本发明涉及高纯度酚类化合物的制造方法。
背景技术：
酚类化合物是作为医药品或功能性材料等的原料有用的化合物。例如，3,4-(亚甲基二氧基)苯酚(下文中也称为芝麻酚(sesamol))为白色晶体，作为降压剂等医药品的制造原料很重要，具有抗氧化剂、抗菌剂、除草剂、化妆品原料等用途(例如，参见专利文献1和专利文献2)。
作为该芝麻酚的制造方法，例如已知下述方法：利用格氏试剂由卤化物进行制造的方法(例如，参见专利文献3)；由芝麻油脱臭馏出物进行萃取的方法(例如，参见专利文献4)；通过洋茉莉醛(也称为胡椒醛)的氧化反应和水解反应进行制造的方法(例如，参见专利文献2和非专利文献1)；等等。
另外，在上述制造方法中，作为原料芳香族醛化合物的制造方法，例如已知下述方法：使用芳香族甲基卤化物来制造芳香族甲醇化合物，进而制造洋茉莉醛等芳香族醛化合物(例如，参照专利文献5和6)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第4897801号
专利文献2：日本特开2002-138087号
专利文献3：日本专利第2614812号
专利文献4：日本特开平3-231996号公报
专利文献5：wo2011/105565号
专利文献6：wo2010/041643号
非专利文献
非专利文献1：journaloforganicchemistry(有机化学期刊)49(1984)4740-4741.
技术实现要素：
发明所要解决的课题
在专利文献3中使用了反应性高、危险的格氏试剂。另外，在专利文献4中，通过利用离子交换树脂的吸附来进行精制，因而难以扩大规模，因芝麻油脱臭馏出物中的杂质含量，还会对芝麻酚的品质带来不良影响。因此，这些制造方法不能说是工业上合适的制造方法。
另外，在专利文献2和非专利文献1中，作为芝麻酚的制造中所用的原料，使用了纯度高的洋茉莉醛。作为使用高纯度洋茉莉醛的理由，认为是：在使用纯度低的洋茉莉醛的情况下，会因杂质而阻碍氧化反应；会对作为医药品或其原料的芝麻酚的品质产生很大的不良影响；等等。因此，通常不考虑使用纯度低的洋茉莉醛来合成芝麻酚。
另外，在洋茉莉醛等芳香族醛化合物的制造方法中，为了得到高纯度的化合物，需要通过蒸馏等方法来进行精制，但由于难以将芳香族醛化合物和杂质完全分离，因而不得不废弃部分芳香族醛化合物。因此，为了形成工业上更合适的制造方法，希望有效地利用包含该芳香族醛化合物的粗品。
鉴于上述实际情况，本发明的课题在于有效利用包含芳香族醛化合物的粗品，并且提供一种方法，该方法使用包含芳香族醛化合物的粗品，不经过复杂的工序而制造高纯度酚类化合物。
用于解决课题的方案
本发明涉及以下的1～10。
1.一种高纯度酚类化合物的制造方法，其特征在于，该制造方法具有：
工序1，该工序通过使下述通式(1)所表示的芳香族甲醇化合物与过氧化物反应，从而制造下述通式(2)所表示的芳香族醛化合物；
工序2，该工序通过在酸催化剂存在下使含有该芳香族醛化合物的粗品与过氧化物反应，从而制造下述通式(3)所表示的酚类化合物；以及
工序3，该工序通过利用选自由蒸馏、重结晶和萃取组成的组中的至少一种方法对该酚类化合物进行精制，从而制造高纯度酚类化合物。
[化1]
(式中，r表示卤原子、碳原子数为1～12的烃基、碳原子数为1～12的烷氧基、苯氧基、萘氧基、苄氧基或苯乙氧基。需要说明的是，这些基团具有或不具有取代基。n表示0～5的整数。并且，在n为2以上的情况下，r可以相互键合而形成环。)
[化2]
(式中，r和n与上述含义相同。)
[化3]
(式中，r和n与上述含义相同。)
2.如上述1所述的高纯度酚类化合物的制造方法，其中，上述通式(1)所表示的芳香族甲醇化合物为下述式(4)所表示的化合物，上述通式(2)所表示的芳香族醛化合物为下述式(5)所表示的化合物，上述通式(3)所表示的酚类化合物为下述式(6)所表示的化合物。
[化4]
[化5]
[化6]
3.如上述1或2所述的高纯度酚类化合物的制造方法，其中，在工序2中，与含有芳香族醛化合物的粗品反应的过氧化物为过氧化氢。
4.如上述1～3中任一项所述的高纯度酚类化合物的制造方法，其中，在工序3中，利用选自由蒸馏、重结晶和萃取组成的组中的至少两种方法对酚类化合物进行精制。
5.如上述1～4中任一项所述的高纯度酚类化合物的制造方法，其中，工序2中使用的含有芳香族醛化合物的粗品包含对工序1中得到的芳香族醛化合物进一步蒸馏精制而得到的初馏分。
6.如上述1～5中任一项所述的高纯度酚类化合物的制造方法，其中，在工序1中，与芳香族甲醇化合物反应的过氧化物为过氧化氢。
7.如上述1～6中任一项所述的高纯度酚类化合物的制造方法，其中，在工序1中，相对于芳香族甲醇化合物1摩尔，过氧化物的用量为0.1摩尔～5摩尔。
8.如上述1～7中任一项所述的高纯度酚类化合物的制造方法，其中，在工序2中，相对于芳香族醛化合物1摩尔，过氧化物的用量为0.1摩尔～5摩尔。
9.如上述1～8中任一项所述的高纯度酚类化合物的制造方法，其中，工序2中使用的酸催化剂为选自由盐酸、硫酸、硝酸、对甲苯磺酸组成的组中的至少一种。
10.如上述1～9中任一项所述的高纯度酚类化合物的制造方法，其中，在工序2中，相对于芳香族醛化合物1摩尔，酸的用量为0.03摩尔～0.3摩尔。
发明的效果
根据本发明的制造方法，可以不废弃纯度低的芳香族醛化合物而作为高纯度酚类化合物的原料使用。此外，根据本发明的制造方法，可以提供不经过复杂的工序而制造高纯度酚类化合物的方法。
具体实施方式
下面，对本发明的优选实施方式之一进行详细说明。但是，本发明不限定于以下的实施方式。
首先，本发明具有下述三个工序。
工序1.通过使上述通式(1)所表示的芳香族甲醇化合物与过氧化物反应而制造上述通式(2)所表示的芳香族醛化合物的工序。
工序2.通过在酸催化剂存在下使含有该芳香族醛化合物的粗品与过氧化物反应而制造上述通式(3)所表示的酚类化合物的工序。
工序3.通过利用选自由蒸馏、重结晶和萃取组成的组中的至少一种方法对该酚类化合物进行精制而制造高纯度酚类化合物的工序。
需要说明的是，工序2中使用的芳香族醛化合物为工序1中制造的化合物，但也可以混合有利用其它方法制造的芳香族醛化合物。另外，工序2中使用的芳香族醛化合物只要是工序1中制造的化合物即可，未必需要在工序1后立即实施工序2。
工序1中使用的过氧化物与工序2中使用的过氧化物可以相同，也可以不同。以下，将工序1中使用的过氧化物称为过氧化物a，将工序2中使用的过氧化物称为过氧化物b。
本发明中，“纯度低”是指“杂质相对于芳香族醛化合物的含量高”。
另外，粗品表示以芳香族醛化合物作为主要成分的芳香族醛化合物与杂质的混合物。杂质可以为两种以上。本发明中，具体可以举出：由芳香族甲醇化合物制造后未经精制的芳香族醛化合物、精制后残留有杂质的芳香族醛化合物、精制后大量含有芳香族醛化合物的残渣、通过芳香族醛化合物的蒸馏精制得到的初馏分及蒸馏残余物等。作为该粗品，从提高所得到的酚类化合物的收率及纯度的方面考虑，优选可以举出通过芳香族醛化合物的蒸馏精制得到的初馏分及蒸馏残余物。
