本发明属于药物合成的技术领域，涉及一种非甾体抗炎药的合成，具体涉及一种二氟尼柳的制备方法，采用Suzuki交叉偶联反应，一步合成，操作简单，产品产率好，纯度高，具有工业应用前景。
背景技术：
二氟尼柳(diflunisal)，化学名称为5-(2,4-二氟苯基)水杨酸，结构如下：
二氟尼柳是一种非甾体抗炎镇痛药,为阿司匹林最具前途的替代品。临床上用于治疗风湿性关节炎、类风湿关节炎、骨关节炎、扭伤、劳损和镇痛。研究表明二氟尼柳与布洛芬治疗类风湿性关节炎与退行性关节炎都有相当的疗效。
二氟尼柳美国默沙东公司以氟尼柳(flunisal)为先导化合物，从500多个水杨酸衍生物中筛选出来的，于1975年上市。目前是其公司年销售额超1亿美元的品种之一，并且已在英、美、日、意、法等70多个国家上市。
目前二氟尼柳主要的合成方法有如下几种：
路线1是2,4-二氟苯胺经过重氮化反应后与苯偶联，经过傅克酰基化和氧化得到联苯酚、再经过羧基化得到产物，此方法步骤长，总产率低，三废排放量巨大，反应示意如下：
其中第一步反应收率为71.8％，第二步反应收率为87.5％，第三步反应收率为88％，第四步反应收率为76％，总收率为42％。
路线2，对线路1进行优化，然而优化也没有本质的改变上述这些缺点，反应示意如下：
其中第一步反应收率为80％，第二步反应收率为73％，第三步反应收率为76％，总收率为44％。
后来虽然有利用Suzuki交叉偶联反应生产二氟尼柳的，但是所用原料不易得，原料价格高，而且众所周知，在Suzuki偶联反应中苯硼酸和钯催化剂的价格非常高，用量大，造成成本非常高，而且工艺控制不好所得的二氟尼柳产率非常低，总体来说用Suzuki交叉偶联反应生产二氟尼柳成本高，工艺不好控制，易造成产率低，本领域技术人员普遍认为用其实现工业生产不太合适，且也没有任何人给出解决的意见和方案，综上所述，研究一种高效的、经济的、污染小的方法来合成二氟尼柳是目前的迫切需求。
技术实现要素：
本发明为解决现有技术中合成二氟尼柳的原料不易得，成本高，反应繁琐，时间长，收率低，三废排量大的缺点，提供了一种更适合工业化生产二氟尼柳的合成方法。
本发明为实现其目的采用的技术方案是：
一种二氟尼柳的制备方法，采用钯催化的Suzuki偶联反应，以2,4-二氟苯硼酸与5-卤代水杨酸为原料，在碱存在条件下，于有机溶剂中进行反应，向反应体系中加入相转移催化剂，控制2,4-二氟苯硼酸与5-卤代水杨酸的摩尔比为1：(0.8-1.5)。
2,4-二氟苯硼酸与碱的摩尔比为1：(2-5)。
钯催化的Suzuki偶联反应中采用钯催化剂，2,4-二氟苯硼酸与钯催化剂和相转移催化剂的摩尔比为1：(0.0005-0.05)：(0.05-1.0)。
将2,4-二氟苯硼酸与5-卤代水杨酸置于有机溶剂中，然后向反应体系中加入碱，再于氮气保护下向反应体系中加入钯催化剂和相转移催化剂，加热至回流，回流反应4-10h，降温后，调pH值＜3，然后去除有机溶剂，经抽滤、水洗、烘干、重结晶，得到二氟尼柳。
所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、聚乙二醇PEG(200～20000)、18-冠-6、二苯并-18-冠-6中一种或几种的组合。
所述的钯催化剂为PdCl2(dtbpf)、PdCl2(Amphos)2、Pd(Pt-Bu3)2中一种或几种的组合。
所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、醋酸钠、醋酸钾、氟化钾中一种或几种的组合。
所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯、二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、乙腈中一种或几种的组合。
所述的5-卤代水杨酸为5-氯水杨酸。
