1,4‑二氢‑萘啶衍生物及其药物组合物和用途的制作方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别涉及一类1，4-二氢-1，8-萘啶类化合物或其药学上可接受的盐及包含该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，涉及该类化合物或其药学上可接受的盐及包含该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物作为L-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用，特备是在制备治疗心血管疾病、脑血管疾病或痴呆药物中的用途。

背景技术：

阿尔茨海默病，是一种以慢性、进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，主要病理特征表现为老年斑、神经元纤维缠结和神经元丢失，严重影响患者的认知、记忆、语言功能及个人生活能力和情感人格等。目前，世界上较为接受的阿尔茨海默病病理为“胆碱能缺失学说”。学说认为患者大脑内神经递质——乙酸胆碱的缺失是导致阿尔茨海默病的关键原因。

胆碱酯酶是生物神经传导中的一种关键性的酶，在胆碱能突触间，该酶能够降解乙酰胆碱，终止神经递质对突触后膜的兴奋作用，保证神经信号在生物体内的正常传递。但是乙酰胆碱酯酶由于能够催化乙酰胆碱的裂解反应，会导致乙酰胆碱缺失，神经信号传递失败，从而影响机体的认知、记忆等功能。目前多采用乙酰胆碱酯酶抑制剂来抑制胆碱酯酶的活性，延缓乙酰胆碱水解的速度，提高突触间隙乙酰胆碱的水平，达到治疗阿尔茨海默病的目的。

血管性痴呆是由各种脑血管疾病引起的获得性智能损害综合征，临床表现为记忆力、计算力、注意力及执行功能等方面的智能衰退，是仅次于阿尔茨海默病的第二位最常见的痴呆原因。研究人员认为，一种损伤机制为：脑梗死、缺血缺氧性低灌注及出血性病变，导致脑组织容积减少、神经元迟发性坏死，进而引起脑内乙酰胆碱能神经受损，乙酰胆碱释放减少，逐渐出现记忆障碍、认知障碍、社会和日常生活、活动能力下降。服用乙酰胆碱酯酶抑制剂，能有效地改善患者的认知功能、执行功能和日常生活能力。

血管性痴呆患者脑皮质神经元的另一损伤机制是由于脑内钙内流增加，导致学习和记忆功能下降。如果钙通道拮抗剂如尼莫地平等进入脑组织，与钙通道有关的受体可逆地与之结合，从而抑制钙离子流入神经细胞，就可以提高对缺血的耐受性，扩张脑血管和改善脑供血，保护神经元，有效改善血管性痴呆患者的认知功能。

而目前尚无一种既能抑制乙酰胆碱酯酶活性，又能阻滞细胞外钙离子通过钙通道流入细胞的化合物，因此，研发此类化合物，具有重要意义。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种既能抑制乙酰胆碱酯酶活性，又能阻滞细胞外钙离子通过钙通道流入细胞的化合物和药物组合物及其作为L-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：

一类如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，R选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置被卤素原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、三卤烷基、羧基、酰基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂脂环基、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基取代，其中任选两个位置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C₁-C₁₀烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-SO₂-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₁₀烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、硝基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂脂环基、氨基、羟基、-NR₄R₅取代；

X为选自-O-，-NR₇-；

R₄和R₅独立选自氢、芳基、杂芳基、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基，或者R₄和R₅合起来形成一个杂脂环基；

R₆和R₇独立选自氢、芳基、杂芳基、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基；

R₁选自氢、羟基、芳基、杂芳基、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-SO₂-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、硝基、芳基、杂芳基、氨基、-NR₄R₅取代；

R₂选自氢、卤素原子、硝基、氨基、羟基、三卤烷基、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-SO₂-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、硝基、芳基、杂芳基、氨基、-NR₄R₅取代；

R₃选自氢、C₁-C₈烷基或C₃-C₈环烷基，所述C₁-C₈烷基或C₃-C₈环烷基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-SO₂-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₈烷基或C₃-C₈环烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、硝基、芳基、杂芳基、氨基、-NR₄R₅取代；

Y选自C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基，所述C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，置换或非置换的C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂脂环基、-NR₄R₅、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基取代，其中两个相邻位置的取代基可以合起来形成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环。

作为优选，上述化合物中，

R选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置被卤素原子、氨基、硝基、氰基、三卤烷基、酰基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂脂环基、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基取代，其中任选两个位置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-SO₂-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、氨基、羟基、-NR₄R₅取代；

X为选自-O-，-NR₇-；

R₄和R₅独立选自氢、芳基、杂芳基、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基，或者R₄和R₅合起来形成一个杂脂环基；

R₆选自氢、芳基、杂芳基、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基；

R₇选自氢、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基；

R₁选自C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、硝基、芳基、杂芳基、氨基、-NR₄R₅取代；

R₂选自卤素原子、三卤烷基、C₁-C₈烷基、C₃-C8环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、芳基、杂芳基、氨基、-NR₄R₅取代；

R₃选自氢、C₁-C₈烷基或C₃-C₈环烷基，所述C₁-C₈烷基或C₃-C₈环烷基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₈烷基或C₃-C₈环烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子取代；

Y选自C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基，所述C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，置换或非置换的C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、杂脂环基、-NR₄R₅、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基取代，其中两个相邻位置的取代基可以合起来形成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环。

更优选地，上述化合物中，

R选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置被卤素原子、硝基、氰基、三卤烷基、酰基、烷氧基、杂脂环基、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基取代，其中任选两个位置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-SO₂-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、氨基、-NR₄R₅取代；

X为选自-O-，-NR₇-；

R₄和R₅独立选自氢、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基，或者R₄和R₅合起来形成一个杂脂环基；

R₆选自氢、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基；

R₇选自氢、C₁-C₈烷基；

R₁选自C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、芳基、杂芳基、氨基、-NR₄R₅取代；

R₂选自三卤烷基、C₁-C₈烷基或C₃-C₈环烷基，所述C₁-C₈烷基或C₃-C₈环烷基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₈烷基或C₃-C₈环烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、芳基、杂芳基、-NR₄R₅取代；

R₃选自氢、C₁-C₈烷基；

Y选自C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基，所述C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，置换或非置换的C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、硝基、杂脂环基、-NR₄R₅、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基取代，其中两个相邻位置的取代基可以合起来形成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环。

更优选地，上述化合物中，

R选自苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基的环上任选位置被卤素原子、硝基、氰基、三卤烷基、酰基、烷氧基、杂脂环基、C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基取代，其中两个相邻取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选-CH₂-被一个或两个以上的-O-、-S-或/和-NR₆-置换；

X为-O-；

R₄、R₅和R₆独立选自氢、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基；

R₁选自C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、-NR₄R₅取代；

R₂选自三卤烷基、C₁-C₈烷基；

R₃选自氢、C₁-C₆烷基；

Y选自C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基，所述C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，置换或非置换的C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基取代，其中两个相邻位置的取代基可以合起来形成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环。

更优选地，上述化合物中，

R选自苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基的环上任选位置被卤素原子、硝基、氰基、三卤烷基、酰基、烷氧基、杂脂环基、C₁-C₈烷基取代，其中两个相邻取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C₁-C₈烷基中的任选-CH₂-被一个或两个以上的-O-、-S-或/和-NR₆-置换；

X为-O-；

R₄和R₅独立选自氢、C₁-C₈烷基；

R₆选自氢、C₁-C₈烷基；

R₁选自C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任意位置可被一个或两个以上的-NR₄R₅取代；

R₂选自三卤甲基、C₁-C₆烷基；

R₃选自氢、甲基、乙基；

Y选自C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基，所述C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基中的-CH₂-任选可被一个或两个以上的-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，置换或非置换的C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、甲基、乙基、丙基取代，其中两个相邻位置的取代基可以合起来形成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环。

除非另有说明，在权利要求书和说明书中使用的以下术语具有下面讨论的含义：

本申请书中提到的基团碳原子个数表示方法，例如C₁-C₁₀，是指该基团可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包含10个碳原子；

烷基指的是饱和的脂烃基，包括直链和支链烃基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等；

亚烷基指的是二价烷基；

链烯基指的是由至少一个碳-碳双键组成的不饱和的直链或支链烃基，非限制性地包括乙烯、丙烯、异丙烯、丁烯、异丁烯、叔丁烯、正戊烯、异戊烯、正己烯等；

亚链烯基指的是二价链烯基；

炔基指的是由一个或两个以上碳-碳参键组成的不饱和的直链或支链烃基，非限制性地包括乙炔基、丙炔、异丙炔、丁炔、异丁炔、叔丁炔、戊炔、己炔；

亚炔基指的是二价炔基；

环烷基指全部为碳的单环或稠合的环(稠合环意味着系统中的每个环与系统中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环不具有完全连接的π电子系统，环烷基的实例非限制性地包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环辛烷、环庚二烯和环庚三烯等；

烷氧基指的是通过氧键连接的烷基或环烷基；

芳氧基表示-O-芳基和-O-杂芳基，包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物；

取代的苯基指的是被一个或两个以上取代基取代的苯基，其中取代基非限制性地包括C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆烯氧基、苯氧基、苄氧基、羟基、羧基、过氧羟基、脲基、氨基甲酰基、氨甲酰基、羰基、氨基、羟氨基、甲酰氨基、甲酰基、脒基、氰基、氰氨基、异氰基、异氰酸基、重氮基、叠氮基、肼基、三氮烷基、次氮基、硝基、亚硝基、异亚硝基、亚硝氨基、亚氨基、亚硝亚氨基、氧代、C₁-C₆烷硫基、磺氨基、氨磺酰基、亚氧硫基、巯基、亚硫酰基、磺基、磺酰基、硫代烷氧基、氰硫基、异氰硫基、硫代甲酰氨基、卤代、卤代烷基、亚氯氧基、氯氧基、高氯酸基、三氟甲基、亚碘酰基、碘酰基、膦基、氧膦基、二氧磷基、膦酰基、胂基、硒烷基、乙硅烷基，甲硅烷氧基、甲硅烷基、亚甲硅烷基和碳环及杂环部分；

“芳基”指的是有一个或两个以上闭环的环状芳烃部分，非限制性地包括苯基、苄基、萘基、蒽基、菲基、联苯基等；芳基可以是取代的或未取代的；当被取代时优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，取代基独立地选自(不局限于)卤素原子、硝基、氰基、三卤烷基、酰基、杂脂环基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、单或二烷基氨基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基等；

“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统；未取代的杂芳基非限制性地包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、噻唑基、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、咔唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁二唑等；杂芳基可以是取代的或未取代的，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，独立地选自(不局限于)卤素原子、硝基、氰基、三卤烷基、酰基、杂脂环基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、单或二烷基氨基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基等；

杂脂环基表示单环或稠合环基团，在环中具有5到9个环原子，其中一个、两个或三个环原子选自N、O或S(O)m的杂原子，其中m是0至2的整数，其余环原子是C，这些环可以具有零条、一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统；未取代的杂脂环基非限制性地包括吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪子基等；杂脂环基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或两个以上，更优选为一个或两个或三个，进而更优选为一个或两个，非限制性地包括低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基；优选地，杂脂环基可选地被一个或两个取代基取代，取代基非限制性地包括卤素、低级烷基、三卤烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、单或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基；