下面，对工序1、工序2和工序3分别进行说明。
<工序1>
本工序是通过使上述通式(1)所表示的芳香族甲醇化合物与过氧化物a反应来制造上述通式(2)所表示的芳香族醛化合物的工序。如后所述，本工序还包括对芳香族醛化合物进行精制的操作。
(芳香族甲醇化合物)
本发明的制造方法中使用的芳香族甲醇化合物由下述通式(1)表示。
[化7]
式中，r表示卤原子、碳原子数为1～12的烃基、碳原子数为1～12的烷氧基、苯氧基、萘氧基、苄氧基或苯乙氧基。需要说明的是，这些基团具有或不具有取代基。n表示0～5的整数。并且，在n为2以上的情况下，r可以相互键合而形成环。
通式(1)中，作为r的卤原子表示氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子。
通式(1)中，作为r的碳原子数为1～12的烃基可以举出：直链状、支链状或环状的脂肪族基团(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、环戊基、正己基和环己基等)、芳香族基团(例如，苯基、萘基、苄基和苯乙基等)、以及键合有芳香族基团的脂肪族基团(芳烷基：例如苄基、苯乙基等)。需要说明的是，这些基团包括各种异构体。
通式(1)中，作为r的碳原子数为1～12的烷氧基是直链状、支链状或环状的脂肪族基团与氧原子键合的基团(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、环戊氧基、正己氧基和环己氧基等)。需要说明的是，这些基团包括各种异构体。
另外，上述烃基、烷氧基、苯氧基、萘氧基、苄氧基或苯乙氧基具有或不具有取代基。作为取代基，可以举出卤原子、碳原子数为1～6的烷基(包括各种异构体)、碳原子数为1～6的烷氧基(包括各种异构体)。需要说明的是，对于上述烃基来说，这些取代基可以具有一种以上。
进而，在n为2以上的情况下，r可以相互键合，与相邻的苯环的碳原子一起形成环。作为这样的环，例如，可以举出与通式(1)中的苯环一起形成的色满环、亚烷基二氧基环、萘环、茚满环、四氢萘环等。
作为上述通式(1)所表示的芳香族甲醇化合物，优选可以举出下述通式(7)～(11)所表示的化合物。
[化8]
[化9]
[化10]
[化11]
[化12]
此处，在通式(7)～通式(10)中，r1和r2表示氢原子、碳原子数为1～12的烃基、碳原子数为1～12的烷氧基、苯氧基或萘氧基、苄氧基或苯乙氧基。需要说明的是，这些基团具有或不具有取代基。m表示1或2。
r1和r2中的碳原子数为1～12的烃基、碳原子数为1～12的烷氧基、苯氧基、萘氧基、苄氧基或苯乙氧基以及这些基团可以具有的取代基与上述通式(1)的情况含义相同。另外，r1和r2中的优选的碳原子数为1～12的烃基和碳原子数为1～12的烷氧基与上述r含义相同。
以上，上述通式(1)所表示的芳香族甲醇化合物优选为上述通式(1)中的n为1或2、r为羟基、碳原子数为1～12的烷氧基、苯氧基或萘氧基、苄氧基或苯乙氧基的化合物，更优选为上述通式(7)～(11)所表示的化合物，进一步优选为上述通式(11)中m为1的化合物(胡椒醇)。需要说明的是，胡椒醇由下述通式(4)表示。
[化13]
(芳香族醛化合物)
通过本发明的制造方法得到的芳香族醛化合物由下述通式(2)表示。
[化14]
通式(2)中，r和n与上述通式(1)含义相同。
作为上述通式(2)所表示的芳香族醛化合物，例如，可以举出苯甲醛、萘醛、四氢萘醛、色满甲醛、下述通式(12)～(16)所表示的化合物。
[化15]
[化16]
[化17]
[化18]
[化19]
通式(16)中，r1和r2与上述通式(7)～(10)含义相同。
以上，上述通式(2)所表示的芳香族醛化合物优选为上述通式(2)中的n为1或2、r为羟基、碳原子数为1～12的烷氧基、苯氧基或萘氧基、苄氧基或苯乙氧基的化合物，更优选为上述通式(12)～(16)所表示的化合物，进一步优选为上述通式(16)中m为1的化合物(胡椒醛)。需要说明的是，胡椒醛由下述通式(5)表示。
[化20]
(过氧化物a)
工序1的反应中使用的过氧化物a在由芳香族甲醇化合物制造芳香族醛化合物时使用。作为过氧化物a，可以举出无机过氧化物和有机过氧化物。作为无机过氧化物，例如可以举出双氧水；过硫酸、过硫酸氢钠、过硫酸氢钾等过硫酸化合物等。作为有机过氧化物，例如可以举出叔丁基过氧化氢、间氯过苯甲酸、过甲酸、过乙酸、过丙酸等。其中优选使用过氧化氢。上述过氧化物a可以单独使用，也可以将两种以上混合使用。另外，过氧化物a可以直接使用，也可以溶解或混悬于水、醇等有机溶剂或者它们的混合溶剂中使用。
相对于芳香族甲醇化合物1摩尔，过氧化物a的用量优选为0.1摩尔～5摩尔、更优选为0.2摩尔～3摩尔、进一步优选为0.8摩尔～2.1摩尔、特别优选为0.9摩尔～1.5摩尔、特别更优选为0.95摩尔～1.3摩尔。
例如，在过量使用双氧水作为过氧化物a的情况下，可知过量部分在反应中或反应结束后发生分解而产生氧。所产生的氧的量越多，则越容易与溶剂或芳香族甲醇化合物、芳香族醛化合物的蒸气产生易燃性、爆炸性的混合气体，会对操作的安全性产生严重的问题。因此，在本发明的方法中，相对于芳香族甲醇化合物1摩尔，过氧化氢的用量优选在不超过5摩尔的范围内根据反应的进行状况以尽量少的量来进行反应。
另一方面，相对于芳香族甲醇化合物1摩尔，若过氧化氢的用量少，则在利用蒸馏等对反应后残留的未反应的芳香族甲醇化合物进行分离、回收时会产生分解、副反应。特别是，在芳香环带有烷氧基或亚甲基二氧基等给电子性取代基的芳香族甲醇化合物的情况下，有时会产生严重的问题。因此，相对于芳香族甲醇化合物1摩尔的过氧化氢的用量优选为0.1摩尔以上、更优选为0.2摩尔以上、进一步优选为0.8摩尔以上。
在使用双氧水作为上述过氧化物a的情况下，对其浓度没有特别限制，优选为10重量％～90重量％水溶液、更优选为30重量％～80重量％水溶液、进一步优选为40重量％～70重量％水溶液。
另外，本发明的制造方法还可以通过将双氧水溶液最后加入至反应体系中的操作来进行。即，本发明例如也可以为可进行下述操作的制造方法，该操作出于在反应中确认过氧化物a的消耗状态、或调节反应的进行状态的目的，以连续或阶段性地滴加过氧化物a等方法来加入。
因此，本发明的制造方法通过进行上述操作法，例如还可以直接使用作为市售品的30％双氧水溶液，即便在使用60％双氧水溶液等更高浓度的该水溶液时，也可以利用安全且削减了反应后的废液量的方法来制造芳香族醛化合物。
(金属化合物)
工序1的反应优选在选自钼化合物和钨化合物中的至少一种金属化合物的存在下进行，更优选在钼化合物存在下进行。
