一种含有三元螺环氧化吲哚衍生物及其合成方法与流程

本发明涉及硫叶立德与靛红衍生物发生的三元环化合物的合成，特别是一种含有三元螺环氧化吲哚衍生物的合成方法。

背景技术：

近年来由于各类疾病与食品安全问题的不断涌现，广大人民对医疗方面有了更大的需求，在不久之后医疗方面的一系列产品十分具有发展潜力。无论在销售环节等各个部门如何认真把关，在生产与科研上才是整个产业的重要基石，而在有机化学中，叶立德反应是一类非常有用的反应，通过一个五中心六电子的过渡型态，实现了旧键的断裂，从而新键生成，在生产过程中也是非常受人关注的。

叶立德这类反应最早运用是德国的著名化学家Wittig，由于这一类反应的化合物具有良好的化学活性和较强的亲核性，所以引起大多数科学家的关注与研究。六十年代后期以来，将叶立德更广泛的应用于过渡金属络合物、天然有机化合物等领域，在文献与记录方面有着十分丰富的资源，国内也如火如荼的对其研究考察，进行着其他新的研究。

硫叶立德参与的合成三元环化合物的反应是其在三元环合成类反应当中十分重要的一类合成方法,硫叶立德参与的环化反应主要用于与具有缺电子的双键、酮、亚胺、醛等反应之中,其产物可分别分为：环丙烷类三元环、环氧乙烷和氮杂环丙烷的有机衍生物。因为叶立德具有特殊的离子基团，故在之后作为反应物参与相关反应，硫叶立德中的硫作为反应中的试剂，参与合成小环化合物如三元环的反应中，反应后剩余离去的分子基团大部分都是以杂原子M(S,As,Te等)为中心部分的配合物的形态来表示的，即与卤代烃结合成硫-叶立德，再而参与到后续反应中,是不对称合成小环有机化合物中，不可缺少的一类方法与合成策略。

靛红,又名吲哚满二酮或2,3-吲哚醌，存在于哺乳动物组织和体液中，并具有内源性的特征的相关活性物质。它的结构单元还广泛存在各种天然的药物分子中,并且靛红的一些衍生物还具有抗病毒、抗癌、降血脂等生物活性，在生物医药行业具有较高的使用价值与研究价值，不同靛红衍生物对应不同结构也有着不同的物性与药性，故需要大量各式各样的衍生物以供研究。为了医疗的进一步发展和有着更好的药效的新药物，科学家积极投身于研发靛红类衍生物药物,科研人员开始认真着手对靛红结构修饰从而找到它的各类衍生物的众多相关化合物，从而进一步了解此类一系列的研究，而叶立德反应恰恰适合靛红衍生物的合成，对其化合物的合成有着重要的帮助与作用。

技术实现要素：

本发明的目的是针对上述技术分析，提供一种含有三元螺环氧化吲哚衍生物及其合成方法，该合成方法操作容易，能在较短的时间内以及较温和的条件下得到目标产物，为合成新型氧化吲哚衍生物提供了新颖的方法。

本发明的技术方案：

一种含有三元螺环氧化吲哚衍生物，分别使用四种不同的靛红衍生物与硫叶立德进行反应合成三元环产物，硫叶立德的结构、靛红衍生物和三元环产物的结构式分别为：

所述四种不同的靛红衍生物的分别为：R₁为甲基、R₂为乙氧基；R₁为甲氧基、R₂为甲氧基；R₁为氯、R₂为乙氧基；R₁为甲氧基、R₂为乙氧基。

一种所述含有三元螺环氧化吲哚衍生物的合成方法，步骤如下：

1)将溴乙酸乙酯溶于丙酮中，在氩气氛围保护下，加入二甲基硫，溴乙酸乙酯、丙酮与二甲基硫的用量比为1.33mL：5.00mL：0.88mL，在室温下持续搅拌72小时，有大量白色固体生成，快速抽滤后得到的白色固体即为硫叶立德并储存在干燥器内；

