本发明涉及一种药物化合物中间体的制备方法，特别涉及阿托伐他汀“缩合物”中间体的拆分方法
背景技术：
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阿托伐他汀钙，结构式如下：
是临床中广泛应用的一种降血脂药物，它可通过抑制HMG-CoA还原酶，从而抑制体内低密度脂蛋白和胆固醇的合成，达到降血脂的目的。阿托伐他汀钙分子结构中有两个手性中心，因此有两对光学异构体。药物活性成分中的杂质、特别是光学异构体杂质常对药物的质量和安全性造成影响，因此必须加以控制和研究。阿托伐他汀钙的光学异构体既可用于质量研究，也是阿托伐他汀钙生产中日常使用的质控对照品。在质控中，一般只需合成阿托伐他汀钙的对映异构体和任何一种形式的非对映异构体(SR、RS或SR/RS均可)。
对阿托伐他汀钙光学异构体的制备的公开报道较为罕见，JAN STACH等报道了一种阿托伐他汀钙的非対映异构体的制备方法(Collect.Czech.Chem.Commun.2008年73卷第2册229-246页)，反应方程式如下。
已公开的文献资料对阿托伐他汀钙的合成方法作了大量报道，这些方法稍加变通后多数也可作为光学异构体的合成的借鉴。在阿托伐他汀钙的合成中，如何引入两个关键的手性碳原子又是文献报道的研究热点。
美国专利4681893先通过选择性还原得到顺反异构体比例为1:9的阿托伐他汀内酯，再以甲苯-乙酸乙酯结晶得单一的反式阿托伐他汀内酯；中国专利101613312则以与内酯反应形成酰胺(R)-2-甲基-苄胺，实现拆分后再通过酰胺水解生成阿托伐他汀。由于拆分法通常需要被拆分的底物达到较高手性纯度(如美国专利4681893)或需要用到特殊的拆分试剂、且收率很低(如中国专利101613312)，因此通过选择性还原反应合成顺式二醇成为阿托伐他汀钙合成研究的主流。其中经典的Paal-Knorr法应用较为普遍，该方法的关键在于手性侧链ATS和中间体M-4的合成。在中间体M-4的合成中，引入手性碳原子的通常做法是：先通过不同途径得到第一个手性碳原子，在其β-位引入羰基后再以手性还原的方法选择性地合成顺式二醇，从而引入第二个手性碳原子。选择性还原的共同缺点是，均需要用到价格昂贵的选择性还原试剂，反应条件苛刻，常需要在-60℃以下低温操作，多数还需要保持严格的无水、无氧环境。
阿托伐他汀光学异构体制备中的重要中间体为顺式缩合物与反式缩合物。
顺式缩合物化学名称为：(4S,6S)-6-{2-[2-异丙基-3-苯基甲酰胺基-4-苯基-5-(4-氟苯基)吡咯-1-基]乙基}2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，结构式如下图所示：
也称为(3S,5S)-缩合物。
反式缩合物化学名称为：(4R,6S)-6-{2-[2-异丙基-3-苯基甲酰胺基-4-苯基-5-(4-氟苯基)吡咯-1-基]乙基}2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，结构式如下图所示：
也称为(3R,5S)-缩合物。
缩合物的顺反异构体混合物经由以下方法制备：
以(S)-6-腈基-5-羟基-3-氧代丁酸叔丁酯为起始原料，以硼氢化钠为还原剂，在温和的反应条件下对起始原料中的羰基进行还原，得(3S,5S)与(3R,5S)-腈基-3,,5-二羟基丁酸叔丁酯的光学异构体混合物，混合物再经过丙叉基保护二羟基、氢化还原腈基、再与“二酮”缩合得缩合物的顺反异构体混合物。
本发明人在阿托伐他汀钙光学异构体的制备研究中意外发现，阿托伐他汀光学异构体制备中的中间体顺式缩合物与反式缩合物在异丙醇中溶解度差别巨大。无需像文献报道的那样采用拆分试剂，仅采用适量异丙醇重结晶的方式就可对二者方便地进行拆分。
技术实现要素：