作为工序1的反应中可以使用的钼化合物，例如可以举出：氢氧化钼；钼酸锂、钼酸钾、钼酸钠等钼酸碱金属化合物；钼酸钙、钼酸钡等钼酸碱土金属化合物；钼酸铈、钼酸铁等钼与第iiib族、第ivb族、第vb族或第vib族元素构成的钼化合物；钼酸铵；二氧化钼；三氧化钼；三硫化钼；六氯化钼；硅化钼；硼化钼；氮化钼；碳化钼；磷钼酸；磷钼酸钠等磷钼酸碱金属化合物；磷钼酸铵；六羰基钼；钼酸银；钼酸钴等。需要说明的是，这些钼化合物例如可以如钼酸钠二水合盐、钼酸钾二水合盐等那样为水合物。
作为钼化合物，优选为上述之中的容易生成钼酸阴离子的钼化合物，具体地说，更优选为钼酸碱金属化合物、二氧化钼、三氧化钼、磷钼酸、磷钼酸碱金属化合物、六羰基钼，特别优选为钼酸钠二水合盐、钼酸钾二水合盐、二氧化钼、三氧化钼、六羰基钼，特别更优选为钼酸钠二水合盐、钼酸钾二水合盐、二氧化钼、六羰基钼。
作为工序1的反应中可以使用的钨化合物，例如可以举出：钨酸；钨酸钠、钨酸钾等钨酸碱金属化合物；钨酸钴(ii)(二水合物)、氧化钨酸铁(iii)等由钨和第iiib族、第ivb族、第vb族或第vib族元素构成的钨化合物；钨酸铵；二氧化钨；三氧化钨；三硫化钨；六氯化钨；硅化钨；硼化钨；氮化钨；碳化钨；磷钨酸；磷钨酸钠等磷钨酸碱金属化合物；磷钨酸铵；六羰基钨；钨酸银；钨酸钴等。需要说明的是，这些钨化合物例如可以如钨酸钠二水合盐、钨酸钾二水合盐等那样为水合物。
作为钨化合物，优选为上述之中的容易生成钨酸阴离子的钨化合物，具体地说，更优选为钨酸碱金属化合物、三氧化钨、磷钨酸、磷钨酸碱金属化合物、六羰基钨，特别优选为钨酸钠二水合盐、钨酸钾二水合盐。
选自上述钼化合物和钨化合物中的至少一种以上的金属化合物可以分别单独使用，也可以将选自各自中的两种以上混合使用。另外，为了更高效地进行本发明的反应，例如也可以将钪、铈、钛、锆、铁、铝、钌、镍、钯、铂、铜、银、金、锌、铋、锑等过渡金属等金属催化剂组合使用。另外，钼化合物、钨化合物可以直接使用，也可以溶解或混悬于水、醇等有机溶剂或者它们的混合溶剂中使用。
在工序1中，相对于芳香族甲醇化合物1摩尔，选自钼化合物和钨化合物中的至少一种金属化合物的用量优选为0.0001摩尔～0.10摩尔、更优选为0.0005摩尔～0.08摩尔、进一步优选为0.001摩尔～0.05摩尔。通过为该范围，可以不增加杂质而以工业上合适的反应速度制造芳香族醛化合物。
(季铵盐和有机鏻盐)
工序1的反应优选在选自季铵盐和有机鏻盐中的至少一种盐的存在下进行。
工序1中可以使用的季铵盐可以举出季铵硫酸氢盐和/或季铵卤化物。
作为季铵硫酸氢盐，例如可以举出：四丙基硫酸氢铵、四丁基硫酸氢铵、四正己基硫酸氢铵、苄基三甲基硫酸氢铵、苄基三乙基硫酸氢铵、月桂基三甲基硫酸氢铵、硬脂基三甲基硫酸氢铵、二月桂基二甲基硫酸氢铵、甲基三辛基硫酸氢铵、乙基三辛基硫酸氢铵、硫酸氢n-月桂基吡啶鎓、硫酸氢n-十六烷基吡啶鎓、硫酸氢n-月桂基甲基吡啶鎓、硫酸氢n-十六烷基甲基吡啶鎓、硫酸氢n-月桂基喹啉鎓、硫酸氢n-十六烷基喹啉鎓等。
作为季铵卤化物，优选具有氯或溴的季铵卤化物，例如可以举出：四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丙基氯化铵、四丙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、月桂基三甲基氯化铵、硬脂基三甲基氯化铵、二月桂基二甲基氯化铵、甲基三辛基氯化铵、乙基三辛基氯化铵、n-月桂基吡啶鎓氯化物、n-十六烷基吡啶鎓氯化物、n-月桂基甲基吡啶鎓氯化物、n-十六烷基甲基吡啶鎓氯化物、n-月桂基喹啉鎓氯化物、n-十六烷基喹啉鎓氯化物等。
需要说明的是，这些季铵盐也可以为水合物。
作为季铵盐，更优选可以举出四丁基硫酸氢铵、四正己基硫酸氢铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵。
需要说明的是，上述季铵盐可以单独使用或将两种以上混合使用。另外，季铵盐可以直接使用，也可以作为水、醇等有机溶剂或它们的混合溶液使用。
在工序1中，相对于芳香族甲醇化合物1摩尔，季铵盐的用量优选为0.0001摩尔～0.10摩尔、更优选为0.0005摩尔～0.08摩尔、特别优选为0.001摩尔～0.05摩尔。通过为该范围，可以不增加杂质而以工业上合适的反应速度制造芳香族醛化合物。
工序1中可以使用的有机鏻盐可以举出具有芳香族取代基和/或烷基取代基的有机鏻盐。
作为有机鏻盐，例如可以举出四丁基氯化膦、四丁基溴化膦、四苯基氯化膦、四苯基溴化膦、四苯基碘化膦、四甲基氯化膦、四甲基溴化膦、四甲基碘化膦，优选为四丁基氯化膦、四丁基溴化膦、四苯基氯化膦、四苯基溴化膦。
需要说明的是，上述有机鏻盐可以单独使用或将两种以上混合使用。另外，有机鏻盐可以直接使用，也可以溶解或混悬于水、醇等有机溶剂或者它们的混合溶剂中使用。
在工序1中，相对于芳香族甲醇化合物1摩尔，有机鏻盐的用量优选为0.0001摩尔～0.10摩尔、更优选为0.0005摩尔～0.08摩尔、特别优选为0.001摩尔～0.05摩尔。
(缓冲剂)
对于工序1的反应来说，例如，出于简化ph调节、使过氧化物a稳定化等目的，可以向反应液中添加选自磷酸化合物、硼酸化合物和碳酸化合物中的至少一种缓冲剂而进行反应。
作为工序1的反应中可以使用的磷酸化合物，例如可以举出：正磷酸、焦磷酸、偏磷酸等磷酸；磷酸钠、磷酸钾等磷酸的碱金属盐；磷酸钙等磷酸的碱土金属盐；磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾等磷酸氢化合物的碱金属盐以及磷酸铵。
作为工序1的反应中可以使用的硼酸化合物，例如可以举出：原硼酸、偏硼酸、四硼酸等硼酸；硼酸钾、四硼酸钙等硼酸的碱金属盐、硼酸的碱土金属盐以及硼酸铵。
作为工序1的反应中可以使用的碳酸化合物，例如可以举出：碳酸；碳酸钠、碳酸钾等碳酸的碱金属盐；碳酸钙等碳酸的碱土金属盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸氢化合物的碱金属盐等。
需要说明的是，上述磷酸化合物、硼酸化合物和碳酸化合物可以单独使用或将两种以上混合使用。另外，这些化合物可以直接使用，也可以溶解或混悬于水、醇等有机溶剂或者它们的混合溶剂中使用。
在上述化合物中，从反应中的过氧化物a的稳定化的方面考虑，优选使用磷酸化合物。需要说明的是，相对于芳香族甲醇化合物1摩尔，选自磷酸化合物、硼酸化合物和碳酸化合物中的至少一种缓冲剂的用量优选为0.0001摩尔～0.005摩尔、更优选为0.0003摩尔～0.05摩尔、特别优选为0.0005摩尔～0.03摩尔。
(溶剂)
工序1的反应可以在溶剂不存在下、或者溶剂存在下进行。