2)在氩气保护下，将不同取代基的靛红衍生物溶于有机溶剂乙腈中，靛红衍生物与乙腈的用量比为36μmol:1mL，快速加入硫叶立德和催化剂碳酸钾，靛红衍生物、硫叶立德与碳酸钾的摩尔比值为1:1.5:2.5，室温下搅拌1-2h以使反应完全，得到反应溶液；

3)将上述反应溶液中的溶剂旋干，然后利用硅胶柱层析得到目标化合物。

本发明的优点是:本发明涉及硫叶立德与靛红衍生物发生的三元环化反应，具有反应时间短、收率高和选择性好的优点。

附图说明

图1为实施例1中点板检测图，时间间隔为30min。

图2为实施例1中重结晶产物的一维氢核磁谱图，横坐标为化学位移，纵坐标为信号强度。

图3为实施例2中重结晶产物的一维氢核磁谱图，横坐标为化学位移，纵坐标为信号强度。

图4为实施例3中重结晶产物的一维氢核磁谱图，横坐标为化学位移，纵坐标为信号强度。

图5为实施例4中重结晶产物的一维氢核磁谱图，横坐标为化学位移，纵坐标为信号强度。

具体实施方式

实施例1：

一种含有三元螺环氧化吲哚衍生物，分别使用四种不同的靛红衍生物与硫叶立德进行反应合成三元环产物，合成反应式如下：

合成方法步骤如下：

1)将1.33mL溴乙酸乙酯溶于5.00mL丙酮中，在氩气氛围保护下，加入0.88mL二甲基硫，在室温下持续搅拌72小时，有大量白色固体生成，快速抽滤后得到的白色固体即为硫叶立德并储存在干燥器内；

2)在氩气保护下将146μmol靛红衍生物1a与291μmol硫叶立德2a加入圆底烧瓶中，再加入364μmolK₂CO₃、4mL C₂H₃CN于反应容器中，开始室温搅拌。半小时使用毛细玻璃管测试一次反应进度，检测反应物1a是否完全反应。取少许1a为参照对象，使用点板检测对照，图1为点板检测图，时间间隔为30min，第一次点板检测结果，将反应取液点到点板上，用乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:5的展开剂展开1分钟，用镊子取出，在紫外线灯光照射下观察展开结果；重复检测步骤，直至反应完全，反应时间1h，得到反应溶液；

3)将上述反应溶液中的溶剂旋干，经过硅胶柱层析得到目标产物3a，产率为95％。使用重结晶的方法对产物进一步提纯，使用乙酸乙酯和正丁烷，有少量结晶后放入冷藏冰箱中加快结晶。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),5.18(s,1H),4.18(m,2H),3.92–3.76(m,5H),3.74(d,J＝8.2Hz,1H),3.25(d,J＝8.3Hz,1H),2.63(s,2H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H),1.23(t,J＝7.3Hz,3H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.

图2为制备的重结晶产物的一维氢核磁谱图，横坐标为化学位移，纵坐标为信号强度。图中表明：谱图中的特征峰以及氢的化学位移均与化合物3a相对应，由此确定该化合物为3a。

实施例2：

一种含有三元螺环氧化吲哚衍生物，分别使用四种不同的靛红衍生物与硫叶立德进行反应合成三元环产物，合成反应式如下：：

合成方法步骤如下：

1)与实施例1相同；

2)在氩气保护下将145μmol靛红衍生物1b与217μmol硫叶立德2a加入圆底烧瓶中，再加入362μmolK₂CO₃、4mL C₂H₃CN于反应容器中，开始室温搅拌。半小时使用毛细玻璃管测试一次反应进度，检测反应物1b是否完全反应，取少许1b为参照对象，使用点板检测对照，与实施例1相同，第一次点板检测结果，将反应取液点到点板上，用乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:5的展开剂展开1分钟，用镊子取出，在紫外线灯光照射下观察展开结果，重复检测步骤，直至反应完全，反应时间1.5h，得到反应溶液；

3)将上述反应溶液中的溶剂旋干，经过硅胶柱层析得到目标产物3b，产率为60％。使用重结晶的方法对产物进一步提纯，使用乙酸乙酯和正丁烷，有少量结晶后放入冷藏冰箱中加快结晶。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.15(d,J＝8.3Hz,1H),7.21(d,J＝1.8Hz,1H),7.12(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.17(d,J＝1.4Hz,1H),4.25–4.12(m,2H),3.92–3.83(m,3H),3.80–3.74(m,1H),3.68(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),3.22(d,J＝8.3Hz,1H),2.61(s,3H),2.34(s,3H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.

