱数据：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.48 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H, HAr), 7.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H, HAr), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H, HAr), 4.66 (s, 1H, NH), 4.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH₂), 2.93-2.68 (m, 2H, CH₂), 2.34 (dt, J = 13.0, 5.2 Hz, 1H, CH₂), 1.90 (ddd, J = 13.2, 10.3, 5.9 Hz, 1H, CH₂), 1.61 (dd, J = 13.3, 5.5 Hz, 2H, CH₂), 1.50 (s, 3H, CH₃), 1.33 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 2H, CH₃), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃) ppm。

产物结构式：

实施例3

2,4-二甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酸甲酯的合成：

反应原料为2,4-二硝基乙苯(194 mg, 1 mmol)，甲基丙烯酸甲酯(294 mg, 3 mmol)，反应时间为12小时，其它具体操作同实施例1。产物为黄色固体 ，产量191 mg，产率73 %。

产物红外光谱数据：IR (KBr): 3383 cm^-1, 2932 cm^-1, 1732 cm^-1, 1603 cm^-1, 1535 cm^-1, 1485 cm^-1, 1345 cm^-1, 1181 cm^-1.

产物核磁共振氢谱数据：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H, HAr), 7.47 (s, 1H, HAr), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H, HAr), 4.96 (s, 1H, NH), 3.77(s, 3H, CH₃), 3.00 (ddd, J = 16.1, 14.6, 9.5 Hz, 1H, CH₂), 2.88 (d, J = 8.4 Hz, 3H, CH₃), 2.81 (d, J = 26.5 Hz, 1H, CH₂), 2.32-1.87 (m, 1H, CH₂), 1.60 (s, 3H, CH₃) ppm。

产物结构式：

实施例4

2,4-二甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酸丁酯的合成：

反应原料为2,4-二硝基乙苯(194 mg, 1 mmol)，甲基丙烯酸丁酯(420 mg, 3 mmol)，反应时间为12小时，其它具体操作同实施例1。产物为黄色固体，产率 210 mg，产率69 %。

产物红外光谱数据：IR (KBr): 3385 cm^-1, 2932 cm^-1, 1731 cm^-1, 1609 cm^-1, 1537 cm^-1, 1488 cm^-1, 1355 cm^-1, 1188 cm^-1。

产物核磁共振氢谱数据：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H, HAr), 7.46(s, 1H, HAr), 7.02 (d, J = 10.2 Hz, 1H, HAr), 4.96 (s, 1H, NH), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH₂), 2.88 (s, 3H, CH₃), 3.00 (ddd, J = 16.1, 14.6, 9.5 Hz, 1H, CH₂), 2.81 (d, J = 26.5 Hz, 1H, CH₂), 2.32-1.87 (m, 1H, CH₂), 1.61 (dd, J = 13.3, 5.5 Hz, 2H, CH₂), 1.60 (s, 3H, CH₃), 1.33 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 2H, CH₂), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃) ppm。

产物结构式：

实施例5

2-甲基-5-三氟甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酸甲酯的合成：

反应原料为2,4-二硝基-6-三氟甲基甲苯(251 mg, 1 mmol)，甲基丙烯酸甲酯(294 mg, 3 mmol)，反应时间为12小时，其它具体操作同实施例1。产物为黄色固体，产量207 mg，产率65 %。

产物红外光谱数据：IR (KBr): 3389 cm^-1, 2932 cm^-1, 1731 cm^-1, 1602 cm^-1, 1533 cm^-1, 1469 cm^-1, 1346 cm^-1, 1127 cm^-1。

产物核磁共振氢谱数据：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (s, 1H, HAr), 7.58 (s, 1H, HAr), 4.93 (s, 1H, NH), 3.78 (s, 3H, CH₃), 3.17-2.97 (m, 1H, CH₂), 2.92-2.77 (m, 1H, CH₂), 2.37 (dt, J = 11.0, 7.8 Hz, 1H, CH₂), 1.93-1.83 (m, 1H, CH₂), 1.53 (s, 3H, CH₃) ppm。

产物结构式：

实施例6

2-甲基-5-三氟甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酸丁酯的合成：

反应原料为2,4-二硝基-6-三氟甲基甲苯(251 mg, 1 mmol)，甲基丙烯酸丁酯(420 mg, 3 mmol)，反应时间为12小时，其它具体操作同实施例1。产物为黄色固体，产量188 mg，产率52 %。