卤素原子指氟、氯、溴或碘基团；

三卤烷基表示-CX₃基团，其中X是如上定义的卤素原子；

脂肪环表示3到9个碳原子组成的环状基团，环可以具有零条、一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统；脂肪环可以是取代的或未取代的，取代基优选为一个或两个以上，更优选为一个或两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立选自(不局限于)卤素原子、硝基、氰基、三卤烷基、酰基、杂脂环基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、单或二烷基氨基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基等。

杂环表示在环中具有5到9个环原子，其中一个、两个或三个环原子选自N、O或S(O)m的杂原子，其中m是0至2的整数，其余环原子是C，这些环可以具有零条、一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统；未取代的杂环非限制性地包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、高哌嗪等；杂环可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或两个以上，更优选为一个或两个或三个，进而更优选为一个或两个，非限制性地包括低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基；优选地，杂环可选地被一个或两个取代基取代，取代基非限制性地包括卤素、低级烷基、三卤烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、单或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基；

芳环表示有一个或两个以上闭环的环状芳烃部分，非限制性地包括苯、萘、蒽、菲等；芳环可以是取代的或未取代的；当被取代时优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，取代基独立地选自(不局限于)卤素原子、硝基、氰基、三卤烷基、酰基、杂脂环基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、单或二烷基氨基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基等；

杂芳环表示表示5至12个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统；未取代的杂芳环非限制性地包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、噻唑基、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、咔唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁二唑等；杂芳环可以是取代的或未取代的，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，独立地选自(不局限于)卤素原子、硝基、氰基、三卤烷基、酰基、杂脂环基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、单或二烷基氨基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基等。

本发明提供的化合物还包含该化合物在药学上可接受的等价物或两者以上的混合物。

作为优选，本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物可以包含药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、代谢物、前药或等排物中的一种或两者以上的混合物。

作为优选，本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中，药学上可接受的盐包含本发明所提供化合物的酸式盐或碱式盐。所述药学上可接受的盐具有该化合物的药学活性，且在生物学上和实际应用中均符合需要。

本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中，药学上可接受的酸式盐非限制性地包括醋酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、丙酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。

作为优选，本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中，药学上可接受的碱式盐可以包含铵盐、碱金属盐如钠和钾盐、碱土金属盐如钙和镁盐、与有机碱所成的盐如二环己胺盐、N-甲基-D葡糖胺盐，与和氨基酸如精氨酸和赖氨酸所成的盐。优选地，含碱性氮基团可被下述试剂季铵化，非限制性地包括低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苯基溴化物。

作为优选，本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中，前药指的是本发明化合物的衍生物，在表现其药理学效用之前需要经过生物转化，如代谢。前药由改善化学稳定性、改善患者接受和依从度、改善生物利用度、延长作用时间、改善了器官选择性、改善制剂如增强水溶解性，或减少副作用如毒性的物质配制而成。前药可由本发明化合物用常规方法制备而成，见BURGER′S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG CHEMISTRY，第5版，Vol.1，pp.172-178，949-982 (1995)。

在本发明中，等排物指的是具有不同的分子式但显示出相似的或同样的物理特性的元素、官能团、取代基、分子或离子。例如，四唑是羧酸的等排物，因为它有与羧酸相似的性质，即使它们有不同的分子式。典型地，两个等排的分子有相似的或同样的大小和形状。理想地，等排的分子将是同构的和能够共同结晶。等排物分子其它物理性质通常都包括沸点、密度、粘性和热传导性。然而，因为外部轨道可以不同地杂化，故某些性质可能会不同：偶极力矩、极性、极化作用、大小和形状。等排物包括生物等排物。生物等排物之间，除了物理的相似性之外，共有某些生物学性质。典型地，生物等排物与之相同的识别部位相互作用或广泛地产生相似的生物学作用。

在本发明中，有效量指的是产生预想的效果的必须的量，所述效果例如：调节钙体内稳态，治疗涉及钙体内稳态失调的疾病，治疗心血管疾病、中风或痴呆或者抑制乙酰胆碱酯酶或L-型钙通道。

在本发明中，代谢物指的是由代谢或由代谢过程产生的物质。

本发明提供了1，4-二氢-萘啶衍生物在制备钙离子通道抑制剂药物和乙酰胆碱酯酶抑制剂药物中的应用。

本发明还提供了1，4-二氢-萘啶衍生物在制备调节钙体内稳态、治疗心血管疾病、脑血管疾病或治疗痴呆药物中的应用。

其中，所述痴呆优选为阿尔茨海默病或血管性痴呆。

在本发明的实施例中，发明人利用膜片钳技术及高内涵筛选分析仪检测了1，4-二氢-萘啶衍生物对L-型Ca²⁺通道阻滞活性。实验结果表明，1，4-二氢-萘啶衍生物对L-型Ca²⁺通道普遍具有较强的阻滞活性，且其活性优于阳性对照药物Nifedipine和Nimodipine。

在本发明的实施例中，发明人检测了1，4-二氢-萘啶衍生物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性。实验结果表明，1，4-二氢-萘啶衍生物能够抑制乙酰胆碱酯酶的活性。

综合上述实验结果，本发明中的化合物是一种既能抑制乙酰胆碱酯酶活性，又能阻滞细胞外钙通过钙通道流入细胞的化合物，具有双重活性。

根据本发明的制备和效果实施例及本领域的知识，可以推断出本发明通式中取代基R为芳基或杂芳基时，芳基或杂芳基的环上任意位置被卤素原子、羟基、氰基、烷基、环烷基、链烯基、炔基等取代基取代或成环，所得到的化合物在效果上相同或相近，且制备方法简单易行。其中，烷基、环烷基、链烯基、炔基上的任意位置也可被取代基取代或其任意-CH₂-被置换。

根据本发明的制备和效果实施例及本领域的知识，可以推断出本发明通式中取代基R₁为氢、羟基、芳基、杂芳基、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基时，C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基上的任意位置被取代基取代或其任意-CH₂-被置换，所得到的化合物在效果上相同或相近，且制备方法简单易行。

根据本发明的制备和效果实施例及本领域的知识，可以推断出本发明通式中取代基R₂为氢、卤素原子、硝基、氨基、羟基、三卤烷基、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基时，C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基上的任意位置被取代基取代或其任意-CH₂-被置换，所得到的化合物在效果上相同或相近，且制备方法简单易行。

根据本发明的制备和效果实施例及本领域的知识，可以推断出本发明通式中取代基R₃为氢、C₁-C₈烷基或C₃-C₈环烷基时，C₁-C₈烷基或C₃-C₈环烷基上的任意位置被取代基取代或其任意-CH₂-被置换，所得到的化合物在效果上相同或相近，且制备方法简单易行。

根据本发明的制备和效果实施例及本领域的知识，可以推断出本发明通式中取代基Y为C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基时，C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基上的任意位置被取代基取代或其任意-CH₂-被置换或任意两个位置成环，所得到的化合物在效果上相同或相近，且制备方法简单易行。

根据本发明的制备和效果实施例及本领域的知识，可以推断出本发明通式中取代基X为-O-或-NR₇-时，所得到的化合物在效果上相同或相近，且制备方法简单易行。其中，R₇为氢、芳基、杂芳基、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基。

本发明还提供了一种药物组合物，其包含1，4-二氢-萘啶衍生物、药学上可接受的等价物或其混合物以及药学上可接受的载体。

本发明通式化合物可经过以下路线合成：

附图说明

图1：化合物对原代神经元形态的影响。

图2：化合物对原代神经元内tau蛋白磷酸的调节作用。

具体实施方式

本发明公开了1，4-二氢-萘啶衍生物及其药物组合物和用途，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明实施例中所制备的化合物如下：

化合物1：5-氨基-4-(2-氯苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S1所示

化合物2：5-氨基-2，7-二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S2所示

化合物3：5-氨基-4-(3-氟苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸异丙酯，如S3所示

化合物4：5-氨基-4-(3-三氟甲基苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S4所示

化合物5：5-氨基-4-(3-硝基苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸烯丙基酯，如S5所示

化合物6：5-氨基-4-(3-氯苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S6所示

化合物7：5-氨基-4-苯基-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S7所示

化合物8：5-氨基-4-(2-氟苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸异丙酯，如S8所示

化合物9：5-氨基-4-(2-氟苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸环丁酯，如S9所示

化合物10：5-氨基-4-(2-氯苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲氧基乙酯，如S10所示

化合物11：5-氨基-4-(2-氯苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸环丙甲酯，如S11所示

化合物12：5-氨基-2，7-二甲基-4-苯基-1，4，6，7，8，9-六氢吡啶并[2，3-b][1，6]萘啶-3-羧酸甲酯，如S12所示

化合物13：5-氨基-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-7-乙基-1，4，6，7，8，9-六氢吡啶并[2，3-b][1，6]萘啶-3-羧酸甲酯，如S13所示

化合物14：5-氨基-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-7-丙基-1，4，6，7，8，9-六氢吡啶并[2，3-b][1，6]萘啶-3-羧酸甲酯，如S14所示

化合物15：5-氨基-4-(3-硝基苯基)-2，9-二甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S15所示

化合物16：5-氨基-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4，6，8-四氢噻吩并[3，4-b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S16所示

化合物17：12-氨基-9-甲基-11-(3-硝基苯基)-5，6，8，11-四氢萘并[2，1-b][1，8]萘啶-10-羧酸甲酯，如S17所示

化合物18：5-氨基-2，8-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4，6，7-四氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S18所示

化合物19：5-氨基-7，7-二氟-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S19所示

化合物20：5-氨基-7，7-二氯-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S20所示

化合物21：5-氨基-9-氯-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S21所示

化合物22：5-氨基-2，8-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S22所示

化合物23：5-氨基-2-甲基-4-苯基-4，6，8，9-四氢-1H-硫代吡喃并[4，3-b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S23所示

化合物24：5-氨基-7，7-二甲基-4-(3-硝基苯基)-2-三氟甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S24所示

化合物25：5-氨基-7，7-二甲基-4-(3-硝基苯基)-2-乙基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S25所示

化合物26：5-氨基-2，7，7-三甲基-4-(嘧啶-5-基)-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸异丙酯，如S26所示

化合物27：5-氨基-4-(2，3-二氯苯基)-2，7-二甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S27所示

化合物28：5-氨基-4-(2-甲氧基苯基)-2，7-二甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S28所示

化合物29：5-氨基-7，7-二氟-2-甲基-4-苯基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸-2-(二甲氨基)乙酯，如S29所示

化合物30：5-氨基-2，7，7-三甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S30所示

化合物31：5-氨基-2，7，7-三甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S31所示

化合物32：5-氨基-2，7，7-三甲基-4-(2-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸异丙酯，如S32所示

化合物33：5-氨基-2，7，7-三甲基-4-(3-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸异丙酯，如S33所示