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本发明提供一种阿托伐他汀“缩合物”的拆分方法。所述方法，包括如下步骤：
步骤1，
取缩合物的顺反异构体混合物，以异丙醇为溶剂加热将其溶解，
步骤2，
趁热过滤除去少量不溶物，再向滤液中加入异丙醇，加热溶解，
步骤3，
搅拌下使溶液自然冷却到室温，有固体析出，过滤收集固体，干燥后得类白色固体为(3S,5S)-缩合物，
步骤4，
将步骤3过滤后的滤液浓缩，搅拌下析晶，过滤收集沉淀，干燥后得浅黄色固体为(3R,5S)-缩合物。
优选的本发明所述的拆分方法，包括如下步骤：
步骤1，向0.1-0.2mol缩合物的顺反异构体混合物中加入1-2L异丙醇，加热搅拌下回流8-12分钟，趁热过滤除去少量不溶物，
步骤2，再向滤液中加入10-15L异丙醇，加热时固体全部溶清，
步骤3，搅拌下使溶液自然冷却到室温，有固体析出，过滤收集沉淀，室温晾置干燥后得类白色固体，为(3S,5S)-缩合物，
步骤4，50-70℃水浴加热下将过滤后的滤液浓缩，室温搅拌下自然析晶，过滤，干燥后得浅黄色固体，为(3R,5S)-缩合物。
特别优选的本发明所述的拆分方法，包括如下步骤：
步骤1，向0.17mol缩合物的顺反异构体混合物中加入1.5L异丙醇，加热搅拌下回流10分钟，趁热过滤除去少量不溶物，
步骤2，再向滤液中加入13.5L异丙醇，加热时固体全部溶清，
步骤3，搅拌下使溶液自然冷却到室温，有固体析出，过滤收集沉淀，室温晾置干燥后得类白色固体26.1g，为(3S,5S)-缩合物，
步骤4，60℃水浴加热下将滤液浓缩到1L，室温搅拌下自然析晶，过滤收集沉淀，室温晾置干燥后得浅黄色固体23.5g，为(3R,5S)-缩合物。
其中，所述缩合物的顺反异构体混合物，为(3S,5S)/(3R,5S)-缩合物，其化学名称为：(4S,6S)-(4R,6S)-6-{2-[2-异丙基-3-苯基甲酰胺基-4-苯基-5-(4-氟苯基)吡咯-1-基]乙基}2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。
经过本发明的步骤可以同时得到缩合物的顺式和反式光学异构体。缩合物光学异构体可进一步用于阿托伐他汀钙光学异构体的制备，这些异构体作为对照品可以用于质量分析和检测。
本发明的优点是：通过简单易行的拆分方法可以理想的收率和纯度同时得到顺/反两种形式的“缩合物”中间体，为同时制备阿托伐他汀对映异构体、非对映异构体制备提供了一种简便、快捷的新方法。
以下通过实验数据和方法对比进一步说明本发明的有益效果。
本发明和现有技术的比较结果如下：
第一：本发明操作步骤明显减少，更为方便快捷。
两种方法的工艺路线比较如下：
现有制备阿托伐他汀钙两种光学异构体的工艺路线为：
(i)-a：NaBH4，HOAc,室温；(i)-b：二乙基甲氧基硼烷，NaBH4，THF,-78℃；
(ii):2,2-二甲氧基丙烷，丙酮，对-甲苯磺酸，室温；(iii):H2，Ra-Ni，40℃；(iv):缩合物，特戊酸，正庚烷-甲苯，回流；(v)HCl，NaOH，CaOAC：
本发明的工艺路线可概括为：
(i)-c：NaBH4，THF,室温；；
(ii):2,2-二甲氧基丙烷，丙酮，对-甲苯磺酸，室温；(iii):H2，Ra-Ni，40℃；(iv):二酮，特戊酸，正庚烷-甲苯，回流；(v)HCl，NaOH，CaOAC：
第二：本发明在制备缩合物的顺反异构体混合物的过程中，避免了使用价格昂贵、易燃易爆的二乙基甲氧基硼烷，避免了使用-78℃的苛刻反应条件。不但总成本下降，对反应设备、实验条件的要求也显著降低。
本发明的操作步骤是经过筛选获得的，筛选过程如下：
1、溶剂种类的筛选：
按照“实施例1”中“步骤1”、“步骤2”相同的方法制备含(3S,5S)/(3R,5S)-缩合物的粗品，采用不同溶剂尝试拆分，效果如下表所示：