产物红外光谱数据：IR (KBr): 3380 cm^-1, 2934 cm^-1, 1731 cm^-1, 1602 cm^-1, 1535 cm^-1, 1468 cm^-1, 1357 cm^-1, 1130 cm^-1。

产物核磁共振氢谱数据：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H, HAr), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H, HAr), 4.91 (s, 1H, NH), 4.17 (t, J = 6.5 Hz, 2H, CH₂), 3.11-2.99 (m, 1H, CH2), 2.87 (ddd, J = 18.6, 10.6, 5.1 Hz, 1H, CH₂), 2.40-2.28 (m, 1H, CH₂), 1.92 (ddd, J = 13.4, 10.7, 5.2 Hz, 1H, CH₂), 1.68-1.56 (m, 2H, CH₂), 1.52 (s, 3H, CH₃), 1.40 – 1.30 (m, 2H, CH₂), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃) ppm。

产物结构式：

实施例7

2-甲基-7-(3-硝基苯磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酸甲酯的合成：

反应原料为2-硝基-4-(3-硝基苯磺酰基)甲苯(258 mg, 1 mmol)，甲基丙烯酸甲酯(294 mg, 3 mmol)，反应时间为12小时，其它具体操作同实施例1。产物为淡黄色固体，产量246 mg，产率63 %。

产物红外光谱数据：IR (KBr): 3388 cm^-1, 3084 cm^-1, 2926 cm^-1, 1637 cm^-1, 1571 cm^-1,1413 cm^-1, 1365 cm^-1, 1117 cm^-1。

产物核磁共振氢谱数据：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.76 (s, 1H, HAr), 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H, HAr), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H, HAr), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H, HAr), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H, HAr), 7.14 (s, 1H, HAr), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H, HAr), 4.67 (s, 1H, NH), 3.73 (s, 3H, CH₃), 2.84-2.70 (m, 2H, CH₂), 2.36-2.24 (m, 1H, CH₂), 1.84 (ddd, J = 13.5, 10.2, 5.8 Hz, 1H, CH₂), 1.48 (s, 3H, CH₃) ppm。

产物结构式：

实施例8

2-甲基-7-(3-硝基苯磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酸丁酯的合成

反应原料为2-硝基-4-(3-硝基苯磺酰基)甲苯(258 mg, 1 mmol)，甲基丙烯酸丁酯(420 mg, 3 mmol)，反应时间为12小时，其它具体操作同实施例1。产物为淡黄色固体，产量311 mg，产率72 %。

产物红外光谱数据：IR (KBr): 3388 cm^-1, 3085 cm^-1, 2926 cm^-1, 1627 cm^-1, 1577 cm^-1, 1403 cm^-1, 1366 cm^-1, 1118 cm^-1。

产物核磁共振氢谱数据：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.76 (s, 1H, HAr), 8.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H, HAr), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H, HAr), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H, HAr), 7.20 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H, HAr), 7.14 (d, J = 1.4 Hz, 1H, HAr), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H, HAr), 4.67 (s, 1H, NH), 4.12 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH₂), 2.87-2.69 (m, 2H, CH₂), 2.37-2.20 (m, 1H, CH₂), 1.85 (ddd, J = 13.3, 10.1, 5.8 Hz, 1H, CH₂), 1.62-1.56 (m, 2H, CH₂), 1.47 (s, 3H, CH₃), 1.30 (dd, J= 15.0, 7.5 Hz, 2H, CH₂), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃) ppm。

产物结构式：

实施例9

2-甲基-7-氰基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酸甲酯的合成

反应原料为2-硝基-4-氰基甲苯(162 mg, 1 mmol)，甲基丙烯酸甲酯(294 mg, 3 mmol)，反应时间为8小时，其它具体操作同实施例1。产物为白色固体，产量164mg，产率71 %。

产物红外光谱数据：IR (KBr): 3384 cm^-1, 2927 cm^-1, 2226 cm^-1, 1731 cm^-1, 1611 cm^-1, 1488 cm^-1, 1196 cm^-1。

产物核磁共振氢谱数据：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H, HAr), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H, HAr), 6.81 (s, 1H, HAr), 4.52 (s, 1H, NH), 3.75 (s, 3H, CH₃), 2.82-2.61 (m, 2H, CH₂), 2.40-2.24 (m, 1H, CH2), 1.87 (ddd, J = 13.2, 10.1, 6.1 Hz, 1H, CH₂), 1.49 (s, 3H, CH₃) ppm。