化合物34：5-氨基-2，7，7-三甲基-4-(3-氟苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S34所示

化合物35：5-氨基-4-(3-氟苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸烯丙基酯，如S35所示

化合物36：5-氨基-2，7，7-三甲基-4-(3-氟苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸炔丙基酯，如S36所示

化合物37：5-氨基-4-(3-硝基苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸炔丙基酯，如S37所示

化合物38：5-氨基-4-(2-氯苯基)-1，2，7，7-四甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S38所示

实施例1：化合物S1的合成

合成路线：

步骤1原料A的合成

将丙二腈6.64g(10.06mmol)及4.63g无水乙醇(10.06mmol)混合，在反应瓶中室温搅拌均匀后，在冰浴下加入盐酸的乙醚溶液(10.39mmol)，升至室温搅拌3h后有大量固体析出，置于冰箱冷藏过夜，过滤，洗涤，干燥即得A(12.1g)，收率80.4％

ESI-MS：113.1[M+H]⁺；

步骤2化合物C的合成

将乙酰乙酸乙酯(13.0g，0.1mol)与醋酐(7.5g，0.073mol)混合，在冰浴搅拌下加入硫酸(0.8mL)，再加入2-氯苯甲醛(14.1g，0.11mol)，固体缓慢溶解，搅拌1h后，TLC监测反应结束，加水5mL，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，分离得到产品C1淡黄色油状物13.7g，收率50.4％。

步骤3中间体D的合成

将A(2.2g，0.015mol)，醋酸铵(3.3g，0.043mol)及10ml甲醇加入反应瓶中，搅拌，回流反应30min，加入C1(3.6g，0.014mol)，继续回流30min，TLC检测，反应完全，真空下浓缩，粗品硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得黄色固体粉末D1(1.4g)，收率31％。

步骤4

将中间体D1(110mg，0.35mmol)溶于1，2-二氯乙烷10mL中，向其中加入4，4-二甲基环己酮(80mg，0.63mmol)和AlCl₃(85mg 0.63mmol)，氮气保护下，加热回流反应，过夜，TLC监测原料反应完全后，停止加热，冷却至室温后，倒入THF∶H₂O＝1∶1溶液(15mL)中，搅拌下滴加10％NaOH水溶液至PH＞7，混合物用二氯甲烷萃取(15mL ×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，分离得到产品S1黄色油状物58.6mg，收率40％。

ESI-MS：426.0[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.49(1H，td，J＝1.2，8.0)，7.27(1H，td，J＝1.2，8.0)，7.18(1H，dd，J＝1.6，8.0)，7.10(1H，dd，J＝1.6，8.0)，5.44(1H，s)，4.62(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.2)，2.72(2H，m)，2.46(3H，s)，2.07(2H，m)，1.57(2H，m)，1.22(3H，t，J＝7.2)，1.00(6H，s).

实施例2：化合物S2的合成

合成路线：

步骤1中间体D2的合成

准确称取对三氟甲基苯甲醛(174mg，1.0mmol)，中间体A(150mg，1.0mmol)，乙酰乙酸乙酯(169mg，1.3mmol)和醋酸铵(100mg，1.3mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入10mL甲醇溶解，加热回流下搅拌5h，冷却至室温，在真空下浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，分离得到产品黄色固体C2 40mg，收率11％。

ESI-MS：352.0[M+H]⁺.

步骤2

将中间体D2(35.1mg，0.1mmol)溶于3mL 1，2-二氯乙烷中，向其中加入4-甲基环己酮(24.4mg，0.2mmol)和三氯化铝(26.6mg，0.2mmol)，氩气保护下加热回流反应6h，TLC监测原料反应完全后，停止加热，冷却至室温后，倒入THF∶H₂O＝1∶1溶液(10mL)中，搅拌下滴加10％NaOH水溶液至PH＞7，混合物用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，分离得到产品黄色油状物S2 40mg，收率90％。

ESI-MS：446.0[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.48(4H，m)，5.09(1H，s)，4.12(4H，m)，2.72(2H，m)，2.39(3H，s)，1.89(2H，m)，1.62(3H，m)，1.27(3H，m)，1.09(3H，d，J＝6.4Hz).

实施例3：化合物S3的合成

合成路线：

步骤1

参照实施例2中D2的合成方法，利用3-氟苯甲醛(1.5g，12.1mmol)，乙酰乙酸异丙酯(2.26g，15.7mmol)，中间体A(1.8g，12.1mmol)和醋酸铵(1.2g，15.7mmol)反应得到目标中间体D3，黄色固体200mg，收率6％。

步骤2(微波反应法)

将中间体D3(80mg，0.254mmol)置于微波反应管中，用3mL 1，2-二氯乙烷溶解，向其中加入4，4-二甲基环己酮(64mg，0.508mmol)和三氯化铝(67.5mg，0.508mmol)，置于微波反应器中进行反应，温度T＝120℃，时间t＝1h，TLC监测原料反应完全后，停止反应，冷却至室温后，倒入THF∶H₂O＝1∶1溶液(10mL)中，搅拌下滴加10％NaOH水溶液至PH＞7，混合物用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，分离得到产品S3黄色油状物32mg，收率30％。

ESI-MS：424.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.17(1H，s)，7.18(2H，m)，7.10(1H，m)，6.89(1H，m)，5.38(2H，br s)，5.01(1H，s)，4.81(1H，m)，2.56(2H，m)，2.28(3H，s)，2.14(1H，d，J＝16Hz)，2.02(1H，d，J＝16Hz)，1.48(2H，t，J＝6.6Hz)，1.21(3H，d，J＝6.0Hz)，1.07(3H，d，J＝6.0Hz)，0.95(6H，s).

实施例4：化合物S4的合成

合成路线：

步骤1

采用实施例1路线，准确称取乙酰乙酸乙酯(1.95g，0.015mol)溶于30ml甲苯中，加入间三氟甲基苯甲醛(2.61g，0.015mol)，搅拌中缓慢滴加哌啶3滴，搅拌2min，随后滴入醋酸3滴，继续搅拌，有大量白色烟雾产生，待反应平稳后，将上述反应体系至于95℃油浴中加热回流，TLC检测，4h后停止反应，冷却，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到C4淡黄色油状化合物3.4g，收率80％。

步骤2

参照实施例1中中间体D1的合成，利用中间体C4(3.4g，0.012mol)，A(1.78g，0.012mol)，醋酸铵(2.77g，0.036mol)反应得到D4中间体1.39g，收率33％，ESI-MS：352.1[M+H]⁺。

步骤3

参照实施例1中S1的合成，中间体D4(100mg，0.28mmol)，4，4-二甲基环己酮(215mg，1.70mmol)和三氯化铝(75mg，0.56mmol)

反应得到S4白色固体化合物60mg，收率42％。

ESI-MS：460.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.33～7.61(4H，m)，5.00(1H，s)，4.12(2H，m)，4.00(2H，s)，2.71(2H，m)，2.38(3H，s)，2.05(2H，m)，1.58(2H，t，J＝6.8)，1.26(3H，m)，0.99(6H，d，J＝3.2).

实施例5：化合物S5的合成

合成路线：

步骤1

采用实施例1的路线，参照实施例4中化合物D4的合成，利用乙酰乙酸烯丙酯(0.03mol)，3-硝基苯甲醛(0.03mol)及醋酸铵(0.072mol)和原料A(0.026mol)经两步反应得到中间体D5黄色固体2.85g，总收率28％。

步骤2

参照实施例3中S3的合成，中间体D5(200mg，0.58mmol)，4，4-二甲基环己酮(370mg，2.93mmol)与三氯化铝(195mg，1.46mmol) 微波反应，得到化合物S5黄色固体100mg，收率38％。

ESI-MS：449.2[M+H]⁺；ESI-MS：447.2[M-H]^-；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.02(1H，m)，8.06(1H，m)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.43(1H，t，J＝8.0)，5.94(1H，m)，5.24(2H，m)，5.16(1H，s)，4.60(2H，m)，4.14(2H，s)，2.75(2H，m)，2.44(3H，s)，2.02-2.13(2H，m)，1.60(2H，t，J＝7.2)，1.02(6H，d，J＝2.0).

实施例6：化合物S6的合成

合成路线：

步骤1

采用实施例1的路线，参照实施例1中D1的合成方法，利用乙酰乙酸乙酯(0.03mol)，3-氯苯甲醛(0.03mol)及醋酸铵(0.075mol)和原料A(0.025mol)经两步反应得到中间体D6黄色固体2.85g，总收率30％，ESI-MS：316.1[M-H]^-。

步骤2

参照实施例3中S3的合成，中间体D6(150mg，0.47mmol)，4，4-二甲基环己酮(300mg，2.36mmol)与三氯化铝(125mg，0.94mmol)进行微波反应，得到化合物S6黄色固体73.3mg，收率40％。

ESI-MS：391.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.34(1H，t，J＝1.6)，7.25(1H，dt，J＝1.6，7.2)，7.18(1H，m)，7.15(1H，m)，6.70(1H，s)，5.01(1H，s)，4.51(2H，m)，4.02(2H，s)，2.73(2H，m)，2.39(3H，s)，2.07(2H，m)，1.61(2H，m)，1.01(3H，s)，1.03(3H，s)，1.30(3H，m).

实施例7：化合物S7的合成

合成路线：

步骤1

采用实施例1的路线，参照实施例1中D1的合成方法，利用乙酰乙酸甲酯(0.03mol)，苯甲醛(0.03mol)及醋酸铵(0.069mol)和原料A(0.023mol)经两步反应得到中间体D7黄色固体3.06g，总收率38％，ESI-MS：268.1[M-H]^-。

步骤2

参照实施例1中S1的合成，中间体D7(150mg，0.56mmol)，4，4-二甲基环己酮(427mg，3.36mmol)与三氯化铝(136mg，1.02mmol)反应，得到化合物S7黄色固体95.0mg，收率45％。

ESI-MS：378.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.67(1H，s)，7.25-7.34(5H，m)，5.00(1H，s)，4.73(2H，s)，3.69(3H，s)，2.85-2.92(2H，m)，2.46(3H，s)，2.09(1H，d，J＝15.6Hz)，1.99(1H，d，J＝15.6Hz)，1.59-1.64(2H，m)，1.03(6H，s).

实施例8：化合物S8的合成

合成路线：

步骤1

采用实施例1的路线，参照实施例4中中间体D4的合成，利用乙酰乙酸异丙酯(0.03mol)，2-氟苯甲醛(0.03mol)及醋酸铵(0.06mol)和原料A(0.02mol)经两步反应得到中间体D8黄色固体3.40g，总收率36％，ESI-MS：316.3[M+H]+；ESI-MS：313.9[M-H]^-。

步骤2

参照实施例1中S1的合成，中间体D8(150mg，0.48mmol)，4，4-二甲基环己酮(363mg，2.86mmol)与三氯化铝(127mg，0.96mmol)反应，得到化合物S8黄色固体178mg，收率88％。

ESI-MS：424.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.27(1H，s)，7.01-7.36(4H，m)，5.16(1H，s)，5.04(2H，s)，4.74-4.77(1H，m)，2.50-2.52(2H，m)，2.33(3H，s)，1.98-2.18(2H，m)，1.48-1.51(2H，m)，1.18(3H，m)，0.94(9H，m).

