本发明涉及一种多取代喹啉并吡咯衍生物的制备方法，属于有机合成化学技术领域。
背景技术：
喹啉并吡咯衍生物是一类非常重要的结构单元，广泛存在于具有生物活性的化合物和天然产物中。例如，Aplidiopsamine A由海鞘状动物体内提取而得，可用于疟疾的治疗（J. Org. Chem.2010, 75, 8291-8294）。5-HTRs Ligands-1（J. Med. Chem. 2012, 55, 9446-9466）和5-HTRs Ligands-2 (US 2006/0014778 A1)可作为5-羟色胺受体的调节剂，用于多种疾病的治疗，例如：代谢疾病，其包括但不限于肥胖症，糖尿病，糖尿病并发症，动脉粥样硬化，负担葡萄糖耐量和血脂异常; 中枢神经系统疾病，包括但不限于焦虑，抑郁症，强迫症，恐慌症，精神病，精神分裂症，睡眠障碍，性障碍和社会恐怖症头痛; 偏头痛和胃肠道疾病。Cryptolepine是从灌木植物中提取且已被证实具有抗菌、抗高血压、抗蕈毒碱等生物活性的天然物质（Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 7519-7525）。
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Roberto Di Santo，Roberta Costi等人以3-邻硝基苯基丙烯酸乙酯和对甲基苯磺酰甲基异腈为起始原料，首先在氢化钠作用下制得4-邻硝基苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；所得中间体4-邻硝基苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯中硝基在铁粉和醋酸85℃条件下还原为氨基，随后发生关环得到2H-吡咯[3,4,c]并喹啉-4(5H)-酮；然后以氢化锂铝将羰基还原为亚甲基，最后经过消除反应得到喹啉并吡咯化合物。该合成经过四步反应完成，由于需要用到强碱性的氢化钠和较高的反应温度，因此，其应用受到限制（ARKIVOC. v, 2004, 181-195）。
刘冬，郭婷婷，王伟平等报道另一条合成路线，该路线从2-吡咯烷酮出发，首先将氨基进行保护，然后通过DIBAL-H将羰基还原为羟基，随后经过消除反应得到N-保护的2,3-二氢吡咯；将制备所得的N-保护2,3-二氢吡咯和对硝基苯胺、乙醛酸乙酯经过串联反应后再用DDQ氧化可得喹啉并吡咯化合物。此法反应条件苛刻，而且需保护/脱保护步骤，合成路线长，增加了合成成本（Acta Pharmaceutica Sinica, 51, 2016, 762-769）。
为了克服上述缺陷，本发明目的在于公开一种基于Michael/Mannich串联环化反应，高非对映选择性的合成多取代喹啉并吡咯衍生物的方法。该法原料廉价易得，路线短，简化处理过程，仅需一次提纯，操作简单安全，适用于工业化生产。
技术实现要素：
本发明能弥补现有合成方法的缺点，高效合成喹啉并吡咯衍生物。本发明的目的在于公开一种多取代喹啉并吡咯衍生物的合成方法，该方法原料易得，制备路线短，操作简单，成本低，易于工业化。本发明采用一锅煮方法，通过查尔酮亚胺和甘氨酸酯亚胺发生Michael和Mannich串联反应构建喹啉环，经酸液水解得到如式（Ⅰ）所示的喹啉并吡咯衍生物。本发明提供了一种简单、高效的多取代喹啉并吡咯衍生物的制备方法。
本发明公开了一种高非对映选择性的多取代喹啉并吡咯衍生物的制备方法，以简单原料醛、氨基查尔酮以及甘氨酸酯亚胺为原料经串联Michael和Mannich反应，酸处理后得到如式（Ⅰ）所示的喹啉并吡咯衍生物，其中，R1为芳香族基团、烷基，R2为芳香族基团、烷基，R3为芳香族基团、烷基、氢，R4为芳香族基团、烷基、氢，R5为芳香族基团、烷基。
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本发明喹啉并吡咯衍生物的制备方法，其反应过程式（Ⅱ）所示：。
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本发明中，“高非对映选择性的合成多取代喹啉并吡咯衍生物”是指具有四个手性中心的喹啉并吡咯衍生物，其非对映选择性大于20:1。
其中，R1为苯基、烷基及带有取代基的苯基，R2为芳香族基团、烷基，R3为芳香族基团、烷基、氢，R4为芳香族基团、烷基、氢，R5为芳香族基团、烷基，化合物2为N-二苯亚甲基-甘氨酸酯。
本发明制备方法包括：将氨基查尔酮、芳香醛、硫酸镁和有机溶剂加入反应瓶中，在室温下搅拌反应；其中，有机溶剂加入量为2-5mL/mmol氨基查尔酮。接着，过滤后浓缩滤液，加入N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯、三乙胺和有机溶剂，室温下反应；其中，有机溶剂加入量为10-20mL/mmol氨基查尔酮。然后浓缩滤液，加入有机溶剂溶解反应物，调节pH至中性，加入10%柠檬酸水溶液，室温下搅拌反应，旋蒸去除溶剂得到粗产品，经柱层析，得到所述喹啉并吡咯衍生物；其中有机溶剂加入量为5-20mL/mmol氨基查尔酮，柠檬酸溶液加入量为4.5mL/mmol氨基查尔酮。