图3为制备的重结晶产物的一维氢核磁谱图，横坐标为化学位移，纵坐标为信号强度。图中表明：谱图中的特征峰以及氢的化学位移均与化合物3b相对应，由此确定该化合物为3b。

实施例3：

一种含有三元螺环氧化吲哚衍生物，分别使用四种不同的靛红衍生物与硫叶立德进行反应合成三元环产物，合成反应式如下：

合成方法步骤如下：

1)与实施例1相同；

2)在氩气保护下将137μmol靛红衍生物1c与206μmol硫叶立德2a加入圆底烧瓶中，再加入344μmolK₂CO₃、4mL C₂H₃CN于反应容器中，开始室温搅拌。半小时使用毛细玻璃管测试一次反应进度，检测反应物1c是否完全反应。取少许1c为参照对象，使用点板检测对照，与实施例1相同，第一次点板检测结果，将反应取液点到点板上，用乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:5的展开剂展开1分钟，用镊子取出，在紫外线灯光照射下观察展开结果；重复检测步骤，直至反应完全，反应时间2h，得到反应溶液；

3)将上述反应溶液中的溶剂旋干，经过硅胶柱层析得到目标产物3c，产率为98％。使用重结晶的方法对产物进一步提纯，使用乙酸乙酯和正丁烷，有少量结晶后放入冷藏冰箱中加快结晶。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.29(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),5.18(d,J＝1.4Hz,1H),4.32–4.11(m,2H),3.95–3.76(m,4H),3.70(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),3.24(d,J＝8.3Hz,1H),2.61(s,3H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.

图4为实施例3中重结晶产物的一维氢核磁谱图，横坐标为化学位移，纵坐标为信号强度。图中表明：谱图中的特征峰以及氢的化学位移均与化合物3c相对应，由此确定该化合物为3c。

实施例4：

硫叶立德与一种靛红衍生物的反应，反应式如下：

反应及后处理步骤如下：

1)与实施例1相同；

2)在氩气保护下将139μmol靛红衍生物1c与209μmol硫叶立德2a加入圆底烧瓶中，再加入348μmolK₂CO₃、4mL C₂H₃CN于反应容器中，开始室温搅拌。半小时使用毛细玻璃管测试一次反应进度，检测反应物1d是否完全反应。取少许1d为参照对象，使用点板检测对照，与实施例1相同，第一次点板检测结果，将反应取液点到点板上，用乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:5的展开剂展开1分钟，用镊子取出，在紫外线灯光照射下观察展开结果；重复检测步骤，直至反应完全,反应时间2h，得到反应溶液；

3)将上述反应溶液中的溶剂旋干，经过硅胶柱层析得到目标产物3d，产率为99％。使用重结晶的方法对产物进一步提纯，使用乙酸乙酯和正丁烷，有少量结晶后放入冷藏冰箱中加快结晶。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.02(d,J＝2.7Hz,1H),6.84(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),5.17(d,J＝1.4Hz,1H),4.27–4.14(m,2H),3.86(dt,J＝13.5,6.8Hz,4H),3.79(s,3H),3.69(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),3.23(d,J＝8.3Hz,1H),2.60(s,3H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.

图5为实施例4中重结晶产物的一维氢核磁谱图，横坐标为化学位移，纵坐标为信号强度。图中表明：谱图中的特征峰以及氢的化学位移均与化合物3d相对应，由此确定该化合物为3d。