本发明的有益效果是：本发明通过向反应体系中加入相转移催化剂，并同时严格控制反应原料的用量比，优化了Suzuki偶联反应，使得成本降低，解决了Suzuki偶联反应不适合工业化生产二氟尼柳的技术问题，合成的二氟尼柳产率可达85％以上，HPLC纯度可达99.5％以上，品质好。
本发明还具有以下优点：
1、5-氯水杨酸是药物氯硝柳胺的中间体，可以直接大量获得，价格低廉；
2、本发明采用一步合成法，操作简单，产率高，原子利用率高，溶剂用量小，三废少，产能大；
3、Suzuki偶联经过本方案的优化以后，催化剂用量很低，钯催化剂用量大大降低，以主料用量100mmol计，钯催化剂用量为0.2mmol即可达到满意效果，将催化剂成本降低至比溶剂费用还低的水平，可以充分控制生产成本，而且实现的转化率高，转化率令人满意。
具体实施方式
本发明使用了价格低廉的5-氯水杨酸(可作为另一个药物氯硝柳胺的中间体)。且经过改良的Suzuki偶联反应，使得活性不高的氯代底物在此可以进行高产率的反应。本发明操作简单，易于工业化生产。下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
本发明合成路线示意如下，其中X代表卤素：
实施例1：2,4-二氟苯硼酸与5-氯水杨酸摩尔比为1:1，四丁基溴化铵做相转移催化剂，钯催化剂为PdCl2(Amphos)2
500ml三口瓶中，氮气置换空气后，加入2,4-二氟苯硼酸31.6g(0.2mol)、5-氯水杨酸34.5g(0.2mol)、乙醇200ml，缓缓加入碳酸钾69g(0.5mol)溶于210ml水的溶液，再于氮气氛围中加入四丁基溴化铵13g(0.04mol)、PdCl2(Amphos)2催化剂280mg(0.2mol％)。搅拌均匀后加热至回流，回流搅拌反应8h反应完毕。
反应完毕后，降温至30℃以下，在不超过40℃的温度下用浓盐酸小心的调节pH值至3以下。加入200ml水后蒸出乙醇，降温至室温，抽滤得到类白色固体。水洗烘干后用30％的乙醇重结晶，得到白色晶体的二氟尼柳产物，产量45g，以2,4-二氟苯硼酸计算产率为90％，mp：210～212℃，HPLC纯度99.6％。
实施例2：2,4-二氟苯硼酸与5-氯水杨酸摩尔比为1:1，聚乙二醇做相转移催化剂，钯催化剂为PdCl2(Amphos)2
500ml三口瓶中，氮气置换空气后，加入2,4-二氟苯硼酸31.6g(0.2mol)、5-氯水杨酸34.5g(0.2mol)、乙醇200ml，缓缓加入碳酸钾69g(0.5mol)溶于210ml水的溶液，再于氮气氛围中加入PEG 400(聚乙二醇)15g、PdCl2(Amphos)2催化剂280mg(0.2mol％)。搅拌均匀后加热至回流，回流搅拌反应8h反应完毕。
反应完毕后，降温至30℃以下，在不超过40℃的温度下用浓盐酸小心的调节pH值至3以下。加入200ml水后蒸出乙醇，降温至室温，抽滤得到类白色固体。水洗烘干后用30％的乙醇重结晶，得到白色晶体的二氟尼柳产物，产量44.6g，以2,4-二氟苯硼酸计算产率为89.2％，mp：210～212℃，HPLC纯度99.5％。
实施例3：2,4-二氟苯硼酸与5-氯水杨酸摩尔比为1:1，聚乙二醇做相转移催化剂，钯催化剂为Pd(Pt-Bu3)2
500ml三口瓶中，氮气置换空气后，加入2,4-二氟苯硼酸31.6g(0.2mol)、5-氯水杨酸34.5g(0.2mol)、乙醇200ml，缓缓加入碳酸钾69g(0.5mol)溶于210ml水的溶液，再于氮气氛围中加入PEG 400(聚乙二醇)10g、Pd(Pt-Bu3)2催化剂205mg(0.2mol％)。搅拌均匀后加热至回流，回流搅拌反应7h反应完毕。
反应完毕后，降温至30℃以下，在不超过40℃的温度下用浓盐酸小心的调节pH值至3以下。加入200ml水后蒸出乙醇，降温至室温，抽滤得到类白色固体。水洗烘干后用30％的乙醇重结晶，得到白色晶体的二氟尼柳产物，产量44.2g，以2,4-二氟苯硼酸计算产率为88.4％，mp：210～212℃，HPLC纯度99.6％。
