本发明属于医药中间体的合成制备领域，具体涉及一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法。
背景技术：
一种溴甲基环丁烷是一种无色或淡黄色液体，能溶于乙醇、丙酮等有机溶剂，是一种用于制备药物、燃料等产品的重要化工原料，是制备布托啡诺、纳丁啡等镇痛药的重要中间体。结构式如式：
溴甲基环丁烷的合成报道较少，复旦大学化学系戴惠芳等人2003年在《中国药物学杂质》第13卷第2期发表的《溴甲基环丁烷的合成方法改进》中，用丙二酸二乙酯和1,3溴氯丙烷为起始原料，经相转移催化关环、水解、脱羧一锅反应制得溴甲基环丁酸，进而经还原、对甲苯磺酸化、溴代得到溴甲基环丁烷。这种方法成本高，收率低、环境污染严重，耗费工时多，后处理操作繁琐，难于形成大规模生产。
有文献介绍以丙二酸二乙酯和1,3溴氯丙烷为起始原料，经过缩合、水解、脱羧等多步反应制得溴甲基环丁烷，用氢化铝锂和三苯磷作为催化剂，但因催化剂成本较高，操作危险，反应条件苛刻，不宜在工业上大量使用。
这些不利于工业化生产和提高产品质量，需要开发一种催化剂易得，成本低，原料易回收，后处理操作简单，环境污染小，反应操作安全性高，反应收率高，产品质量好，利于工业化的溴甲基环丁烷的制备方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法。
基于上述目的，本发明采取了如下技术方案：
一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法，以乙烯和丙烯酸为起始原料，发生Diels-Alder反应，得到环丁基甲酸，然后经还原得到环丁基甲醇，进而经溴代得到高纯度的溴甲基环丁烷，总收率达到65%以上；
上述的Diels-Alder反应，采用甲苯或环己烷做溶剂，丙烯酸和乙烯的摩尔比为1：1.0～1.2，常压条件下，反应温度10~16℃，反应时间为2~3h；
所述的一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法，采用硼氢化钙和氯化锌为催化剂，硼氢化钙和环丁基甲酸的摩尔比为0.1~0.5:1，甲基叔丁基醚为溶剂，还原得到环丁基甲醇，反应温度为25～30℃。
本发明以乙烯和丙烯酸为原料合成溴甲基环丁烷，原材料易得，反应条件温和，反应时间短，收率高，催化剂活性高，易得，后处理操作简单，环境污染小，反应操作安全性高，反应收率高，产品质量好，成本低，利于工业化。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细描述，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法
具体步骤如下：
向带有搅拌、温度计、滴加漏斗、回流冷凝器（带氧化钙干燥管）的四口反应瓶中依次加入72g（1.0mol）丙烯酸、150mL甲苯，搅拌均匀，通入28g（1.0mol）乙烯，然后保持温度10～16℃，反应2~3h；取样TLC检测（展开剂为乙酸乙酯：乙醇=4：1），至乙烯反应完全，减压蒸馏出甲苯，降温至室温，得到91.1g无色液体环丁基甲酸，收率为92.0%；
将91.1g（0.92mol）环丁基甲酸、29.8g（0.44 mol）硼氢化钙、2g氯化锌、200mL甲基叔丁基醚投入反应瓶中，搅拌均匀，然后升温至25～30℃，反应5小时后，升温至回流2小时。还原反应完毕后，降温至40～45℃，缓慢滴加溴素，反应3h，然后向反应液中加入水150mL，用二氯甲烷（60mL×2）提取有机层。合并有机层，用10g无水硫酸镁干燥。过滤，滤液常压蒸馏，收集135～140℃馏分，得到98.7g无色液体即为溴甲基环丁烷，含量98.85%，收率72%。
总收率为66.2%（以乙烯计）。
实施例2
一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法
具体步骤如下：
向带有搅拌、温度计、滴加漏斗、回流冷凝器（带氧化钙干燥管）的四口瓶中依次加入86.4g（1.2mol）丙烯酸、150mL甲苯，搅拌均匀，通入28.0g（1.0mol）乙烯、加热至10～16℃，反应2~3h；取样取样TLC（展开剂为乙酸乙酯：乙醇=4：1）检测，至乙烯反应完全，减压蒸馏出甲苯，降温至室温，得到110.7g无色液体环丁基甲酸，收率为93.2%；
将110.7g（1.12mol）环丁基甲酸、29.8g（0.44 mol）硼氢化钙、2g氯化锌、200mL甲基叔丁基醚投入反应瓶中，搅拌均匀，然后升温至25～30℃，反应5小时后，升温至回流2小时。还原反应完毕后，降温至40～45℃，缓慢滴加溴素，反应3h，溴化完毕后，向反应液中加入水150mL用二氯甲烷（60mLO2）提取有机层，合并有机层，用10g无水硫酸镁干燥，蒸馏，收集135～140℃馏分得到无色液体122.3g，收率73.3%，含量99.3%。
总收率为68.3%（以乙烯计）。
实施例3
一种镇痛药中间体溴甲基环丁烷的合成方法
具体步骤如下：
向带有搅拌、温度计、滴加漏斗、回流冷凝器（带氧化钙干燥管）的四口反应瓶中依次加入79.2g（1.1mol）丙烯酸、180mL环己烷，搅拌均匀，通入28g（1.0mol）乙烯，然后保持温度10～16℃，反应2~3h；取样TLC检测（展开剂为乙酸乙酯：乙醇=4：1），至乙烯反应完全，减压蒸馏出甲苯，降温至室温，得到94.5g无色液体环丁基甲酸，收率为95.0%；
将94.5g（0.95mol）环丁基甲酸、20.3g（0.30mol）硼氢化钙、2g氯化锌、200mL甲基叔丁基醚投入反应瓶中，搅拌均匀，然后升温至25～30℃，反应5小时后，升温至回流2小时。还原反应完毕后，降温至40～45℃，缓慢滴加溴素，反应3h，然后向反应液中加入水150mL，用二氯甲烷（60mL×2）提取有机层。合并有机层，用10g无水硫酸镁干燥。过滤，滤液常压蒸馏，收集135～140℃馏分，得到97.5g无色液体即为溴甲基环丁烷，含量98.85%，收率71%。
总收率为67.4%（以乙烯计）。