其中，所述氨基查尔酮是E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮，该化合物可由邻硝基苯甲醛和苯乙酮反应再由铁粉还原的方法制备。（请参阅J. Org. Chem. 2014, 79, 8440-8446）
本发明中，N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯可由二苯甲酮亚胺和氯乙酸叔丁酯制备。（请参阅Journal of Fluorine Chemistry. 2007, 128,78-83）。
其中，第一步中，氨基查尔酮与芳香醛的摩尔比为1:1；第二步中，查尔酮亚胺与N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯的比例为1:1。
本发明中，所述芳香醛是对甲氧基苯甲醛，胡椒醛，间氟苯甲醛，间甲基苯甲醛，对溴苯甲醛，对氯苯甲醛，对三氟甲基苯甲醛，邻溴苯甲醛，邻氯苯甲醛，间甲氧基苯甲醛，对氟苯甲醛以及苯甲醛。上述化合物均由市场购得。
其中，所述有机溶剂是二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃。
本发明所用苯甲醛，苯乙酮，含取代基的苯甲醛，二苯甲酮亚胺，氯乙酸叔丁酯，柠檬酸，铁粉和有机溶剂均可市场购得。
本发明目的在于提供一种原料易得，制备路线短，操作简单，原子经济高且绿色环保的多取代喹啉并吡咯衍生物的合成方法。为了实现该目的，本发明采用一锅法，通过简单的三步反应，生成多取代喹啉并吡咯衍生物。前两步不需纯化，经过简单的分离，连续加料，三步反应只需对最终产物进行一次提纯，大大缩短合成周期，简化操作。由于减少了多步纯化操作所需的试剂和溶剂等能源物资的消耗，该方法绿色环保，高效节能。此外，本发明还具有很好的立体选择性，可高非对映选择性的得到具有四个手性中心的化合物1（dr > 20:1）。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。 在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。 实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
本发明制备方法的具体步骤包括：称取氨基查尔酮与醛的摩尔比为1:1加入反应瓶中，加入硫酸镁的量为1.176g/mmol，加入有机溶剂量为2-5mL/mmol，在室温下搅拌反应过夜。接着，过滤后浓缩滤液，加入1当量N-二苯亚甲基-甘氨酸酯，1当量三乙胺，有机溶剂加入量为10-20mL/mmol，室温下反应24小时。然后浓缩滤液，加入有机溶剂溶解反应物，调节pH至中性，加入10%柠檬酸水溶液，室温下搅拌反应24小时，旋蒸去除溶剂得到粗产品。将粗产品用体积比为乙酸乙酯:石油醚=1:10的溶液中柱层析，得到所述多取代喹啉并吡咯衍生物纯品。
实例1 制备叔丁基3,4-二苯基-3a,4,5,9b-四氢-1H-吡咯并[3,4-c]喹啉-1-羧酸酯。
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称取E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮（1.0mmol），苯甲醛（1.0mmol），硫酸镁（1.176g），加入圆底烧瓶中，加入有机溶剂2mL，室温搅拌过夜。过滤后浓缩滤液，加入N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯（1.0mmol），三乙胺（1.0mmol），加入有机溶剂10mL，室温搅拌24小时。然后浓缩滤液，加入有机溶剂溶解反应物，调节pH至中性，加入10%柠檬酸水溶液，室温下搅拌反应24小时，旋蒸去除溶剂，再通过柱层析（洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=10:1）分离出得到喹啉并吡咯衍生物A，收率 82％，dr > 20:1。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.31 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.08 – 7.04 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.98 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.73 – 3.67 (m, 1H), 1.60 (s, 9H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 177.51, 171.79, 144.22, 141.15, 133.81, 129.88, 129.73, 128.32, 128.09, 127.66, 127.63, 127.53, 120.98, 118.56, 114.73, 81.90, 81.60, 77.24, 77.02, 76.81, 56.86, 52.54, 43.92, 28.21; HRMS: 计算值: C28H28N2O2, [M+Na]+ 447.2043; 测量值: 447.2042。
实例2 制备叔丁基4-对氟苯基-3-苯基-3a,4,5,9b-四氢-1H-吡咯并[3,4-c]喹啉-1-羧酸酯。