实施例9：化合物S9的合成

合成路线：

步骤1中间体B9的合成

将2，2，6-三甲基-1，3-二恶英-4-酮(1.97g，13.9mmol)和环丁醇(1g，13.9mmol)溶于二甲苯(30mL)中，加热至125℃，反应搅拌过夜，待反应完全后，真空下浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1)，得到产品B9无色液体1.5g，收率69％。

步骤2

采用实施例1的路线，参照实施例4中中间体D4的合成，利用乙酰乙酸环丁酯(0.03mol)，2-氟苯甲醛(0.03mol)及醋酸铵(0.06mol)和原料A(0.02mol)经两步反应得到中间体D9黄色固体3.40g，总收率36％，ESI-MS：328.2[M+H]⁺；ESI-MS：325.9[M-H]^-。

步骤3

参照实施例1中S1的合成，中间体D9(150mg，0.46mmol)，4，4-二甲基环己酮(116mg，0.92mmol)与三氯化铝(122mg，0.92mmol)反应，得到化合物S9黄色固体168mg，收率88％。

ESI-MS：434.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.32(1H，s)，7.01-7.37(4H，m)，5.19(1H，s)，5.07(2H，s)，4.79-4.83(1H，m)，2.50-2.56(2H，m)，2.32(3H，s)，2.00-2.28(4H，m)，1.62-1.72(2H，m)，1.44-1.55(4H，m)，0.94(6H，m).

实施例10：化合物S10的合成

合成路线：

步骤1

采用实施例1的路线，参照实施例4中中间体D4的合成，利用乙酰乙酸甲氧基乙酯(0.03mol)，2-氯苯甲醛(0.03mol)及醋酸铵(0.078mol)和原料A(0.026mol)经两步反应得到中间体D10黄色固体5.51g，总收率53％，ESI-MS：346.1[M-H]^-。

步骤2

参照实施例1中S1的合成，中间体D10(150mg，0.43mmol)，4，4-二甲基环己酮(164mg，1.29mmol)与三氯化铝(114mg，0.86mmol)反应，得到化合物S10黄色固体147mg，收率75％。

ESI-MS：456.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.07-7.51(4H，m)，6.92(1H，s)，5.45(1H，s)，4.52(2H，s)，4.17-4.23(2H，m)，3.56-3.61(2H，m)，3.33(3H，s)，2.61-2.78(2H，m)，2.44(3H，s)，1.92-2.18(2H，m)，1.50-1.51(2H，m)，0.99(6H，m).

实施例11：化合物S11的合成

合成路线：

步骤1

采用实施例1的路线，参照实施例4中中间体D4的合成，利用乙酰乙酸环丙基甲酯(0.03mol)，2-氯苯甲醛(0.03mol)及醋酸铵(0.069mol)和原料A(0.023mol)经两步反应得到中间体D11黄色固体2.78g，总收率27％，ESI-MS：342.1[M-H]^-。

步骤2

参照实施例1中S1的合成，中间体D11(150mg，0.44mmol)，4，4-二甲基环己酮(168mg，1.32mmol)与三氯化铝(116mg，0.88mmol)反应，得到化合物S11黄色固体109mg，收率55％。

ESI-MS[M+H]⁺＝452.3；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ10.74(1H，s)，7.43-7.18(4H，m)，5.45-5.41(2H，m)，3.91-3.86(1H，m)，2.89-2.87(1H，m)，2.53(3H，s)，2.10-1.95(2H，m)，1.62-1.60(8H，m)，1.03(6H，m)，0.52-0.49(1H，m).

实施例12：化合物S12的合成

合成路线：

参照实施例1中S1的合成，中间体D7(150mg，0.56mmol)，N-甲基-4-哌啶酮(126mg，1.12mmol)与三氯化铝(149mg，1.12mmol)反应，得到化合物S12黄色固体88mg，收率43％。

ESI-MS：365.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.15-7.35(5H，m)，6.82(1H，s)，5.05(1H，s)，3.99(2H，s)，3.70(3H，s)，3.31(1H，d，J＝13.6Hz)，3.14(1H，d，J＝13.6Hz)，2.70-2.89(4H，m)，2.49(3H，s)，2.39(3H，s).

实施例13：化合物S13的合成

合成路线：

步骤1

采用实施例1的路线，参照实施例1中中间体D1的合成，利用乙酰乙酸甲酯(0.03mol)，3-硝基苯甲醛(0.03mol)及醋酸铵(0.045mol)和原料A(0.015mol)经两步反应得到中间体D13黄色固体1.03g，总收率11％，ESI-MS：313.1[M-H]^-。

步骤2

参照实施例1中S1的合成，中间体D13(150mg，0.48mmol)，N-乙基-4-哌啶酮(122mg，0.96mmol)与三氯化铝(127mg，0.96mmol)反应，得到化合物S13黄色固体52.7mg，收率26％。

ESI-MS：424.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.19(1H，t，J＝1.6)，8.04(1H，dt，J＝1.6，8.0)，7.64(1H，t，J＝8.0)，7.41(1H，d，J＝8.0)，5.16(1H，s)，4.13(2H，s)，3.69(3H，s)，3.15(2H，m)，2.85(2H，m)，2.72(2H，m)，2.39(3H，s)，1.26(2H，m)，1.17(3H，m).

实施例14：化合物S14的合成

合成路线：

参照实施例1中S1的合成，中间体D13(150mg，0.48mmol)，N-丙基-4-哌啶酮(135mg，0.96mmol)与三氯化铝(127mg，0.96mmol)反应，得到化合物S14黄色固体21mg，收率10％。

ESI-MS：438.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.19(1H，t，J＝1.6)，8.04(1H，dt，J＝1.6，8.0)，7.64(1H，t，J＝8.0)，7.41(1H，d，J＝8.0)，5.16(1H，s)，4.13(2H，s)，3.69(3H，s)，3.30(2H，m)，2.78(4H，m)，2.53(2H，m)，2.36(3H，s)，1.61(2H，m)，0.92(3H，m).

实施例15：化合物S15的合成

合成路线：

参照实施例1中S1的合成，中间体D13(150mg，0.48mmol)，2-甲基环己酮(107mg，0.96mmol)与三氯化铝(127mg，0.96mmol)反应，得到化合物S15黄色固体41mg，收率21％。

ESI-MS：409.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.20(1H，t，J＝2.0)，8.04(1H，dt，J＝1.2，7.4)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.42(1H，t，J＝8.0)，7.13(1H，s)，5.15(1H，s)，4.09(2H，s)，3.68(3H，s)，2.79(1H，m)，2.41(3H，s)，2.33(1H，m)，2.25(1H，m)，1.92(2H，m)，1.76(1H，m)，1.58(1H，m)，0.89(3H，s).

实施例16：化合物S16的合成

合成路线：

参照实施例1中S1的合成，中间体D13(150mg，0.48mmol)，四氢噻酚-3-酮(98mg，0.96mmol)与三氯化铝(127mg，0.96mmol)反应，得到化合物S16黄色固体23mg，收率12％。

ESI-MS：399.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.18(1H，d，J＝1.4)，8.06(1H，dd，J＝1.4，8.0)，7.67(1H，d，J＝8.0)，7.44(1H，t，J＝8.0)，7.10(1H，s)，5.18(1H，s)，4.04(2H，s)，3.70(3H，s)，3.41(2H，m)，3.27(2H，m)，2.42(3H，s).

实施例17：化合物S17的合成

合成路线：

参照实施例1中S1的合成，中间体D13(150mg，0.48mmol)，2-四氢萘酮(140mg，0.96mmol)与三氯化铝(127mg，0.96mmol)反应，得到化合物S17黄色固体46.7mg，收率22％。

ESI-MS：443.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.29(1H，t，J＝1.0)，8.00(1H，dt，J＝1.0，8.0)，7.78(1H，d，J＝8.0)，7.69(1H，d，J＝8.0)，7.54(1H，t，J＝8.0)，7.27(1H，d，J＝6.8)，7.21(1H，t，J＝7.6)，7.11(1H，d，J＝7.6)，5.86(2H，s)，5.42(1H，s)，3.58(3H，s)，2.72(2H，m)，2.62(2H，m)，2.35(3H，s).

实施例18：化合物S18的合成

合成路线：

参照实施例1中S1的合成，中间体D13(150mg，0.48mmol)，3-甲基-2-环己烯酮(106mg，0.96mmol)与三氯化铝(127mg，0.96mmol)反应，得到化合物S18黄色固体76.0mg，收率39％。

ESI-MS：407.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.22(1H，s)，8.04(1H，d，J＝7.6)，7.68(1H，d，J＝7.2)，7.42(1H，t，J＝7.6)，7.25(1H，s)，6.15(1H，s)，5.18(1H，s)，4.05(2H，s)，3.70(3H，s)，2.56(2H，m)，2.39(3H，s)，2.32(2H，m)，1.94(3H，s).

实施例19：化合物S19的合成

合成路线：

步骤1

采用实施例2的路线，参照实施例2中中间体D2的合成，利用苯甲醛(0.03mol)，原料A(0.03mol)，乙酰乙酸甲酯(0.039mol)及醋酸铵(0.039mol)反应得到中间体D19黄色固体2.75g，总收率28％，ESI-MS：327.2[M-H]^-。

步骤2

参照实施例1中S1的合成，中间体D19(150mg，0.46mmol)，4，4-二氟环己酮(123mg，0.92mmol)与三氯化铝(149mg，0.92mmol)反应，得到化合物S19黄色固体127mg，收率62％。

ESI-MS：445.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.21(1H，t，J＝2.0)，8.08(1H，dt，J＝2.0，8.0)，7.67(1H，dt，J＝1.2，8.0)，7.44(1H，t，J＝8.0)，5.16(1H，s)，4.15(2H，m)，4.07(2H，s)，2.97(2H，m)，2.78(2H，m)，2.43(3H，s)，2.27(2H，m)，1.31(3H，m).

实施例20：化合物S20的合成

合成路线：

参照实施例1中S1的合成，中间体D19(150mg，0.46mmol)，4，4-二氯环己酮(153mg，0.92mmol)与三氯化铝(149mg，0.92mmol)反应，得到化合物S20黄色固体114mg，收率52％。

ESI-MS：477.2[M+H]⁺；

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.21(1H，t，J＝2.0)，8.04(1H，dt，J＝1.2，8.0)，7.67(1H，dt，J＝1.2，8.0)，7.42(1H，t，J＝8.0)，7.08(1H，s)，5.16(1H，s)，4.13(2H，m)，4.08(2H，s)，3.30(2H，m)，3.00(2H，m)，2.63(2H，m)，2.39(3H，s)，1.28(3H，m).