由上表可知，异丙醇分离效果最佳。
2、溶剂量的筛选：
异丙醇的用量为(3S,5S)-缩合物粗品量的10-50倍时，通过重结晶可得到手性纯度在90％或以下的(3S,5S)-缩合物粗品；将重结晶母液适当浓缩后，冷却即可析出手性纯度在90％或以下(3S,5R)-缩合物。
本发明发现，当异丙醇的用量为(3S,5S)-缩合物量的60倍(即每克(3S,5S)-缩合物粗品对应异丙醇用量为60mL)以上时，通过重结晶可得到手性纯度在97％以上的(3S,5S)-缩合物；将重结晶母液适当浓缩后，冷却即可析出手性纯度在97％以上(3S,5R)-缩合物，为此，本发明优选异丙醇的用量为(3S,5S)-缩合物量的60-100倍。
本发明的优点是：通过简单易行的拆分方法可以理想的收率和纯度同时得到顺/反两种形式的“缩合物”中间体，为同时制备阿托伐他汀对映异构体、非对映异构体制备提供了一种简便、快捷的新方法。若采用不同构型的手性原料为起始物，该方法也可用于阿托伐他汀钙的合成，能够避免使用价格昂贵的手性还原试剂和苛刻的反应条件。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：(3S,5S)-阿托伐他汀钙与(3S,5R)-阿托伐他汀钙的制备
步骤1：(S)-6-腈基-5-羟基-3-氧代丁酸叔丁酯的还原
取四氢呋喃100mL、(S)-6-腈基-5-羟基-3-氧代丁酸叔丁酯45.0g(0.20mol)，室温搅拌下混合，以冰水浴降温到约5℃，向其中分批加入5.4g硼氢化钠(1.5mol)，同时控制温度不高于10℃，大约30分钟内加完。投料完毕后，撤除冰水浴，自然升温到室温，保温搅拌2小时，以冰醋酸调pH到约中性，45℃减压蒸馏除去溶剂。以500mL乙酸乙酯萃取残余物，100mL x3水洗涤，加入元明粉室温搅拌干燥2小时。滤除干燥剂，45℃蒸馏除去溶剂，向其中加入约100mL正己烷，有油状物析出，室温搅拌后凝固。移入冰箱内3-8℃冷藏过夜后过滤,干燥后得(3S,5S)/(3R,5S)-腈基-3,5-二羟基丁酸叔丁酯，重39.7g，收率87.5％。
步骤2：(3S,5S)/(3R,5S)-胺酯中间体缩合物的制备
取上步制得的(3S,5S)/(3R,5S)-腈基-3,5-二羟基丁酸叔丁酯39.7g(0.17mol)，移入500mL圆底烧瓶内，向其中加入192mL 2,2-二甲氧基丙烷、960mg对-甲基苯磺酸、128mL丙酮，室温搅拌过夜(约19小时)。待反应完成后，向体系中加入3.2mL三乙胺，振摇，45℃减压蒸馏除去蒸干。向残余物中加入1L乙酸乙酯振摇使残余物溶解，以300mLx3饱和碳酸钠水溶液、300mLx2饱和食盐水依次洗涤，加入无水硫酸镁后室温搅拌2小时，过滤除去干燥剂，收集滤液并减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物。
以约750mL氨的甲醇饱和溶液将上步所得的黄色油状物移入装有约10g雷尼镍的1L烧瓶内，40℃下常压加氢约16-24小时，直到加氢完成。在硅藻土帮助下过滤除去雷尼镍，滤液减压蒸馏除去溶剂，得(3S,5S)/(3R,5S)-胺酯中间体，重47.2g。
步骤3：(3S,5S)/(3R,5S)-缩合物的制备与拆分
将上步所得(3S,5S)/(3R,5S)-胺酯粗品47.2g(0.17mol)、760mL甲苯移入2L烧瓶内，60℃加热搅拌下依次将67.7g二酮(0.17mol)、11g特戊酸、760mL正庚烷向2L的圆底烧瓶内，继续加热到回流。加热回流约16-20小时，直到不再有水分出。减压蒸馏除去溶剂，得含(3S,5S)/(3R,5S)-缩合物的粗品。