作为所使用的溶剂，只要不抑制反应就没有特别限定，例如可以举出：水；甲酸；乙酸、丙酸、三氟乙酸等脂肪族羧酸类；甲磺酸、三氟甲磺酸等有机磺酸类；甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、三乙二醇等醇类；丙酮、丁酮、环己酮等酮类；正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷等脂肪族烃类；n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮等酰胺类；n,n’-二甲基咪唑啉酮等脲类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-亚甲基二氧基苯等醚类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯等卤代芳香族烃类；硝基苯等硝基化芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤代烃类；乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等羧酸酯类；乙腈、丙腈、苯甲腈等腈类；二甲基亚砜等亚砜类；环丁砜等砜类；等。需要说明的是，这些溶剂可以单独使用或将两种以上混合使用。
在使用上述溶剂的情况下，其用量根据反应液的均匀性或搅拌性等适当调节，例如，相对于芳香族甲醇化合物1g，优选为0.1g～1000g、更优选为0.3g～500g、特别优选为0.5g～200g、特别更优选为0.5g～100g。
(ph的调节)
关于工序1的反应溶液的ph值的范围，ph优选为0.01以上且小于10。在使用钼化合物作为金属化合物的情况下，ph优选为0.01～10、ph更优选为0.01以上且小于9、ph特别优选为0.1以上且小于9、ph特别更优选为0.5以上且小于9、ph特别进一步优选为0.8以上且小于9、ph特别更进一步优选为1以上且小于9。另一方面，在使用钨化合物作为金属化合物的情况下，ph优选为3以上且小于8、ph更优选为4～7.5、ph特别优选为5～7。
例如，关于工序1的反应，认为即便反应液的ph值小于0.01，也能够以良好的收率进行制造。但是，本发明的课题在于提供工业上合适的制造方法，实际上，通用地使用可精确测定小于0.01的ph的装置并不普遍，因而，将通用的测定装置的检测限值ph0.01以上作为本发明的反应的反应液ph值的下限。另一方面，反应液的ph值为ph10以上时，作为原料的过氧化物a容易分解，因而不优选。因此，本发明通过在上述的反应液的ph范围内进行反应，与现有的制法相比，能够以更高的转化率、更高的反应选择率、以良好的收率制造芳香族醛化合物。
特别是，在使用芳香环带有烷氧基或亚甲基二氧基等给电子性取代基的芳香族甲醇化合物的情况下，由于具有反应性更高的倾向，因而认为若不在上述ph范围进行反应，则提供副产物的可能性也更高。即，在本发明的反应中，反应液的ph调节特别重要。
在工序1的反应中，例如，用于反应液等的ph调节的化合物(下文中有时称为ph调节剂)只要不抑制反应就没有特别限定。
作为ph调节剂，例如可以举出：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯等碱金属的氢氧化物；氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶等碱土金属的氢氧化物；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯等碱金属的碳酸盐；碳酸镁、碳酸钙、碳酸锶等碱土金属的碳酸盐；甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、甲醇铷、甲醇铯等碱金属的醇盐；甲醇钙、甲醇镁等碱土金属的醇盐；乙酸钠、乙酸钾、草酸钠、草酸钾等碱金属的羧酸盐；碱土金属的羧酸盐；磷酸钠等碱金属的磷酸盐；碱土金属的磷酸盐；磷酸、盐酸、硫酸、硼酸等。也可以使用上述缓冲剂作为ph调节剂。
作为ph调节剂，优选为碱金属的氢氧化物、碱土金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱土金属的碳酸盐、碱金属的磷酸盐、碱土金属的磷酸盐、磷酸、硼酸。需要说明的是，上述ph调节剂可以单独使用或将两种以上混合使用。另外，上述化合物可以直接使用，也可以溶解或混悬于水、醇等有机溶剂或者它们的混合溶剂中使用。
(温度)
对工序1的反应温度没有特别限定，为了避免冷却、升温等操作方面的复杂性，优选在20℃～150℃、更优选在40℃～140℃、特别优选在60℃～130℃进行。
(压力)
对工序1的反应的反应压力没有特别限定。另外，对反应环境也没有特别限定，但对本发明的反应来说，由于与所使用的过氧化氢的分解相伴的氧的产生，上述安全性有时会成为问题，因而优选在非活性气体(例如，氮、氩、氦)气流下、或者非活性气体气氛下进行反应。
(精制方法)
通过本实施方式的反应得到的芳香族醛化合物也可以在反应结束后不进行精制，而作为工序2的原料使用。另外，例如也可以在通过基于过滤、萃取、蒸馏、升华、重结晶、柱层析等的常规方法进行分离/精制后，将所得到的滤液或蒸馏残余物等作为工序2的原料使用。精制方法根据所使用的溶剂或底物等适当调节，例如可以通过萃取清洗、蒸馏以及重结晶来进行精制。
在蒸馏精制中，可以为连续方式、半间歇式、间歇式(分批式)中的任一种方法，优选为间歇式。另外，蒸馏装置可以为简单蒸馏装置、具有精馏段的蒸馏装置中的任一种装置。并且，在使用具有精馏段的蒸馏装置的情况下，对于其精馏段的塔板数没有限制，从高效率地精制芳香族醛化合物、提高回收率的方面考虑，优选精馏段为1块～10块塔板。另外，在使用具有精馏段的蒸馏装置的情况下，回流比(表示回流量除以馏出量得到的值)可适当调节。
在蒸馏中，在从反应溶液中分离出沸点同等程度的物质时，从沸点低侧起依次为轻沸成分、初馏分、主馏分，将蒸馏后残留在反应容器中的物质作为蒸馏残余物。通常可通过测定反应容器中的压力的变化或凝结前的气体的温度等来进行轻沸成分、初馏分、主馏分等的切换。
关于蒸馏条件，按照取得轻沸成分、初馏分、主馏分的顺序，蒸馏压力降低，蒸馏温度升高。虽然根据粗产物的成分而适当决定，但在取得主馏分的情况下，优选为40℃～300℃、更优选为50℃～250℃、进一步更优选为60℃～200℃。通过为该范围，可以不增加杂质而高效地将芳香族醛化合物与杂质分离。
蒸馏压力依赖于温度、所混入的低沸点和高沸点杂质的量，因而没有特别限制，例如优选为0.01kpa～5kpa、更优选为0.05kpa～2kpa。通过为该范围，可以高效地将芳香族醛化合物与杂质分离。
蒸馏次数依赖于所混入的低沸点和高沸点杂质的种类或量，因而没有特别限制，但通过多次蒸馏能够提高芳香族醛化合物的纯度。但是，若蒸馏次数增加，则成本提高，因而蒸馏次数优选为1次或2次，更优选为1次。