实施例21：化合物S21的合成

合成路线：

参照实施例1中S1的合成，中间体D13(150mg，0.48mmol)，2-氯环己酮(127mg，0.96mmol)与三氯化铝(127mg，0.96mmol) 反应，得到化合物S21黄色固体81.6mg，收率39％。

ESI-MS：429.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.22(1H，t，J＝1.6)，8.03(1H，d，J＝8.0)，7.68(1H，d，J＝8.0)，7.43(1H，t，J＝8.0)，5.15(1H，s)，4.31(2H，s)，3.67(3H，s)，3.30(2H，m)，3.01(2H，m)，1.74(2H，m)，2.42(3H，s)，1.46(2H，m).

实施例22：化合物S22的合成

合成路线：

参照实施例1中S1的合成，中间体D13(150mg，0.48mmol)，3-甲基环己酮(107mg，0.96mmol)与三氯化铝(127mg，0.96mmol)反应，得到化合物S22黄色固体152.7mg，收率78％。

ESI-MS：409.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.20(1H，d，J＝1.6)，8.05(1H，dt，J＝1.6，8.0)，7.67(1H，dd，J＝1.6，J＝8.0)，7.43(1H，t，J＝8.0)，5.15(1H，s)，4.18(2H，s)，3.70(3H，s)，2.74(1H，m)，2.42(3H，s)，2.38(4H，m)，1.37(2H，m)，1.09(3H，s).

实施例23：化合物S23的合成

合成路线：

参照实施例1中S1的合成，中间体D7(150mg，0.56mmol)，四氢噻喃-4-酮(130mg，1.12mmol)与三氯化铝(149mg，1.12mmol) 反应，得到化合物S23黄色固体108.9mg，收率53％。

ESI-MS：368.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.17-7.36(5H，m)，6.88(1H，s)，5.03(1H，s)，4.15(2H，s)，3.69(3H，s)，3.45(1H，d，J＝15.2Hz)，3.36(1H，d，J＝15.2Hz)，3.04(2H，t，J＝6.0Hz)，2.89(2H，t，J＝6.0Hz)，2.40(3H，s).

实施例24：化合物S24的合成

合成路线：

步骤1

采用实施例2的路线，参照实施例2中D2的合成方法，3-硝基苯甲醛(1.51g，0.01mol)，三氟乙酰乙酸乙酯(2.4g，0.013mol)，中间体A(1.5g，0.01mol)和醋酸铵(0.92g，0.012mol)反应得到目标中间体D24，黄色固体760mg，收率20％。

步骤2

将中间体D24(120mg，0.314mmol)置于微波反应管中，用3mL1，2-二氯乙烷溶解，向其中加入4，4-二甲基环己酮(237mg，1.88mmol)和三氯化铝(84mg，0.628mmol)，置于微波反应器中进行反应，温度T＝120℃，时间t＝1h，TLC监测原料反应完全后，停止反应，冷却至室温后，倒入THF∶H2O＝1∶1溶液(10mL)中，搅拌下滴加10％NaOH水溶液至PH＞7，混合物用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，分离得到产品S24黄色油状物60mg，收率40％。

ESI-MS：491.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.32(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8.0 Hz)，7.68(1H，d，J＝7.2Hz)，7.55(1H，t，J＝8.0Hz)，5.99(2H，br s)，5.32(1H，s)，4.04(2H，q，J＝7.0Hz)，2.62-2.58(2H，m)，2.18(1H，d，J＝16.4Hz)，1.97(1H，d，J＝16.0Hz)，1.51-1.48(2H，m)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，0.95-0.94(6H，m).

实施例25：化合物S25的合成

合成路线：

步骤1

采用实施例2的路线，参照实施例2中D2的合成方法，3-硝基苯甲醛(1.51g，10mmol)，丙酰乙酸甲酯(1.69g，13mmol)，中间体A(1.5g，10mmol)和醋酸铵(0.92g，12mmol)反应得到目标中间体D25，黄色固体760mg，收率23％。

步骤2

参照实施例3中S3的合成方法，利用中间体C8(120mg，0.366mmol)，4，4-二甲基环己酮(277mg，2.196mmol)和三氯化铝(97mg，0.732mmol)进行微波反应，得到目标产品S25黄色固体30mg，收率19％。

ESI-MS：437.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.37(1H，s)，8.28(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝7.6Hz)，7.50(1H，t，J＝8.0Hz)，5.59(2H，br s)，5.25(1H，s)，3.54(3H，s)，2.82-2.70(2H，m)，2.61-2.55(2H，m)，2.20-1.95(2H，m)，1.50-1.47(2H，m)，1.12(3H，t，J＝7.2Hz)，0.95-0.94(6H，m).

实施例26：化合物S26的合成

合成路线：

步骤1

采用实施例1的路线，参照实施例1中中间体D1的合成，利用乙酰乙酸异丙酯(0.03mol)，5-嘧啶甲醛(0.03mol)及醋酸铵(0.045mol)和原料A(0.02mol)经两步反应得到中间体D26黄色固体2.87g，总收率32％，ESI-MS：297.9[M-H]^-。

步骤2

参照实施例1中S1的合成，中间体D26(125mg，0.42mmol)，4，4-二甲基环己酮(53mg，0.42mmol)与AlCl₃(84mg，0.63mmol)反应，得到化合物S26黄色固体34mg，收率29.4％。。

ESI-MS：408.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.36(1H，s)，8.91(1H，s)，8.71(2H，s)，5.61(2H，s)，5.06(1H，s)，4.82(1H，m)，2.57(2H，m)，2.32(3H，s)，1.49(2H，t，J＝6.4Hz)，1.22(3H，d，J＝6.0Hz)，1.05(3H，d，J＝6.0Hz)，0.95(6H，s)，0.88(2H，m).

实施例27：化合物S27的合成

合成路线：

步骤1

采用实施例1的路线，参照实施例1中中间体D1的合成，利用乙酰乙酸甲酯(0.03mol)，2，3-二氯苯甲醛(0.03mol)及醋酸铵(0.045mol)和原料A(0.02mol)经两步反应得到中间体D27黄色固体3.04g，总收率30％，ESI-MS：337.9[M-H]^-。

步骤2

参照实施例1中S1的合成，中间体D27(150mg，0.44mmol)，4-甲基环己酮(98mg，0.88mmol)与AlCl₃(117mg，0.88mmol)反应，得到化合物S26黄色固体152mg，收率80％。。

ESI-MS：432.0[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.41-7.30(2H，m)，7.12(1H，t，J＝8.0Hz)，6.93(1H，s)，5.48(1H，s)，4.58(2H，br s)，3.65(3H，s)，2.74-2.69(2H，m)，2.45(3H，s)，1.82-1.60(5H，m)，1.11-1.05(3H，m).

实施例28：化合物S28的合成

合成路线：

步骤1

采用实施例1的路线，参照实施例1中中间体D1的合成，利用乙酰乙酸乙酯(0.03mol)，2-甲氧基苯甲醛(0.03mol)及醋酸铵(0.06mol)和原料A(0.02mol)经两步反应得到中间体D28黄色固体3.74g，总收率39％，ESI-MS：312.0[M-H]^-。

步骤2

参照实施例1中S1的合成，中间体D28(150mg，0.48mmo1)，4-甲基环己酮(98mg，0.88mmo1)与AlCl₃(117mg，0.88mmol)反应，得到化合物S28黄色固体127mg，收率65％。

ESI-MS：408.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.21(1H，dd，J＝1.6，8.0)，7.16(1H，t，J＝8.0)，7.10(1H，d，J＝8.0)，6.88(1H，d，J＝8.0)，5.30(1H，s)，3.88(3H，s)，3.86(2H，m)，2.64(2H，m)，2.36(3H，s)，1.98(1H，m)，1.78(2H，m)，1.32(2H，m)，1.03(6H，m).

实施例29：化合物S29的合成

合成路线：

步骤1

将2，2，6-三甲基-1，3-二恶英-4-酮(1.97g，13.9mmol)和N，N-二甲基乙醇(1.23g，13.9mmol)溶于二甲苯(30mL)中，加热至125℃，反应搅拌过夜，待反应完全后，真空下浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1)，得到产品B29无色液体1.99g，收率83％。

步骤2

参照实施例1中中间体D1的合成，利用B29(0.03mol)，苯甲醛(0.03mol)及醋酸铵(0.06mol)和原料A(0.02mol)经两步反应得到中间体D29黄色固体6.3g，总收率65％，ESI-MS：327.2[M+H]+；ESI-MS：325.2[M-H]^-。

步骤3

参照实施例1中S1的合成，中间体D29(150mg，0.46mmol)，4，4-二氟环己酮(98mg，0.88mmol)与AlCl₃(117mg，0.88mmol)反应，得到化合物S29黄色固体104mg，收率51％。

ESI-MS：443.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.16-7.39(5H，m)，6.93(1H，s)，5.10(1H，s)，4.19-4.25(4H，m)，2.57-2.96(6H，m)，2.43(3H，s)，2.31(6H，s)，2.17-2.33(2H，m).

实施例30：化合物S30的合成

合成路线：

参照实施例1中S1的合成，中间体D13(314mg，1.0mmol)，4，4-二甲基环己酮(252mg，2.0mmol)与三氯化铝(264mg，2.0mmol)反应，得到化合物S30黄色固体223.6mg，收率53％。

ESI-MS：423.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.04(1H，s)，8.20(1H，s)，8.03(1H，d，J＝7.6)，7.67(1H，d，J＝7.6)，7.42(1H，t，J＝7.6)，5.15(1H，s)，4.38(2H，s)，3.68(3H，s)，2.62-2.75(2H，m)，2.42(3H，s)，1.94-2.13(2H，m)，1.55-1.62(2H，m)，0.99(6H，s).

实施例31：化合物S31的合成

合成路线：

参照实施例1中S1的合成，中间体D19(177mg，0.54mmol)，4，4-二甲基环己酮(136.1mg，1.08mmol)与三氯化铝(143mg，1.08mmol)反应，得到化合物S31黄色固体108.3mg，收率46％。

ESI-MS：437.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.23(1H，m)，8.05(1H，d，J＝7.6)，7.68(1H，d，J＝7.6)，7.43(1H，t，J＝7.6)，6.78(1H，s)，5.15(1H，s)，4.15(2H，m)，4.04(2H，s)，2.71-2.78(2H，m)，2.42(3H，s)，2.01-2.13(2H，m)，1.59-1.62(2H，m)，1.31(1H，t，J＝7.1)，1.02(6H，s).

实施例32：化合物S32的合成

合成路线：

步骤1

采用实施例1的路线，参照实施例4中中间体D4的合成，利用乙酰乙酸异丙酯(0.05mol)，2-氯苯甲醛(0.05mol)及醋酸铵(0.10mol)和原料A(0.03mol)经两步反应得到中间体D30黄色固体3.09g，总收率28％，ESI-MS：332.1[M+H]⁺；ESI-MS：330.9[M-H]^-。

步骤2

参照实施例1中S1的合成，中间体D30(331mg，1.0mmol)，4，4-二甲基环己酮(252mg，2.0mmol)与三氯化铝(264mg，2.0mmol)反应，得到化合物S32黄色固体276.6mg，收率63％。

ESI-MS：424.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.65(1H，s)，7.15-7.36(4H，m)，5.18(1H，s)，5.01(2H，s)，4.79-4.84(1H，m)，2.50-2.52(2H，m)，2.30(3H，s)，1.96-2.17(2H，m)，1.49-1.52(2H，m)，1.20(3H，m)，0.94(9H，m).