产物结构式：

实施例10

2-甲基-7-氰基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酸丁酯的合成

反应原料为2-硝基-4-氰基甲苯(162 mg, 1 mmol)，甲基丙烯酸丁酯(430 mg, 3 mmol)，反应时间为8小时，其它具体操作同实施例1。产物为白色固体，产量158mg，产率58 %。

产物红外光谱数据：IR (KBr): 3385 cm^-1, 2932 cm^-1, 22244 cm^-1, 1733 cm^-1, 1605 cm^-1,1466 cm^-1, 1180 cm^-1。

产物核磁共振氢谱数据：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H, HAr), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H, HAr), 6.82 (s, 1H, HAr), 4.53 (s, 1H, NH), 4.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H, CH₂), 2.88-2.63 (m, 2H, CH₂), 2.31 (dt, J = 13.0, 5.2 Hz, 1H, CH₂), 1.88 (ddd, J = 13.2, 10.1, 6.1 Hz, 1H, CH₂), 1.60 (dd, J = 14.5, 6.9 Hz, 2H, CH₂), 1.48 (s, 3H, CH₃), 1.31 (dd, J = 16.0, 8.8 Hz, 2H, CH₂), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃) ppm。

产物结构式：

实施例11

1,2,3,4-四氢喹啉化合物的应用：

2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酸丁酯可作为药物中间体使用。以2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酸丁酯为原料经一系列的合成步骤（具体的合成路线如下）可以合成有拮抗活性的药物（化合物VII）

化合物VII的合成：

在100 mL的圆底烧瓶中，加入化合物III（250 mg, 1 mmol），10% NaOH水溶液（8 mL），甲醇 （24 mL），回流1.5小时。冷却至室温后，用1M的盐酸调pH值至5-6，然后用CH₂Cl₂ （3 x 20 mL）萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，旋干，得到固体产物IV，产率90%。

将上述得到的化合物IV（200 mg，0.85 mmol），SnCl₂∙H₂O（588 mg，2.6 mmol），TBAB（547 mg，1.7 mmol）和离子液体10 mL，加入50 mL圆底烧瓶中，反应加热至90°C，反应20分钟，过滤提纯，得到化合物V，产率97%。

再将得到的化合物V（103 mg，0.5 mmol）加入到25 mL烧瓶中，反复抽真空通氮气。将B(C₆F₅)₃（26 mg，0.05 mmol）溶解于5 mL无水CH₂Cl₂中，注入上述25 mL烧瓶，室温搅拌10分钟。然后加入正丁基硅烷（88 mg，1 mmol），搅拌反应12小时。反应结束后，过柱子提纯，得到纯净的化合物VI，产率80%。

化合物Ⅵ核磁共振氢谱数据：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.77 (d, 1H, J = 7.9 Hz, HAr), 6.00 (dd, 1H, J = 7.9，2.2 Hz, HAr), 5.81 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 3.47 (s, 1H, NH), 3.40 (s, 2H, NH), 2.66 (dd, 2H, J = 6.7, 6.6 Hz, CH₂), 1.65 (dd, 2H, J = 6.7, 6.6 Hz, CH₂), 1.18 (s, 6H, CH₃) ppm。

将化合物VI（102 mg，0.58 mmol），三氟乙酰乙酸乙酯（85.4 μL，0.58 mmol）绝对乙醇（2.5 mL）加入50 mL圆底烧瓶，搅拌几分钟后，加入ZnCl₂（110 mg，0.81 mmol），加热回流3小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯（40 mL）萃取，饱和NH₄Cl水溶液洗，有机层用无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子提纯，得到黄色针状固体，产率52%。

化合物VII核磁共振氢谱数据：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H, NH), 7.18 (s, 1H, HAr), 6.85 (s, 1H, HAr), 6.35 (s, 1H, HAr), 2.65 (dd, 2H, J = 6.6, 6.6 Hz, CH₂), 1.61 (dd, 2H, J = 6.6, 6.6 Hz, CH₂), 1.17 (s, 6H, CH₃) ppm。

根据相关文献（Hamann, L. G. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 623），对化合物VII 进行的拮抗活性测试表明，该化合物可作为完整的雄性大鼠性附属器官生长抑制剂。