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称取E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮（1.0mmol），对氟苯甲醛（1.0mmol），硫酸镁（1.176g），加入圆底烧瓶中，加入有机溶剂2mL，室温搅拌过夜。接着，过滤后浓缩滤液，加入N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯（1.0mmol），三乙胺（1.0mmol），加入有机溶剂10mL，室温搅拌24小时。然后浓缩滤液，加入有机溶剂溶解反应物，调节pH至中性，加入10%柠檬酸水溶液，室温下搅拌反应24小时，旋蒸去除溶剂，再通过柱层析（洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=10:1）分离出得到喹啉并吡咯衍生物B，收率 57％，dr > 20:1。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 – 7.10 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 14.6, 8.3 Hz, 3H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H);13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 177.21, 171.69, 163.29, 161.66, 144.07, 136.95, 133.83, 130.03, 129.74, 129.24, 129.19, 128.06, 127.70, 127.54, 121.02, 118.80, 115.17, 115.03, 114.80, 81.93, 81.69, 56.28, 52.76, 43.81, 28.19; HRMS: 计算值: C28H27FN2O2, [M+Na]+ 465.1949; 测量值: 465.1952。
实例3 制备叔丁基4-间甲氧基苯基-3-苯基-3a,4,5,9b-四氢-1H-吡咯并[3,4-c]喹啉-1-羧酸酯 。
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称取E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮（1.0mmol），间甲氧基苯甲醛（1.0mmol），硫酸镁（1.176g），加入圆底烧瓶中，加入有机溶剂2mL，室温搅拌过夜。接着，过滤后浓缩滤液，加入N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯（1.0mmol），三乙胺（1.0mmol），加入有机溶剂10mL，室温搅拌24小时。然后浓缩滤液，加入有机溶剂溶解反应物，调节pH至中性，加入10%柠檬酸水溶液，室温下搅拌反应24小时，旋蒸去除溶剂，再通过柱层析（洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=10:1）分离出得到喹啉并吡咯衍生物C，收率 67％，dr > 20:1。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 4.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.53 (s, 9H);13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 177.39, 171.74, 159.61, 144.15, 142.76, 133.99, 129.91, 129.72, 129.43, 128.03, 127.61, 127.52, 121.00, 119.79, 118.59, 114.74, 114.22, 113.06, 81.86, 81.63, 56.91, 55.17, 52.55, 43.89, 28.20; HRMS: 计算值: C29H30N2O3, [M+Na]+ 477.2148; 测量值: 477.2154。
实例4 制备叔丁基4-邻氯苯基-3-苯基-3a,4,5,9b-四氢-1H-吡咯并[3,4-c]喹啉-1-羧酸酯。
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称取E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮（1.0mmol），邻氯苯甲醛（1.0mmol），硫酸镁（1.176g），加入圆底烧瓶中，加入有机溶剂2mL，室温搅拌过夜。接着，过滤后浓缩滤液，加入N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯（1.0mmol），三乙胺（1.0mmol），加入有机溶剂10mL，室温搅拌24小时。然后浓缩滤液，加入有机溶剂溶解反应物，调节pH至中性，加入10%柠檬酸水溶液，室温下搅拌反应24小时，旋蒸去除溶剂，再通过柱层析（洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=10:1）分离出得到喹啉并吡咯衍生物D，收率 74％，dr > 20:1。