实施例33：化合物S33的合成

合成路线：

步骤1

采用实施例1的路线，参照实施例4中中间体D4的合成，利用乙酰乙酸异丙酯(0.03mol)，3-氯苯甲醛(0.03mol)及醋酸铵(0.06mol)和原料A(0.02mol)经两步反应得到中间体D30黄色固体2.12g，总收率32％，ESI-MS：332.1[M+H]⁺；ESI-MS：330.9[M-H]^-。

步骤2

参照实施例1中S1的合成，中间体D31(331mg，1.0mmol)，4，4-二甲基环己酮(252mg，2.0mmol)与三氯化铝(264mg，2.0mmol)反应，得到化合物S33黄色固体258.0mg，收率61％。

ESI-MS：424.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.74(1H，s)，7.47(1H，s)，7.11-7.22(3H，m)，5.40(2H，s)，5.01(1H，s)，4.79-4.84(1H，m)，2.55-2.58(2H，m)，2.28(3H，s)，2.16(1H，d，16.4)，1.98(1H，d，16.4)，1.46-1.50(2H，m)，1.22(3H，d，6.4)，1.09(3H，d，6.0)，0.94(6H，m).

实施例34：化合物S34的合成

合成路线：

步骤1

采用实施例1的路线，参照实施例4中中间体D4的合成，利用乙酰乙酸乙酯(0.03mol)，3-氟苯甲醛(0.03mol)及醋酸铵(0.06mol)和原料A(0.02mol)经两步反应得到中间体D32黄色固体2.17g，总收率36％，ESI-MS：302.1[M+H]⁺；ESI-MS：300.4[M-H]^-。

步骤2

参照实施例1中S1的合成，中间体D32(150.5mg，0.5mmol)，4，4-二甲基环己酮(126mg，1.0mmol)与三氯化铝(132mg，1.0mmol)反应，得到化合物S34黄色固体147.2mg，收率72％。

ESI-MS：410.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.22-7.31(1H，m)，7.14(1H，d，6.0)，7.09(1H，m)，6.88(1H，m)，5.05(1H，s)，4.10-4.23(2H，m)，4.05(2H，s)，2.68-2.73(2H，m)，2.40(3H，s)，2.01-2.15(2H，m)，1.61(2H，t，6.8)，1.28(3H，t，7.2)，1.03(3H，6，7.2).

实施例35：化合物S35的合成

合成路线：

步骤1

采用实施例1的路线，参照实施例4中化合物D4的合成，利用乙酰乙酸烯丙酯(0.03mol)，3-氟苯甲醛(0.03mol)及醋酸铵(0.072mol)和原料A(0.026mol)经两步反应得到中间体D33黄色固体1.87g，总收率23％。

步骤2

参照实施例1中S1的合成，中间体D33(313mg，1mmol)，4，4-二甲基环己酮(252mg，2.0mmol)与三氯化铝(264mg，2.0mmol)反应，得到化合物S35黄色固体138.9mg，收率33％。

ESI-MS：422.2[M+H]⁺；ESI-MS：420.2[M-H]^-；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.18-7.29(1H，m)，7.15(1H，m)，7.05 (1H，d，J＝10.0)，6.95(1H，s)，6.87(1H，t，J＝8.0)，5.90-6.01(1H，m)，5.22-5.29(2H，m)，5.07(1H，s)，4.61(2H，m)，4.05(2H，s)，2.71-2.76(2H，m)，2.41(3H，s)，2.01-2.14(2H，m)，1.61(2H，t，J＝6.4)，1.03(6H，d，J＝6.8).

实施例36：化合物S36的合成

合成路线：

步骤1

采用实施例29的路线，参照实施例29中化合物D29的合成，利用2，2，6-三甲基-1，3-二恶英-4-酮(0.05mol)，炔丙醇(0.05mol)，3-氟苯甲醛(0.045mol)及醋酸铵(0.08mol)和原料A(0.035mol)经两步反应得到中间体D34黄色固体2.29g，总收率21％。

步骤2

参照实施例1中S1的合成，中间体D34(311mg，1mmol)，4，4-二甲基环己酮(252mg，2.0mmol)与三氯化铝(264mg，2.0mmol)反应，得到化合物S36黄色固体108.9mg，收率26％。

ESI-MS：420.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.16-7.28(2H，m)，7.09(1H，d，J＝10.0)，6.93(1H，s)，6.89(1H，t，J＝10.0)，5.06(1H，s)，4.69-4.72(2H，m)，4.04(2H，s)，2.71-2.74(2H，m)，2.40-2.43(1H，m)，2.42(3H，s)，2.01-2.14(2H，m)，1.61(2H，t，J＝6.4)，1.03(6H，d，J＝6.4).

实施例37：化合物S37的合成

合成路线：

步骤1

采用实施例29的路线，参照实施例29中化合物D29的合成，利用2，2，6-三甲基-1，3-二恶英-4-酮(0.05mol)，炔丙醇(0.05mol)，3-硝基苯甲醛(0.045mol)及醋酸铵(0.08mol)和原料A(0.035mol)经两步反应得到中间体D35黄色固体2.25g，总收率19％。

步骤2

参照实施例1中S1的合成，中间体D35(338mg，1mmol)，4，4-二甲基环己酮(252mg，2.0mmol)与三氯化铝(264mg，2.0mmol)反应，得到化合物S37黄色固体138.3mg，收率31％。

ESI-MS：447.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.23(1H，s)，8.04-8.07(1H，m)，7.71(1H，d，J＝10.0)，7.43(1H，t，J＝10.0)，7.02(1H，s)，5.16(1H，s)，4.73-4.77(2H，m)，4.06(2H，s)，2.72-2.77(2H，m)，2.14-2.48(1H，m)，2.47(3H，s)，2.00-2.15(2H，m)，1.61(2H，t，J＝6.4)，1.03(6H，d，J＝1.6).

实施例38：化合物S38的合成

合成路线：

准确称取S1(425mg，1.0mmol)、KOH(112mg，2.0mmol)溶于10ml二氯甲烷/乙腈(2∶1)中，接着向其缓慢滴加碘甲烷(170mg，1.2mmol)，滴加完毕后室温搅拌反应过夜。TLC监测反应结束，加水5mL，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，分离得到产品S38淡黄色油状物122.9mg，收率28％。

ESI-MS：440.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.36(1H，dd，J＝1.6，7.6)，7.31(1H，dd，J＝1.6，8.0)，7.14-7.21(2H，m)，5.29(1H，s)，5.18(2H，s)，3.98-4.02(2H，m)，3.49(3H，s)，2.57-2.63(2H，m)，2.58(3H，s)，1.99-2.15(2H，m)，1.49(2H，t，6.4)，1.14(3H，t，J＝6.8)，0.93(6H，s).

实施例39：利用膜片钳技术检测化合物对L-型Ca²⁺通道阻滞活性

根据膜片钳技术，依照以下方法，测量大鼠背根神经节细胞的钙电流，由此测定本发明实施例1-38中部分化合物对L型钙离子通道的抑制活性。

实验方法：

背根神经节细胞培养：

试剂：D-MEM/F-12Medium，Gibco；胎牛血清即FBS，Gibco；胶原酶，Sigma；聚左旋赖氨酸，Sigma；胰蛋白酶，Invitrogen；胰蛋白酶抑制剂，Sigma；背根神经节细胞培养液：90％D-MEM/F-12、10％FBS、P/S 100U/Ml；消化液，实验前新鲜配制：5Ml D-MEM/F-12、5mg胶原酶、2.5mg胰蛋白酶。

仪器：Multiclamp 700B放大器，Molecular Devices，美国；DigiData1440A/DD/A转换器，MDC，美国；Pclamp10软件，Molecular Devices，美国；倒置显微镜，Nikon Ti-S，日本；程控微量吸管制作器DMZ-Universal Puller，德国；程控微量吸管制作器，DMZ-Universal Puller，德国。

大鼠背根神经节细胞的调制方法：在戊巴比妥麻醉下将2只，140 g的Wister大鼠断头，迅速从脊椎中分离腰部L4-L6背根神经节，置于解剖液PBS中；剔除神经节上的结缔组织和隔膜，将神经节切成若干片段，置于消化液中在37℃、5％CO₂的条件下处理25-30min，加入胰蛋白酶抑制剂终止消化；将消化后的细胞悬浊液在1000rpm下离心2min，移去上清液并加入培养液，混合均匀后处理后，再次在1000rpm下离心2min，移去上清液并加入培养液；将细胞转移到涂布35mm 25μg/Ml的聚左旋赖氨酸的培养皿中，培养2h，得到背根神经节细胞供膜片钳实验。

分别称取10mmol、100mmol S1、S19、S27、S29，在室温下溶于浓度为100％的DMSO，制得浓度为100mmol/L、1000mmol/L的溶液。然后将上述DMSO溶液按照1∶1000的比例稀释，得到最终的测试溶液。

膜片钳测试液分为细胞外溶液和习惯溶液，配比见表1、表2。

表1细胞外溶液配比

用CsOH调Ph 7.4，渗透压305-310毫渗量。

表2吸管溶液配比

用CsOH调节Ph 7.3，渗透压290-295毫渗量。吸管溶液分成若干份，用前保存于-20℃。

膜片钳测试：测试在室温下进行，使用全细胞膜片钳技术，通过Multiclamp 700B放大器、DigiData1440 A/D D/A转换器、1kHz的滤器，使用Pclamp10软件控制。测试的细胞不间断的通过灌注系统——生物快速溶液转换器，RSC-160，灌注洗浴液1-2Ml/min，此过程在倒置显微镜下进行，灌注点通过手工插入。使用程控微量吸管制作器拉出硼硅玻璃毛细管(BF150-86-10，Sutter Instrument Co.)。吸管端电阻为2-4MΩ。电压控制序列，从-60Mv保持电位经300ms达到0Mv，再经60ms降回-60Mv。在测试过程中每10s重复一次此电压控制序列。在初始记录期间，当峰电流达到稳定即＜5％变化，5-10个记录点时，以低浓度加入待测化合物直到峰电流再次达到稳定5个记录点，若峰电流一直没有变化就等待5min。必要时再加入高浓度的化合物测试。每个化合物测试两个细胞。

使用Clampfit(V10.2，Molecular Devices)，Excel 2003(Microsoft)和SigmaPlot进行数据分析和曲线拟合。测试化合物的抑制率。计算公式如下：