关于轻沸成分，由于水分多、此外还大量包含沸点低于芳香族醛化合物的杂质，因而优选废弃。
本说明书中，初馏分表示在蒸馏操作中得到的沸点高于水分、沸点低于芳香族醛化合物的化合物的混合物。因此，在初馏分中，有时包含沸点低于芳香族醛化合物的有机化合物。因此，为了除去初馏分中的杂质，可通过再次蒸馏得到杂质被去除的芳香族醛化合物，可以提高芳香族醛化合物的收率。或者，可以将本初馏分用于后述的工序2中。需要说明的是，再次蒸馏时的压力或温度等条件与上述相同。
在主馏分中包含高纯度的芳香族醛化合物，因而不需要进行其以上的蒸馏。在混入杂质的情况下，可以进行再次蒸馏。
另外，在蒸馏残余物中有时也包含大量的芳香族醛化合物，因而可以进行再次蒸馏。再次蒸馏时的压力、温度等条件与上述相同。将蒸馏残余物再次蒸馏时，可以将蒸馏残余物混在反应溶液中与第1次的蒸馏同时进行，也可以与初馏分混合进行再蒸馏。
但是，若蒸馏次数增加，则成本提高，因而对于初馏分和蒸馏残余物、优选对于初馏分不进行再次蒸馏而作为后述工序2的原料使用。因此，工序2中使用的含有芳香族醛化合物的粗品优选包含在工序1中通过蒸馏精制而得到的初馏分。
根据杂质的残存量、精馏塔板数等，适当调节再蒸馏的有无、蒸馏的条件等。再蒸馏的次数也可以为2次以上。
通过上述精制可以制造高纯度的芳香族醛化合物。需要说明的是，以上的精制方法根据所制造的芳香族醛化合物的沸点等物性而适当变更，在对芳香族醛化合物中的上述通式(16)中m为1的化合物(胡椒醛)进行精制时，上述精制特别适合使用。
<工序2>
工序2是通过在酸催化剂存在下使含有上述通式(2)所表示的芳香族醛化合物的粗品与过氧化物b反应而制造上述通式(3)所表示的酚类化合物的工序。
(芳香族醛化合物)
工序2中使用的粗品中的芳香族醛化合物由上述通式(2)表示，其是通过上述工序1而制造的。含有该芳香族醛化合物的粗品在通过上述工序1合成后，可以不进行精制而作为工序2的原料使用，也可以将通过蒸馏精制得到的初馏分或蒸馏残余物作为工序2的原料使用。另外，上述粗品可以包含利用与本发明不同的方法制造的芳香族醛化合物。需要说明的是，本发明中，含有芳香族醛化合物的粗品表示相对于总重量包含1重量％～20重量％芳香族醛化合物以外的杂质的粗品。为了在本工序中使用，使用芳香族醛化合物以外的杂质相对于总重量优选为2重量％～15重量％、更优选为3重量％～12重量％、进一步优选为3重量％～10重量％的粗品。
即便包含芳香族醛化合物以外的杂质，反应也进行，通过基于工序3的精制可得到高纯度酚类化合物。因此，从能够有效利用含量低的芳香族醛化合物或废弃物的方面考虑，本发明的制造方法是工业上合适的制造方法。
(酚类化合物)
通过本发明的制造方法得到的酚类化合物由上述通式(3)表示。通式(3)中，r和n与上述通式(1)和(2)含义相同。
作为通式(3)所表示的酚类化合物，例如可以举出：苯酚、1-萘酚、2-萘酚、5,6,7,8-四氢-2-萘酚、5,6,7,8-四氢-1-萘酚、7-色原烷醇、8-色原烷醇、下述通式(17)～通式(21)所表示的化合物。
[化21]
[化22]
[化23]
[化24]
[化25]
式中，r1和r2与上述通式(7)～通式(10)含义相同。
以上，上述通式(3)所表示的酚类化合物优选为n为1或2、r为羟基、碳原子数为1～12的烷氧基、苯氧基或萘氧基、苄氧基或苯乙氧基的化合物，更优选为上述通式(17)～(21)所表示的化合物，进一步优选为上述通式(21)中m为1的化合物[3,4-(亚甲基二氧基)苯酚(也称为芝麻酚)]。需要说明的是，3,4-(亚甲基二氧基)苯酚由下述式(6)表示。
[化26]
(过氧化物b)
工序2的反应中使用的过氧化物b在由芳香族醛化合物制造酚类化合物时使用。作为过氧化物b，可以举出无机过氧化物和有机过氧化物。作为无机过氧化物，例如可以举出：双氧水；过硫酸、过硫酸氢钠、过硫酸氢钾等过硫酸化合物等。作为有机过氧化物，例如可以举出：叔丁基过氧化氢、间氯过苯甲酸、过甲酸、过乙酸、过丙酸等。其中优选使用过氧化氢。上述过氧化物b可以单独使用，也可以将两种以上混合使用。另外，过氧化物b可以直接使用，也可以溶解或混悬于水、醇等有机溶剂或者它们的混合溶剂中使用。
相对于芳香族醛化合物1摩尔，过氧化物b的用量优选为0.1摩尔～5摩尔、更优选为0.2摩尔～3摩尔、进一步优选为0.8摩尔～2.5摩尔、特别优选为0.9摩尔～2.0摩尔、特别更优选为1.0摩尔～1.8摩尔。
例如，在过量使用双氧水作为过氧化物b的情况下，可知过量部分在反应中或反应结束后发生分解而产生氧。所产生的氧的量越多，则越容易与溶剂或芳香族醛化合物、酚类化合物的蒸气产生易燃性、爆炸性的混合气体，会对操作的安全性产生深刻的问题。因此，在本发明的方法中，相对于芳香族醛化合物1摩尔，过氧化氢的用量优选在不超过5摩尔的范围内根据反应的进行状况以尽量少的量来进行反应。
另一方面，相对于芳香族醛化合物1摩尔，若过氧化氢的用量少，则在利用蒸馏等对反应后残留的未反应的芳香族醛化合物进行分离、回收时会产生分解、副反应。特别是，在芳香环带有烷氧基或亚甲基二氧基等给电子性取代基的芳香族醛化合物的情况下，有时会产生严重的问题。因此，相对于芳香族醛化合物1摩尔的过氧化氢的用量优选为0.1摩尔以上、更优选为0.2摩尔以上、进一步优选为0.8摩尔以上。
在使用双氧水作为上述过氧化物b的情况下，对其浓度没有特别限制，优选为10重量％～90重量％水溶液、更优选为30重量％～80重量％水溶液、进一步优选为40重量％～70重量％水溶液。
另外，本发明的制造方法还可以通过将双氧水溶液最后加入至反应体系中的操作来进行。即，本发明例如也可以为可进行下述操作的制造方法，该操作出于在反应中确认过氧化物b的消耗状态、或调节反应的进行状态的目的，以连续或阶段性地滴加过氧化物b等方法来加入。
因此，本发明的制造方法通过进行上述操作法，例如还可以直接使用作为市售品的30％双氧水溶液，即便在使用60％双氧水溶液等更高浓度的该水溶液时，也可以利用安全且削减了反应后的废液量的方法来制造芳香族醛化合物。
(酸催化剂)
关于工序2的反应中使用的酸催化剂，具体地说，例如可以举出：作为无机酸的氯化氢、溴化氢等卤化氢的水溶液；高氯酸、氯酸等卤素含氧酸类；硫酸、氟磺酸等硫酸类；磷酸、六氟磷酸等磷酸类；硼酸、四氟硼酸等硼酸类；以及硝酸、铬酸、六氟锑酸等。另外，作为有机酸，可以举出甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸等磺酸类；乙酸、甲酸、柠檬酸、苯甲酸等羧酸类；甲酚、邻苯二酚等苯酚类。其中优选为盐酸、硫酸、硝酸、对甲苯磺酸，进一步优选使用硫酸。需要说明的是，这些酸可以单独使用或将两种以上混合使用。