向所得含(3S,5S)/(3R,5S)-缩合物的粗品中加入1.5L异丙醇，加热搅拌下回流约10分钟，趁热过滤除去少量不溶物，再向滤液中加入13.5L异丙醇，加热使固体全部溶清，搅拌下使溶液自然冷却到室温，有固体析出。
过滤收集沉淀，室温晾置干燥后得类白色固体26.1g，为(3S,5S)-缩合物。
60℃水浴加热下将母液浓缩到剩余体积约1L，残余物室温搅拌下自然析晶。过滤收集沉淀，室温晾置干燥后得浅黄色固体23.5g，为(3R,5S)-缩合物。
步骤4：(3S,5S)-阿托伐他汀钙的制备
取上步制得的(3S,5S)-缩合物20g，移入500mL圆底烧瓶内。向其中加入135mL甲醇、27g1M盐酸(取市售分析纯浓盐酸、稀释到原体积的12倍)，35℃加热搅拌约3小时，加热到2小时左右时溶液即由浑浊转为澄清。滴加1N的氧氧化钠调pH到9-10(取4g氢氧化钠，加水溶解后稀释到约100mL，得1N氢氧化钠水溶液)。以1N的氢氧化钠溶液维持pH约9-10，50-55℃继续维持pH并反应2小时，直到反应完全。
将反应溶液倒入4.5g一水醋酸钙215mL水配置成的溶液内，加热到约30℃下过夜搅拌(约16小时)。过滤收集沉淀，室温晾置干燥后重约15g，向其中加入150mL乙酸乙酯，40℃加热搅拌30分钟，使固体大部分溶解。过滤除去少量不溶物，温搅拌下向其中加入150mL正己烷，溶液中有大量白色固体析出。室温搅拌2小时，过滤收集沉淀，60-70℃下干燥过夜，得白色固体即为(3S,5S)-阿托伐他汀钙，重12.7g。HPLC测得其纯度大于95％。
步骤5：(3R,5S)-阿托伐他汀钙的制备
取上步制得的(3R,5S)-缩合物20g，按照步骤3相同的方法操作，得(3R,5S)-阿托伐他汀钙11.9g。HPLC测得其纯度大于95％。
实施例2：阿托伐他汀钙的制备
步骤1：(R)-6-腈基-5-羟基-3-氧代丁酸叔丁酯的还原
以(R)-6-腈基-5-羟基-3-氧代丁酸叔丁酯45.0g为原料，参照“实施例1”中“步骤1”相同的方法制备得到(3R,5R)/(3S,5R)-腈基-3,5-二羟基丁酸叔丁酯，重40.1g。
步骤2：(3R,5R)/(3S,5R)-胺酯中间体缩合物的制备
取上步制得的(3R,5R)/(3S,5R)-腈基-3,5-二羟基丁酸叔丁酯40.1g，移入500mL圆底烧瓶内，向其中加入192mL 2,2-二甲氧基丙烷、960mg对-甲基苯磺酸、128mL丙酮，室温搅拌过夜(约16小时)。待反应完成后，向体系中加入3.2mL三乙胺，振摇，45℃减压蒸馏除去溶剂。向残余物中加入1L乙酸乙酯振摇使残余物溶解，以300mLx3饱和碳酸钠水溶液、300mLx2饱和食盐水依次洗涤，加入无水硫酸镁后室温搅拌2小时，过滤除去干燥剂，收集滤液并减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物。
以约750mL氨的甲醇饱和溶液将上步所得的黄色油状物移入装有约10g雷尼镍的1L烧瓶内，40℃下常压加氢16小时，加氢完成。在硅藻土帮助下过滤除去雷尼镍，滤液减压蒸馏除去溶剂。
步骤2：(R,R)-缩合物的制备
将上步所得蒸馏残余物中依次加入760mL甲苯、760mL正庚烷、57g二酮、11g特戊酸，加热回流约16-20小时，直到不再有水分出。减压蒸馏除去溶剂，向残余物中加入1.5L异丙醇，加热搅拌下回流约10分钟，趁热过滤除去少量不溶物，再向滤液中加入13.5L异丙醇，加热使固体全部溶清，搅拌下使溶液自然冷却到室温，有固体析出。过滤收集沉淀，室温晾置干燥后得类白色固体28.0g，为缩合物粗品。再次以异丙醇重结晶，得(R,R)-缩合物23.5g，HPLC测得其纯度大于99％。
步骤3：阿托伐他汀钙的制备
取上步制得的(3R,5R)-缩合物20g，参照“实施例1”中“步骤3”的方法，制备得到阿托伐他汀钙13.0g。HPLC测得其纯度大于99％。