[(空白电流-加入化合物后的剩余电流)/空白电流]×100％

100nmol/L和1μmol/L化合物的抑制效果见表3：

表3本发明提供的化合物对L-型Ca²⁺通道阻滞活性

实验结果表明，本发明提供的化合物对L-型Ca²⁺通道有明显的阻滞活性，部分化合物的活性优于阳性对照药物Nifedipine。

实施例40：利用高内涵筛选分析仪检测化合物对L-型Ca²⁺通道阻滞活性

利用高内涵筛选分析仪(HCS)平台，实时荧光法测定化合物(@10Mm，@50Mm)对KCl诱导SH-SY5Y细胞电压门控钙离子内流抑制活性，从而评价实施例1-38所制备的部分化合物对钙离子通道抑制活性。

实验采用Fluo-4-AM钙离子探针在生理条件下，对SH-SY5Y细胞进行负载，然后利用KCl诱导电压门控钙通道开发，钙离子经细胞膜钙通道内流，与荧光探针结合产生荧光信号；于此同时，高内涵记录细胞内实时荧光信号，反映钙流自内流强度。Fluo-4-AM本身不能被激发产生荧光，当进入细胞后被胞浆内酯酶切割成Fluo-4，再与钙离子结合后，经488nm光激发产生强烈绿色荧光。KCl作为电压门控钙离子通道的激动剂：当K+达到一定浓度时，电压门控钙离子通道开放，钙离子内流进入细胞，与染料结合产生荧光。如果钙通道被化合物抑制，则进入细胞内的钙离子减少，荧光强度降低，降低程度与化合物对钙离子通道的抑制程度相关。L型钙离子通道属于电压门控钙离子通道。本实验中采用的SH-SY5Y细胞，其细胞膜表面电压门控钙离子通道以L-型为主，故KCl诱导产生的钙流信号大多为L-型钙通道信号。

材料与仪器：

1640+10％FBS+1％P/S培养液、胰酶均购自Gibico。

SH-SY5Y细胞来自南京医科大学细胞生物学研究室。

Fluo-4Direct^TM Calcium Assay Kits：购自Invitrogen，货号F10471。

高内涵筛选分析仪(HCS)：Molecular Devices公司，型号：Imagexpress。

96孔黑板：Corning 3603。

KCL无机试剂(分析纯)：购自sigma，使用时配制成1M储液，使用时候稀释成250Mm应用液。

实验步骤

染料配制过程：

完全按照Fluo-4Direct^TM Calcium Assay Kits(Invitrogen，货号F10471)说明书配制好染料应用液，简介如下：一瓶组分A(染料固体)加入10Ml组分C(缓冲液)溶解，一管组分B(Probenecid)加入1Ml组分C(缓冲液)；然后向溶解好的组分A染料中加入200μL组分B即得到2×Fluo-4-AM应用液；按照与细胞孔对应的孔每孔加入100μL染料应用液到一块新的96孔板(Corning 3599)并放入HCS仪器待用。

2×化合物溶液配制过程：

本实验测定所有化合物在高浓度50μM以及低浓度10μM时对钙通道的抑制率，具体的配药过程如下：先将所有化合物用DMSO配制成0.01M的储液，然后每个化合物用DMSO稀释成5000μM以及1000μM两个浓度，每个浓度再用1640完全培养液稀释50倍(以DMSO作为纯溶剂对照)即得到2×化合物溶液备用。

细胞操作过程：

将汇合度为90％左右的SH-SY5Y细胞胰酶消化，以20000个/孔接入96孔黑板中；培养24h后去掉培养液，每孔加入45μL上述不同浓度的2×化合物溶液(以DMSO作为纯溶剂对照)，每个浓度设置4个复孔，具体96孔设置如表4所示：

表4 96孔设置

设置HCS自动加样的程序，仪器自动每孔依次加入45μL完全按照说明书配置好的2×Fluo-4-AM应用液，设置参数使每孔加入染料的时间与每孔的检测所需要的时间相同，同时使所有孔加完染料所需要的时间与染料孵育的时间相同(本实验染料孵育时间为30min)

设置HCS程序，按照加染料的孔的顺序，每孔依次加入(保证每孔染料孵育的时间相同)30μL浓度为250Mm的KCl溶液，并实时扫描每孔的荧光强度变化，加入KCl之前扫描10个时间点的荧光强度，F1、F2、F3、...F10；加入KCl之后再扫描40个时间点的荧光强度：F11、F12、F13、...、F50。

结果处理，结果见表5

取F1、F2、...F10的平均值F0，取F11、F12、F13、...F50中的最大值Fmax，记录Δ＝Fmax-F0

抑制率＝100％*(Δ对照组-Δ给药组)/Δ对照组

麦5本发明提供的化合物对L-型Ca²⁺通道阻滞活性

实验结果表明，本发明提供的化合物对L-型Ca²⁺通道有明显的阻滞活性，部分化合物的活性优于阳性对照药物Nimodipine。

实施例41：化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测

样品：实施例1-38所制备的部分化合物

材料与仪器：AmplexR Red Acetylcholine/Acetylcholinesterase Assay Kit，A12217，invitrogen；96孔黑板，Costar#3925；Infinite M200酶标检测仪，Tecan公司。

试剂盒储备液配置：

一支Amplex Red reagent，Component A，加入200Ml DMSO，Component B，-20℃避光保存；5×buffer，Component E使用时根据所需要的体积用去离子水稀释到1×，即为1×Reaction Buffer；一支hrp，Component C，加入1Ml 1×Reaction Buffer，分装后-20Oc保存；5Ml 3.3％的H₂O₂，Component D，加入到234.1Ml去离子水中，得到20mmol/L的H₂O₂工作液，现配现用；一支Choline Oxidase，加入600Ml 1×Reaction Buffer，分装后-20Oc保存；5mg Ach-cl，Componentg，加入275Ml去离子水的比例配置100mmol/L Ach应用液，现称现配现用；一支AchE，加入600Ml 1×Reaction Buffer，分装后-20℃保存。

化合物的配置：根据样品质量及分子量将化合物用DMSO配置成0.01mol/L的储液；配制100×化合物浓度：即先用DMSO将化合物储液配置成1000μmol/L、200μmol/L、40μmol/L、8μmol/L、1.6μmol/L、0.32μmol/L、0.064μmol/L的浓度梯度。

4×AchE应用液的配置：根据实际需要的体积按照1：250的比例将AchE储备液用1×Reaction Buffer稀释。

2×工作液的配置：根据实际需要的体积按照200μLAmplex Red reagent：100Ml Horseradish peroxidas：100Ml Choline Oxidase：10Ml Ach：9590Ml 1×Reaction Buffer的比例将各储备液进行混合得到2×工作液。

操作过程：在设计好的96孔黑板的化合物测定孔中每孔先加入48Ml的1×Reaction Buffer，以每孔2Ml的量加入100×化合物浓度的溶液于上述化合物测定孔中，化合物每个浓度设置2个复孔；阳性对照孔加入2Ml DMSO+48Ml 1×Reaction Buffer，阳性验证孔直接加入100Ml20Mm的H₂O₂工作液，阴性对照孔加入2Ml DMSO+98Ml 1×Reaction Buffer，每孔均设置两个复孔；化合物测定孔与阳性对照孔每孔加入50Ml 4×AchE应用液，所有的孔以每孔100Ml加入2×工作液，混匀，启动酶促反应，总反应体系为200Ml，这样得到的化合物终浓度分别为10μmol/L、2μmol/L、0.4μmol/L、0.08μmol/L、0.016μmol/L、0.0032μmol/L、0.00064μmol/L；室温孵育30-45min。

荧光检测：在Infinite M200酶标检测仪下检测各孔在激发波长540nm，发射波长590nm下的荧光值，参数设置gain值选择optimal。

数据处理：计算所有给药组和对照组的平均值，按如下公式计算抑制率：

求出给药浓度以10为底的对数值，以该对数值为横坐标，抑制率为纵坐标，在origin6.0中画图，拟合出一条药理学量效关系S形曲线，求出对应50％抑制率时的药物浓度，即为此化合物抑制乙酰胆碱酯酶活性的IC50值。化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测结果见表6。

表6本发明化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测结果

实验结果表明，1，4-二氢-萘啶衍生物能够抑制乙酰胆碱酯酶的活性。

实施例42：化合物对原代神经元毒性、神经元形态及tau蛋白磷酸化的影响、

实验试剂：

神经元完全培养基：Neurobasal培养基+B27(2％)+L-Glutamine(0.5mM)+P/S(1％)

实验仪器：

凝胶成像仪(Fluor ChemTM)：Alpha Innotech

酶标仪(PHERAstar FS)：BMG LABTECH

酶标板：12孔板，Costa#3513

显微镜：Olmpus IX70

实验方法：

原代皮层神经元细胞准备

颈椎脱怀孕18天的SD孕大鼠，分离的E18胎鼠的大脑皮层，剪碎脑组织成＜1mm3小粒，预冷DMEM清洗，1000rpm离心5min，弃上清；用预热胰酶37℃消化10min，20％FBS终止消化；1000rpm离心5min，弃上清；用神经元完全培养基重悬，1000rpm离心5min，弃上清；再用神经元完全培养基重悬，过200目细胞筛。用神经元完全培养基稀释过筛的细胞悬液至2x 105细胞/mL，接种1mL细胞悬液至预包被PDL的12孔培养板中，第二天半量换液，之后隔天半量换一次液，体外培养至第7天神经元分化成熟，即可用于实验。

对比化合物：

已知化合物A1、A2、A3、A4的合成，合成路线参照J.Med.Chem.2009，52，2724-2732

化合物配制

DMSO溶解化合物，储存液浓度为0.01M，-20℃保存；临用前用DMSO依次稀释至合适浓度，然后再用神经元完全培养基稀释成终浓度为0.01、0.1、1μM(DMSO含量0.1％)。

化合物对神经元形态的影响

神经元体外培养至第7天，弃去细胞培养液，加入上述配好的化合物1mL/孔(12孔板)，孵育24小时后(同时设DMSO对照组)，在显微镜下观察神经元形态并拍摄神经元形态。

神经元毒性实验

化合物孵育24小时后，按照CellTiter-Glo说明书加入100μL/孔试剂，震荡10分钟，在多功能读板仪PHERAstar FS上读取化合物发光值，计算神经元相对活力，计算公式如下：

神经元相对活力(％)＝(给药组-本底组)/(DMSO组-本底组)*100％

Western Blot样品制备及测定

化合物孵育24小时后，弃去培养基，预冷PBS清洗1次，裂解细胞，加入SDS loading buffer后沸水中煮10分钟，离心待用。将上述收集的样品进行SDS-PAGE电泳，转膜(NC膜)，5％脱脂牛奶室温封闭1h，TB ST洗3次，每次5min；过夜孵育一抗(1∶1000)，TB ST洗3次，每次5min；孵育二抗(1∶5000)，TB ST洗3次，每次5min。最后，在Alpha凝胶成像系统(Fluor ChemTM)ECL曝光成像。