相对于芳香族醛化合物1摩尔，工序2的反应中使用的酸的用量优选为0.03摩尔～0.3摩尔、进一步优选为0.05摩尔～0.15摩尔。通过为该范围，可以不降低反应选择性而维持高反应速度。
(溶剂)
工序2的反应可以在溶剂不存在下、或者溶剂存在下进行。
作为所使用的溶剂，只要不抑制反应就没有特别限定，可以举出与工序1中所用的溶剂相同的溶剂。其中，从提高与水中的过氧化氢的反应的方面考虑，优选水、醇类、水溶性的醚类(四氢呋喃等)。需要说明的是，这些溶剂可以单独使用或将两种以上混合使用。
在使用上述溶剂的情况下，其用量根据反应液的均匀性或搅拌性等适当调节，例如，相对于芳香族醛化合物1g，优选为0.1g～1000g、更优选为0.3g～500g、进一步优选为0.5g～200g、更进一步优选为0.5g～100g。
对工序2的反应温度没有特别限定，为了避免冷却、升温等操作方面的复杂性，优选在20℃～100℃、更优选在30℃～80℃、特别优选在40℃～70℃进行。
工序2的反应时间根据所使用的溶剂或反应温度等而适当调节，优选以0.5小时～5小时、更优选以1小时～3小时进行。
对工序2的反应的反应压力没有特别限定。另外，对反应环境也没有特别限定，但对本发明的反应来说，由于与所使用的过氧化氢的分解相伴的氧的产生，上述安全性有时会成为问题，因而优选在非活性气体(例如，氮、氩、氦)气流下、或者非活性气体气氛下进行反应。
<工序3>
工序3是通过利用选自由蒸馏、重结晶和萃取组成的组中的至少一种方法对工序2中得到的酚类化合物进行精制而制造高纯度酚类化合物的工序。
(中和操作)
本发明中，由于工序2中得到的反应液中包含酸催化剂，因而可以在精制前进行中和。作为中和时使用的碱性化合物，例如可以举出：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶等碱金属或碱土金属的氢氧化物；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钙、碳酸锶等碱金属或碱土金属的碳酸盐；甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、甲醇铷、甲醇铯、甲醇钙、甲醇镁等碱金属或碱土金属的醇盐；乙酸钠、乙酸钾、草酸钠、草酸钾等碱金属或碱土金属的羧酸盐；磷酸钠等碱金属或碱土金属的磷酸盐；碱性离子交换树脂、或者具有碱性位点的沸石等。其中，优选使用碱金属或碱土金属的氢氧化物。另外，这些碱性化合物可以单独使用，也可以将两种以上混合使用，优选溶解于水等中使用。
相对于工序2中使用的酸催化剂1mol，这些碱性化合物以单一物质基准计使用1摩尔以上即可，可根据副产物的量适当调整。在溶解于水中使用的情况下，还考虑反应装置的容量等而适当调整。
本中和操作后，有时对包含酚类化合物的反应溶液进行减压浓缩。对于反应溶液中残留的化合物，通过使用日本特开平11-147860等中记载的增溶剂可以提高回收率。如此，可以得到包含酚类化合物的粗产物。
(精制方法)
包含酚类化合物的粗产物例如可以通过基于过滤、萃取、蒸馏、升华、重结晶、柱层析等的一般性的方法来分离/精制。本工序中，通过选自由蒸馏、重结晶以及萃取组成的组中的至少1种方法进行精制，优选通过选自由蒸馏、重结晶以及萃取组成的组中的至少2种方法进行精制，更优选通过蒸馏、重结晶以及萃取的全部方法进行精制。
(蒸馏)
在蒸馏精制中，可以为连续方式、半间歇式、间歇式(分批式)中的任一种方法，优选为间歇式。另外，蒸馏装置可以为简单蒸馏装置、具有精馏段的蒸馏装置中的任一种装置。并且，在使用具有精馏段的蒸馏装置的情况下，对于其精馏段的塔板数没有限制，从高效率地精制酚类化合物、提高回收率的方面考虑，优选精馏段为1块～10块塔板。另外，在使用具有精馏段的蒸馏装置的情况下，回流比(表示回流量除以馏出量得到的值)可适当调节。
在蒸馏中，在从反应溶液中分离出沸点同等程度的物质时，从沸点低侧起依次为轻沸成分、初馏分、主馏分，将蒸馏后残留在反应容器中的液体作为蒸馏残余物。通常可通过测定反应容器中的压力的变化或凝结前的气体的温度等来进行轻沸成分、初馏分、主馏分等的切换。
关于蒸馏条件，伴随着蒸馏压力的降低和/或蒸馏温度的上升，可以依次取得轻沸成分、初馏分、主馏分。本发明中，虽然根据粗产物的成分而适当决定，但在取得主馏分的情况下，优选为50℃～300℃、优选为60℃～250℃、更优选为60℃～200℃。通过为该范围，可以不增加杂质而高效地将酚类化合物与杂质分离。
蒸馏压力依赖于温度、所混入的低沸点和高沸点杂质的量，因而没有特别限制，例如优选为0.01kpa～5kpa、更优选为0.05kpa～2kpa。通过为该范围，可以高效地将酚类化合物与杂质分离。
蒸馏的次数依赖于所混入的低沸点和高沸点杂质的种类或量，因而没有特别限制，但通过多次蒸馏能够提高酚类化合物的纯度。但是，若蒸馏次数增加，则成本提高，因而蒸馏次数优选为1次或2次，更优选为1次。
关于轻沸成分，由于水分多、此外还大量包含沸点低于酚类化合物的杂质，因而优选废弃。
在初馏分中，有时包含沸点低于酚类化合物的有机化合物。因此，为了除去初馏分中的杂质，可通过再次蒸馏得到杂质被去除的酚类化合物，可以提高酚类化合物的收率。需要说明的是，再次蒸馏时的压力或温度等条件与上述相同。
在主馏分中包含高纯度的酚类化合物，因而不需要进行其以上的蒸馏。在混入杂质的情况下，可以进行再次蒸馏。
另外，在蒸馏残余物中有时也包含大量的酚类化合物，因而可以进行再次蒸馏。再次蒸馏时的压力、温度等条件与上述相同。将蒸馏残余物再次蒸馏时，可以将蒸馏残余物混在反应溶液中与第1次的蒸馏同时进行，也可以与初馏分混合进行再蒸馏。
根据杂质的残存量、精馏塔板数等，适当调节再蒸馏的有无、蒸馏的条件等。再蒸馏的次数也可以为2次以上。
(重结晶)
另外，工序2中制造的酚类化合物也可以通过重结晶进行精制。
酚类化合物的晶体根据衍生物的溶解度、晶体结构等而适当调节，可以利用通常已知的方法获得。例如已知下述方法：通过升华进行重结晶的方法；通过将酚类化合物的溶液减压浓缩而进行重结晶的方法；对酚类化合物的溶液滴加溶解度低的溶剂而进行重结晶的方法，在溶液中于室温下放置长时间而进行重结晶的方法；对酚类化合物的饱和溶液添加晶种而进行重结晶的方法；等。由于酚类化合物可溶于各种溶剂，因而可以一边适当调节所使用的溶剂，一边使酚类化合物结晶化。