实施例4：2,4-二氟苯硼酸与5-氯水杨酸摩尔比为1:0.8，四丁基溴化铵做相转移催化剂，钯催化剂为PdCl2(Amphos)2
500ml三口瓶中，氮气置换空气后，加入2,4-二氟苯硼酸31.6g(0.2mol)、5-氯水杨酸27.6g(0.16mol)、乙醇200ml，缓缓加入碳酸钾69g(0.5mol)溶于210ml水的溶液，再于氮气氛围中加入四丁基溴化铵13g(0.04mol)、PdCl2(Amphos)2催化剂280mg(0.2mol％)。搅拌均匀后加热至回流，回流搅拌反应8h反应完毕。
反应完毕后，降温至30℃以下，在不超过40℃的温度下用浓盐酸小心的调节pH值至3以下。加入200ml水后蒸出乙醇，降温至室温，抽滤得到类白色固体。水洗烘干后用25％的乙醇重结晶，得到白色晶体的二氟尼柳产物，产量38g，以5-氯水杨酸计算产率为95％，mp：210～212℃，HPLC纯度99.5％。
实施例5：2,4-二氟苯硼酸与5-氯水杨酸摩尔比为1:0.9，四丁基溴化铵做相转移催化剂，钯催化剂为PdCl2(Amphos)2
500ml三口瓶中，氮气置换空气后，加入2,4-二氟苯硼酸31.6g(0.2mol)、5-氯水杨酸31.1g(0.18mol)、乙醇200ml，缓缓加入碳酸钾69g(0.5mol)溶于210ml水的溶液，再于氮气氛围中加入四丁基溴化铵13g(0.04mol)、PdCl2(Amphos)2催化剂280mg(0.2mol％)。搅拌均匀后加热至回流，回流搅拌反应8h反应完毕。
反应完毕后，降温至30℃以下，在不超过40℃的温度下用浓盐酸小心的调节pH值至3以下。加入200ml水后蒸出乙醇，降温至室温，抽滤得到类白色固体。水洗烘干后用25％的乙醇重结晶，得到白色晶体的二氟尼柳产物，产量42.3g，以5-氯水杨酸计算产率为94％，mp：210～212℃，HPLC纯度99.6％。
实施例6：2,4-二氟苯硼酸与5-氯水杨酸摩尔比为1:1.1，四丁基溴化铵做相转移催化剂，钯催化剂为PdCl2(Amphos)2
500ml三口瓶中，氮气置换空气后，加入2,4-二氟苯硼酸31.6g(0.2mol)、5-氯水杨酸37.9g(0.22mol)、乙醇200ml，缓缓加入碳酸钾69g(0.5mol)溶于210ml水的溶液，再于氮气氛围中加入四丁基溴化铵13g(0.04mol)、PdCl2(Amphos)2催化剂280mg(0.2mol％)。搅拌均匀后加热至回流，回流搅拌反应8h反应完毕。
反应完毕后，降温至30℃以下，在不超过40℃的温度下用浓盐酸小心的调节pH值至3以下。加入200ml水后蒸出乙醇，降温至室温，抽滤得到类白色固体。水洗烘干后用45％的乙醇重结晶，得到白色晶体的二氟尼柳产物，产量43.7g，以2,4-二氟苯硼酸计算产率为87.4％，mp：210～212℃，HPLC纯度99.5％。
实施例7：2,4-二氟苯硼酸与5-氯水杨酸摩尔比为1:1.2，四丁基溴化铵做相转移催化剂，钯催化剂为PdCl2(Amphos)2
500ml三口瓶中，氮气置换空气后，加入2,4-二氟苯硼酸31.6g(0.2mol)、5-氯水杨酸41.4g(0.24mol)、乙醇200ml，缓缓加入碳酸钾69g(0.5mol)溶于210ml水的溶液，再于氮气氛围中加入四丁基溴化铵13g(0.04mol)、PdCl2(Amphos)2催化剂280mg(0.2mol％)。搅拌均匀后加热至回流，回流搅拌反应8h反应完毕。
反应完毕后，降温至30℃以下，在不超过40℃的温度下用浓盐酸小心的调节pH值至3以下。加入200ml水后蒸出乙醇，降温至室温，抽滤得到类白色固体。水洗烘干后用50％的乙醇重结晶，得到白色晶体的二氟尼柳产物，产量43.5g，以2,4-二氟苯硼酸计算产率为87％，mp：210～212℃，HPLC纯度99.5％。