实验结果：

化合物对神经元的毒性

由表7，化合物S15对原代神经元的毒性较小，仅在1μM表现出细胞毒性；S1、S3、S6、S8、S32在所设置的浓度内，未表现出明显毒性；而A1、A2、A3和A4表现毒性较强外，并且A2、A3和A4在0.01μM浓度下已经表现很强的神经元毒性。

表7化合物对原代神经元活力的影响

化合物对神经元形态的影响

由图1，无神经元细胞毒性化合物(如S1)在0.01～1μM浓度范围内，对神经元形态没有影响，而具较强细胞毒性的化合物(如A2)给药24h后，0.1和1μM浓度条件下，神经元轴突/树突发生断裂，胞体皱缩；1μM浓度条件下，神经元形态全无。

化合物对神经元胞内tau磷酸化的影响

Western Blot实验表明，无神经元细胞毒性化合物S1、S3、S6、S8、S15(除1μM浓度表现毒性外，见表1)、S32，能降低神经元内tau蛋白磷酸化(见图2S1、S15)。而毒性很强的化合物A2、A3和A4，因为对神经元很强的毒性，细胞1μM浓度时大都发生死亡，胞内蛋白急剧减少(如图2-A1)。

结论：综合上述实验结果，本发明中的化合物是一种既能抑制乙酰胆碱酯酶活性，又能阻滞细胞外钙通过钙通道流入细胞的化合物，具有双重活性。本发明化合物在对原代神经元毒性方面，较已知化合物有明显的优势，且对于老年痴呆疾病的重要生物标记物Tau蛋白的磷酸化具有显著的下调作用，具有重要的潜在治疗价值。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

以下内容对应于本申请母案的原始权利要求书：

1.一类如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，R选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置被卤素原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、三卤烷基、羧基、酰基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂脂环基、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基取代，其中任选两个位置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C₁-C₁₀烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-SO₂-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₁₀烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、硝基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂脂环基、氨基、羟基、-NR₄R₅取代；

X为选自-O-，-NR₇-；

R₄和R₅独立选自氢、芳基、杂芳基、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基，或者R₄和R₅合起来形成一个杂脂环基；

R₆和R₇独立选自氢、芳基、杂芳基、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基；

R₁选自氢、羟基、芳基、杂芳基、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-SO₂-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、硝基、芳基、杂芳基、氨基、-NR₄R₅取代；

R₂选自氢、卤素原子、硝基、氨基、羟基、三卤烷基、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-SO₂-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、硝基、芳基、杂芳基、氨基、-NR₄R₅取代；

R₃选自氢、C₁-C₈烷基或C₃-C₈环烷基，所述C₁-C₈烷基或C₃-C₈环烷基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-SO₂-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₈烷基或C₃-C₈环烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、硝基、芳基、杂芳基、氨基、-NR₄R₅取代；

Y选自C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基，所述C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，置换或非置换的C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂脂环基、-NR₄R₅、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基取代，其中两个相邻位置的取代基可以合起来形成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环。

2.根据项1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中所述

R选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置被卤素原子、氨基、硝基、氰基、三卤烷基、酰基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂脂环基、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基取代，其中任选两个位置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-SO₂-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、氨基、羟基、-NR₄R₅取代；

X为选自-O-，-NR₇-；

R₄和R₅独立选自氢、芳基、杂芳基、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基，或者R₄和R₅合起来形成一个杂脂环基；

R₆选自氢、芳基、杂芳基、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基；

R₇选自氢、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基；

R₁选自C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、硝基、芳基、杂芳基、氨基、-NR₄R₅取代；

R₂选自卤素原子、三卤烷基、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、芳基、杂芳基、氨基、-NR₄R₅取代；

R₃选自氢、C₁-C₈烷基或C₃-C₈环烷基，所述C₁-C₈烷基或C₃-C₈环烷基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₈烷基或C₃-C₈环烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子取代；

Y选自C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基，所述C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，置换或非置换的C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、杂脂环基、-NR₄R₅、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基取代，其中两个相邻位置的取代基可以合起来形成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环。

3.根据项1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中所述

R选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置被卤素原子、硝基、氰基、三卤烷基、酰基、烷氧基、杂脂环基、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基取代，其中任选两个位置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-SO₂-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、氨基、-NR₄R₅取代；

X为选自-O-，-NR₇-；

R₄和R₅独立选自氢、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基，或者R₄和R₅合起来形成一个杂脂环基；

R₆选自氢、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基；

R₇选自氢、C₁-C₈烷基；

R₁选自C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、芳基、杂芳基、氨基、-NR₄R₅取代；

R₂选自三卤烷基、C₁-C₈烷基或C₃-C₈环烷基，所述C₁-C₈烷基或C₃-C₈环烷基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₈烷基或C₃-C₈环烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、芳基、杂芳基、-NR₄R₅取代；

R₃选自氢、C₁-C₈烷基；

Y选自C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基，所述C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，置换或非置换的C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、硝基、杂脂环基、-NR₄R₅、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基取代，其中两个相邻位置的取代基可以合起来形成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环。

4.根据项1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中所述

R选自苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基的环上任选位置被卤素原子、硝基、氰基、三卤烷基、酰基、烷氧基、杂脂环基、C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基取代，其中两个相邻取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选-CH₂-被一个或两个以上的-O-、-S-或/和-NR₆-置换；

X为-O-；

R₄、R₅和R₆独立选自氢、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基；

R₁选自C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、-NR₄R₅取代；

R₂选自三卤烷基、C₁-C₈烷基；

R₃选自氢、C₁-C₆烷基；

Y选自C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基，所述C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，置换或非置换的C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基取代，其中两个相邻位置的取代基可以合起来形成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环。

5.根据项1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中所述

R选自苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基的环上任选位置被卤素原子、硝基、氰基、三卤烷基、酰基、烷氧基、杂脂环基、C₁-C₈烷基取代，其中两个相邻取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C₁-C₈烷基中的任选-CH₂-被一个或两个以上的-O-、-S-或/和-NR₆-置换；

X为-O-；

R₄和R₅独立选自氢、C₁-C₈烷基；

R₆选自氢、C₁-C₈烷基；

R₁选自C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任选-CH₂-可被一个或两个以上的-O-、-S-或/和-NR₆-置换，所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₈链烯基或C₂-C₈炔基中的任意位置可被一个或两个以上的-NR₄R₅取代；

R₂选自三卤甲基、C₁-C₆烷基；

R₃选自氢、甲基、乙基；

Y选自C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基，所述C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基中的-CH₂-任选可被一个或两个以上的-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR₆-置换，置换或非置换的C₂-C₈亚链烯基、C₂-C₈亚链炔基或非氢取代的C₂-C₈亚烷基中的任意位置可被一个或两个以上的卤素原子、甲基、乙基、丙基取代，其中两个相邻位置的取代基可以合起来形成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环。

6.化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：

化合物1：5-氨基-4-(2-氯苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S1所示；

化合物2：5-氨基-2，7-二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S2所示；

化合物3：5-氨基-4-(3-氟苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸异丙酯，如S3所示；

化合物4：5-氨基-4-(3-三氟甲基苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S4所示；

化合物5：5-氨基-4-(3-硝基苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸烯丙基酯，如S5所示；

化合物6：5-氨基-4-(3-氯苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S6所示；

化合物7：5-氨基-4-苯基-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S7所示；

化合物8：5-氨基-4-(2-氟苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸异丙酯，如S8所示；

化合物9：5-氨基-4-(2-氟苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸环丁酯，如S9所示；

化合物10：5-氨基-4-(2-氯苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲氧基乙酯，如S10所示；

化合物11：5-氨基-4-(2-氯苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸环丙甲酯，如S11所示；

化合物12：5-氨基-2，7-二甲基-4-苯基-1，4，6，7，8，9-六氢吡啶并[2，3-b][1，6]萘啶-3-羧酸甲酯，如S12所示；

化合物13：5-氨基-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-7-乙基-1，4，6，7，8，9-六氢吡啶并[2，3-b][1，6]萘啶-3-羧酸甲酯，如S13所示；

化合物14：5-氨基-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-7-丙基-1，4，6，7，8，9-六氢吡啶并[2，3-b][1，6]萘啶-3-羧酸甲酯，如S14所示；

化合物15：5-氨基-4-(3-硝基苯基)-2，9-二甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S15所示；

化合物16：5-氨基-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4，6，8-四氢噻吩并[3，4-b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S16所示；

化合物17：12-氨基-9-甲基-11-(3-硝基苯基)-5，6，8，11-四氢萘并[2，1-b][1，8]萘啶-10-羧酸甲酯，如S17所示；

化合物18：5-氨基-2，8-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4，6，7-四氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S18所示；

化合物19：5-氨基-7，7-二氟-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S19所示；

化合物20：5-氨基-7，7-二氯-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S20所示；

化合物21：5-氨基-9-氯-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S21所示；

化合物22：5-氨基-2，8-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S22所示；

化合物23：5-氨基-2-甲基-4-苯基-4，6，8，9-四氢-1H-硫代吡喃并[4，3-b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S23所示；

化合物24：5-氨基-7，7-二甲基-4-(3-硝基苯基)-2-三氟甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S24所示；

化合物25：5-氨基-7，7-二甲基-4-(3-硝基苯基)-2-乙基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S25所示；

化合物26：5-氨基-2，7，7-三甲基-4-(嘧啶-5-基)-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸异丙酯，如S26所示；

化合物27：5-氨基-4-(2，3-二氯苯基)-2，7-二甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S27所示；

化合物28：5-氨基-4-(2-甲氧基苯基)-2，7-二甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S28所示；

化合物29：5-氨基-7，7-二氟-2-甲基-4-苯基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸-2-(二甲氨基)乙酯，如S29所示；

化合物30：5-氨基-2，7，7-三甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸甲酯，如S30所示；

化合物31：5-氨基-2，7，7-三甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S31所示；

化合物32：5-氨基-2，7，7-三甲基-4-(2-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸异丙酯，如S32所示；

化合物33：5-氨基-2，7，7-三甲基-4-(3-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸异丙酯，如S33所示；

化合物34：5-氨基-2，7，7-三甲基-4-(3-氟苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S34所示；

化合物35：5-氨基-4-(3-氟苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸烯丙基酯，如S35所示；

化合物36：5-氨基-2，7，7-三甲基-4-(3-氟苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸炔丙基酯，如S36所示；

化合物37：5-氨基-4-(3-硝基苯基)-2，7，7-三甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸炔丙基酯，如S37所示；

化合物38：5-氨基-4-(2-氯苯基)-1，2，7，7-四甲基-1，4，6，7，8，9-六氢苯并[b][1，8]萘啶-3-羧酸乙酯，如S38所示。

7.如项1～6中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备钙离子通道抑制剂药物中的应用。

8.如项1～6中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂药物中的应用。

9.如项1～6中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备调节钙体内稳态、治疗心血管疾病、脑血管疾病或痴呆药物中的应用。

10.根据项9所述的应用，其特征在于，所述痴呆为阿尔茨海默病或血管性痴呆。

11.一种药物组合物，其特征在于，包含项1～6中任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。