作为重结晶操作中使用的溶剂，可以举出水或各种有机溶剂、例如甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、异丁醇、2-丁醇、2-乙基-1-丁醇、正辛醇、苯甲醇以及萜品醇等醇类；丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、环戊酮、环己酮、苯乙酮以及异佛尔酮等酮类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸丁酯、水杨酸甲酯、丙二酸乙酯、乙酸2-乙氧基乙烷以及乙酸2-甲氧基-1-甲基乙酯等酯类；n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n-乙基吡咯烷酮以及六甲基磷酸三酰胺等酰胺类；1,3-二甲基-2-咪唑啉酮以及1,3-二甲基咪唑烷-2,4-二酮等脲类；二甲基亚砜以及二乙基亚砜等亚砜类；环丁砜等砜类；乙腈、丙腈、丁腈以及苯甲腈等腈类；γ-丁内酯等内酯类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、叔丁基甲醚、苯甲醚、苯乙醚、1,2-二甲氧基苯、1,3-二甲氧基苯、1,4-二甲氧基苯、1,2-甲基苯甲醚、1,3-甲基苯甲醚、1,4-甲基苯甲醚、1,2-亚甲基二氧基苯、2,3-二氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、辛氧基苯、二苯基醚以及乙基溶纤剂等醚类；碳酸二甲酯以及1,2-丁二醇碳酸酯等碳酸酯类；硫代苯甲醚以及乙基苯基硫化物等硫醚类；苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、偏三甲苯、连三甲苯、均四甲苯、偏四甲苯、连四甲苯、乙苯、枯烯、叔丁基苯、环己基苯、三异丙基苯、苯乙炔、茚满、甲基茚满、茚、四氢化萘、萘、1-甲基萘、2-甲基萘、苯基辛烷以及二苯基甲烷等芳香族烃类；苯酚、1,2-甲酚、1,3-甲酚、1,4-甲酚、1,2-甲氧基苯酚、1,3-甲氧基苯酚以及1,4-甲氧基苯酚等苯酚类；氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,2,4-三氯苯、溴苯、1,2-二溴苯、1,3-二溴苯、1,4-二氯甲苯、1-氯萘、2,4-二氯甲苯、2-氯-1,3-二甲基苯、2-氯甲苯、2-氯-1,4-二甲基苯、4-氯-1,2-二甲基苯、2,5-二氯甲苯、间氯甲苯、1-氯-2,3-二甲基苯、4-(三氟甲氧基)苯甲醚以及三氟甲氧基苯等卤代芳香族烃类；己烷、庚烷、辛烷、环己烷以及苧烯等脂肪族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,3-二氯丙烷以及1,2-二溴乙烷等卤代脂肪族烃类；2,6-二甲基吡啶以及2,6-二叔丁基吡啶等吡啶类等。根据酚类化合物的溶解度或晶体结构等适当调节，可以使用单一的溶剂，也可以将两种以上的溶剂混合使用。另外，在上述溶剂中，优选使用芳香族烃类或脂肪族烃类。
在本重结晶操作中，可以直接使用其它精制操作中使用的溶剂，也可以新添加上述溶剂而进行重结晶操作。
在重结晶操作后，通过过滤可以晶体的形式取得酚类化合物，通过用酚类化合物的溶解度低的有机溶剂对晶体进行清洗，能够以高收率取得高纯度的酚类化合物。
根据杂质的残存量或回收率等适当调节所使用的溶剂的种类或温度等条件。重结晶的次数也可以为2次以上。
(萃取)
另外，对于工序2中制造的酚类化合物，也可以通过萃取来进行精制。可以将杂质去除到水层，也可以与上述同样地和碱性水溶液进行混合并分液，由此将杂质去除到有机层中。在和碱性水溶液进行混合并分液时，优选混合上述“中和操作”中记载的碱性化合物的水溶液至酚类化合物溶解为止。
萃取所使用的溶剂根据温度、酚类化合物的溶解度等适当调整，使用与在上述重结晶操作中举出的溶剂相同的溶剂。
在工序3中，通过选自由蒸馏、重结晶以及萃取组成的组中的至少1种方法进行精制，优选通过选自由蒸馏、重结晶以及萃取组成的组中的至少2种方法进行精制，更优选通过蒸馏、重结晶以及萃取的全部方法进行精制。
通过上述精制可以制造高纯度的芳香族醛化合物。需要说明的是，以上的精制方法根据所制造的芳香族醛化合物的沸点等物性而适当变更，在对芳香族醛化合物中的3,4-(亚甲基二氧基)苯酚[芝麻酚]进行精制时，上述精制特别适合使用。
[实施例]
接着，举出实施例来具体说明本发明，但本发明的范围并不限定于此。
(gc的测定)
在下述实施例中，气相色谱(gc)测定通过以下的方法进行。关于gc，由气相色谱的试样导入口注入0.2μl产物，由此进行测定。
[测定条件]
关于反应产物的鉴定和生成量的测定，只要不特别声明，则利用气体色谱(称为gc)进行测定。测定条件如下。
装置：岛津制作所制造气相色谱gc-14a
检测器：氢焰离子化检测法(fid)
试样导入法：分流进样法
柱：tc-17(内径：0.25mm、长度：30m、膜厚：0.5μm)
载气：氦气130kpa
升温条件：在80℃保持5分钟后，以10℃/分钟升温至280℃，在280℃保持20分钟。
实施例1
(工序1：洋茉莉醛的合成)
[化27]
与wo2010/041643号(日本专利5494488号)的实施例11中记载的方法同样合成。
向具备温度计、温度调节装置、滴加装置和搅拌装置的玻璃制反应容器中加入胡椒醇126.0g(828mmol)、钼酸钠二水合物(na2moo4·2h2o)1.03g(4.26mmol)、四丁基硫酸氢铵1.46g(4.30mmol)和水18.0g。接下来，加入磷酸二氢钠二水合物0.60g(3.85mmol)和磷酸氢二钠二水合物2.05g(5.72mmol)，进一步使用8mol/l的氢氧化钠水溶液将反应溶液的ph值调节为ph6.5。接着，使该反应溶液的内温为84℃～85℃，利用8当量的氢氧化钠水溶液将反应溶液的ph保持为6.0～7.0，同时以269mmol/hr滴加60％双氧水61.0g(1.08mol)，滴加结束后进一步反应1小时。
反应结束后，对所得到的反应溶液的有机层溶液进行hplc定量分析(绝对校正曲线法)，结果洋茉莉醛的反应收率为96.0％(胡椒醇的转化率：99.4％)。
对所得到的洋茉莉醛进行减压蒸馏(120℃～125℃、0.1kpa～0.4kpa)，由此得到洋茉莉醛的初馏分。
(工序2：3,4-亚甲基二氧基苯酚(芝麻酚)的合成)
[化28]
在附带机械搅拌器、冷凝器的带夹套2l可拆式烧瓶中混合甲醇630g、98重量％硫酸6.2g以及工序1中制造的洋茉莉醛初馏分92.0g(洋茉莉醛的gc纯度为96.5面积％)，升温至溶液的温度达到45℃。其后，滴加60重量％双氧水54.1g。将溶液的温度保持为60℃，在上述双氧水滴加结束后熟化1小时。在1小时的熟化后，在溶液温度60℃下滴加包含3,4-亚甲基二氧基苯酚钠(芝麻酚的钠盐)16.8g的20重量％氢氧化钠水溶液49.0g，确认到溶液为中性。其后，滴加20重量％氢氧化钠水溶液37.2g，在60℃熟化1小时。熟化后的过氧化氢浓度为516ppm，ph为8.2。对于所得到的溶液加入30重量％hcl9.2g，将溶液的温度从60℃冷却至25℃，使无机盐和高沸成分析出后，进行减压过滤。其结果，得到滤液872.5g(包含芝麻酚73.9g、相对于反应时使用的初馏分中所含有的洋茉莉醛的反应收率为74.1％)、过滤物28.5g。
