一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法与流程

文档序号:15865232发布日期:2018-11-07 20:24阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:

(1)制备2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮:将2-氯嘧啶-4(3H)-酮与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺在缚酸剂碱和第一溶剂组成的体系中进行取代反应,得到2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮;

(2)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮:将由步骤(1)得到的2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮与N,N,N'-三甲基乙二胺在缚酸剂碱和第二溶剂组成的体系中进行取代反应,得到2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮;

(3)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮:由步骤(2)得到的2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮在第三溶剂中进行硝基的还原反应,得2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮;

(4)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-氯嘧啶:由步骤(3)得到的2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮在第四溶剂和氯代试剂的体系中进行氯代反应,得到2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-氯嘧啶;

(5)制备2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶:由步骤(4)得到的2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-氯嘧啶与1-甲基-1H-吲哚在碱试剂和第五溶剂组成的体系中进行缩合反应,制备得到2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶;

(6)制备奥斯替尼:将由步骤(5)得到的2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶与丙烯酰氯在缚酸剂碱和第六溶剂组成的体系中进行酰胺化反应,得到奥斯替尼;

(7)制备奥斯替尼甲磺酸盐:将由步骤(6)得到的奥斯替尼与甲磺酸在第七溶剂中进行成盐反应,得到奥斯替尼甲磺酸盐。

2.根据权利要求1所述的一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述的缚酸剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉;所述的第一溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环;其中,2-氯嘧啶-4(3H)-酮、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺和缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1.1~1.5)∶(3.5~5.5)。

3.根据权利要求1所述的一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述的缚酸剂碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠;所述的第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六环;其中,2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮、N,N,N'-三甲基乙二胺和缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1.8~2.7)∶(2.0~3.0)。

4.根据权利要求1所述的一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法,其特征在于,步骤(3)所述的硝基的还原反应为催化氢化还原、金属还原、水合肼还原、硫化物还原或氯化亚锡还原;所述的第三溶剂为醚类、醇类、酰胺类、砜类溶剂或它们的混合物。

5.根据权利要求1所述的一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法,其特征在于,步骤(4)所述的氯代试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、五氯化磷或三氯化磷;所述的第四溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二乙基甲酰胺(DMA)、1,4-二氧六环或乙腈;其中,2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)嘧啶-4(3H)-酮与氯代试剂的摩尔比为1.0∶(1.0~1.6)。

6.根据权利要求1所述的一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法,其特征在于,步骤(5)所述的碱试剂为氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠;所述的第五溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚或乙腈;其中,2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)-4-氯嘧啶、1-甲基-1H-吲哚和碱试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1~1.5)∶(1.4~1.8)。

7.根据权利要求1所述的一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法,其特征在于,步骤(6)所述的缚酸剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉;所述的第六溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环;其中,2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶、丙烯酰氯、缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1.1~1.5)∶(3.5~5.5)。

8.根据权利要求1所述的一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法,其特征在于,步骤(7)所述的第七溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环;其中,奥斯替尼和甲磺酸的摩尔比为1.0∶(1.1~1.5)。

9.根据权利要求1所述的一种奥斯替尼甲磺酸盐的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述的取代反应的温度为40~60℃,反应时间为4~12小时;步骤(2)所述的取代反应的温度为90~110℃,反应时间为6~18小时;步骤(4)所述的氯代反应的温度为30~100℃,反应时间为4~12小时;步骤(5)所述的缩合反应的温度为30~70℃,反应时间为6~12小时;步骤(6)所述的酰胺化反应的温度为40~60℃,反应时间为4~12小时;步骤(7)所述的成盐反应的温度为20~40℃,反应时间为1~4小时。

当前第2页1 2 3 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1