(工序3：高纯度3,4-亚甲基二氧基苯酚(芝麻酚)的精制)
在附带机械搅拌器、冷凝器的带夹套500ml可拆式烧瓶中混合工序2中得到的一部分反应后滤液157g(含有3,4-亚甲基二氧基苯酚40.8g)、40重量％氢氧化钠水溶液59.1g以及甲苯204.1g，将溶液的温度升温至60℃，进行10分钟搅拌。其后，添加水59.1g，将析出的芝麻酚的盐和未溶解盐完全溶解后，利用分液漏斗进行分液。有机层中芝麻酚量为gc检测限以下。其后，向水层中加入30重量％盐酸，使ph为6.5～7.0的范围。接下来，添加甲苯245g作为萃取溶剂，将溶液温度保持为60℃，进行10分钟搅拌，将3,4-亚甲基二氧基苯酚钠以3,4-亚甲基二氧基苯酚的形式萃取到甲苯层。利用分液漏斗对所得到的溶液进行了分液操作。进而，将所得到的水层和甲苯81.7g混合，回收残留于水层中的3,4-亚甲基二氧基苯酚。将之前得到的有机层和该萃取的甲苯溶液混合，得到有机层混合液373.6g。有机层混合液中的3,4-亚甲基二氧基苯酚的含量为36.3g(3,4-亚甲基二氧基苯酚回收率为89％)。
将该有机层混合液的一部分抽出后，进行混合液的减压浓缩，之后将浓缩液43.8g(包含3,4-亚甲基二氧基苯酚30.2g)投入50ml烧瓶中，在0.4kpa～0.5kpa下以蒸馏温度130℃～145℃进行减压蒸馏，所蒸发的成分均作为主馏分进行了回收。主馏分为30.2g(3,4-亚甲基二氧基苯酚含量为28.4g3,4-亚甲基二氧基苯酚回收率为94％)。蒸馏残余物为8.9g，装置内的附着量为1.0g，在收集器中的回收率为3.1g。
使所得到的主馏分中的15g于60℃完全溶解于甲苯30g中，冷却至20℃后进行静置，使3,4-亚甲基二氧基苯酚析出。对所得到的液体进行减压过滤，使用甲苯7.5g清洗过滤物，得到3,4-亚甲基二氧基苯酚湿润晶体。干燥后晶体的重量为7.2g，确认为3,4-亚甲基二氧基苯酚。所得到的3,4-亚甲基二氧基苯酚的gc纯度为99.93面积％。
实施例2
(工序1：洋茉莉醛的合成)
通过与实施例1的工序1相同的方法得到了洋茉莉醛的初馏分。
(工序2：3,4-亚甲基二氧基苯酚(芝麻酚)的合成)
通过与实施例1的工序2相同的方法得到了滤液872.5g(包含芝麻酚73.9g、相对于反应时使用的初馏分中所含有的洋茉莉醛的反应收率为74.1％)、过滤物28.5g。
(工序3：高纯度3,4-亚甲基二氧基苯酚(芝麻酚)的精制)
向1l四口烧瓶中加入工序2中得到的滤液867.0g，使夹套温度为120℃，由该混合液回收甲醇。在甲醇回收后，将所得到的残液移至200ml三口烧瓶中，以夹套温度120℃、3kpa～25kpa回收水103.5g。其后，对于所得到的残液，以夹套温度150℃～200℃、溶液温度125℃～190℃、0.4kpa～0.5kpa的条件回收3,4-亚甲基二氧基苯酚作为主馏分，得到72.7g(gc纯度为87.4面积％)。
在带夹套300ml可拆式烧瓶中，将通过上述蒸馏操作得到的3,4-亚甲基二氧基苯酚的主馏分中的67.5g与甲苯135.0g混合，将溶液的温度升温至35℃，使3,4-亚甲基二氧基苯酚完全溶解。将所得到的溶液的温度冷却至29℃，添加3,4-亚甲基二氧基苯酚的晶种0.34g，在29℃进行1小时熟化。其后，从29℃冷却至0℃，从到达0℃时起进行30分钟熟化。熟化后，对3,4-亚甲基二氧基苯酚和甲苯的浆料进行减压过滤，减压过滤后使用甲苯44.6g对粗结晶进行清洗，再次进行减压过滤。其结果，得到湿润晶体。在减压下干燥所得到的湿润晶体，得到3,4-亚甲基二氧基苯酚36.4g。所得到的3,4-亚甲基二氧基苯酚的gc纯度为99.81面积％。
参考例1
(工序2：3,4-亚甲基二氧基苯酚(芝麻酚)的合成)
在附带机械搅拌器、冷凝器的带夹套300ml可拆式烧瓶中混合甲醇175g、98重量％硫酸1.79g以及与实施例1同样制造的洋茉莉醛初馏分25.0g(洋茉莉醛的gc纯度为90.2面积％)，升温至溶液的温度达到60℃。其后，滴加50重量％双氧水16.9g。将溶液的温度保持为60℃，在上述双氧水滴加结束后熟化1.5小时。在1.5小时的熟化后，在溶液温度60℃下滴加20重量％氢氧化钠水溶液8.5g，确认到溶液为中性。其后，滴加20重量％氢氧化钠水溶液7.2g，在60℃熟化1小时。对于所得到的溶液加入30重量％hcl2.1g，将溶液的温度从60℃冷却至25℃，使无机盐和高沸成分析出后，进行减压过滤。其结果，得到滤液230.2g(包含芝麻酚12.9g、相对于反应时使用的初馏分中所含有的洋茉莉醛的反应收率为62.2％)、过滤物6.9g。
参考例2
(工序2：3,4-亚甲基二氧基苯酚(芝麻酚)的合成)
在附带机械搅拌器、冷凝器的带夹套300ml可拆式烧瓶中混合甲醇175g、98重量％硫酸0.89g以及与实施例1同样制造的洋茉莉醛初馏分25.3g(洋茉莉醛的gc纯度为90.2面积％)，升温至溶液的温度达到60℃。其后，滴加50重量％双氧水16.9g。将溶液的温度保持为60℃，在上述双氧水滴加结束后熟化1.5小时。在1.5小时的熟化后，在溶液温度60℃下滴加20重量％氢氧化钠水溶液5.8g，确认到溶液为中性。其后，滴加20重量％氢氧化钠水溶液7.7g，在60℃熟化1小时。对于所得到的溶液加入30重量％hcl1.9g，将溶液的温度从60℃冷却至25℃，使无机盐和高沸成分析出后，进行减压过滤。其结果，得到滤液230.0g(包含芝麻酚13.6g、相对于反应时使用的初馏分中所含有的洋茉莉醛的反应收率为64.9％)、过滤物5.1g。
参考例3
(工序2：3,4-亚甲基二氧基苯酚(芝麻酚)的合成)
在附带机械搅拌器、冷凝器的带夹套300ml可拆式烧瓶中混合甲醇175g、对甲苯磺酸一水合物1.73g以及与实施例1同样制造的洋茉莉醛初馏分25.1g(洋茉莉醛的gc纯度为93.9面积％)，升温至溶液的温度达到60℃。其后，滴加50重量％双氧水17.5g。将溶液的温度保持为60℃，在上述双氧水滴加结束后熟化2小时。在2小时的熟化后，在溶液温度60℃下滴加20重量％氢氧化钠水溶液3.1g，确认到溶液为中性。其后，滴加20重量％氢氧化钠水溶液7.2g，在60℃熟化1小时。对于所得到的溶液加入30重量％hcl1.6g，将溶液的温度从60℃冷却至25℃，使无机盐和高沸成分析出后，进行减压过滤。其结果，得到滤液232.3g(包含芝麻酚14.2g、相对于反应时使用的初馏分中所含有的洋茉莉醛的反应收率为65.4％)、过滤物1.4g。
工业实用性
根据本发明的制造方法，可以使用含有杂质的芳香族醛化合物作为高纯度酚类化合物的原料。此外，根据本发明的制造方法，可以不经过复杂的工序而提供高纯度酚类化合物的制造方法。另外，作为酚类化合物的一种的3,4-(亚甲基二氧基)苯酚作为医药品的制造原料也是重要的化合物。