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 12.1, 4.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J =8.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.93 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H);13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 176.80, 171.85, 144.23, 138.81, 133.72, 133.42, 129.95, 129.66, 129.29, 128.98, 128.60, 128.20, 127.52, 127.42, 127.18, 121.38, 118.92, 114.99, 81.85, 81.75, 52.27, 51.69, 44.08, 28.20; HRMS: 计算值: C28H27ClN2O2, [M+Na]+ 481.1653; 测量值: 481.1656。
实例5 制备叔丁基4-邻溴苯基-3-苯基-3a,4,5,9b-四氢-1H-吡咯并[3,4-c]喹啉-1-羧酸酯。
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称取E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮（1.0mmol），邻溴苯甲醛（1.0mmol），硫酸镁（1.176g），加入圆底烧瓶中，加入有机溶剂2mL，室温搅拌过夜。接着，过滤后浓缩滤液，加入N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯（1.0mmol），三乙胺（1.0mmol），加入有机溶剂10mL，室温搅拌24小时。然后浓缩滤液，加入有机溶剂溶解反应物，调节pH至中性，加入10%柠檬酸水溶液，室温下搅拌反应24小时，旋蒸去除溶剂，再通过柱层析（洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=10:1）分离出得到喹啉并吡咯衍生物E，收率 50％，dr > 20:1。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.12 – 7.02 (m, 1H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 6.81 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H);13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 176.82, 171.55, 145.13, 143.79, 133.71, 130.54, 130.32, 130.11, 129.73, 128.02, 127.91, 127.76, 127.61, 125.16, 125.14, 124.62, 121.08, 119.09, 114.95, 82.01, 81.78, 56.70, 52.79, 43.61, 28.19; HRMS: 计算值: C28H27BrN2O2, [M+Na]+ 525.1148; 测量值: 525.1149。
实例6 制备叔丁基4-对三氟甲基苯基-3-苯基-3a,4,5,9b-四氢-1H-吡咯并[3,4-c]喹啉-1-羧酸酯。
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称取E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮（1.0mmol），对三氟甲基苯甲醛（1.0mmol），硫酸镁（1.176g），加入圆底烧瓶中，加入有机溶剂2mL，室温搅拌过夜。接着，过滤后浓缩滤液，加入N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯（1.0mmol），三乙胺（1.0mmol），加入有机溶剂10mL，室温搅拌24小时。然后浓缩滤液，加入有机溶剂溶解反应物，调节pH至中性，加入10%柠檬酸水溶液，室温下搅拌反应24小时，旋蒸去除溶剂，再通过柱层析（洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=10:1）分离出得到喹啉并吡咯衍生物F，收率 55％，dr > 20:1。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.02 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H);13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 176.82, 171.55, 145.13, 143.79, 133.71, 130.54, 130.32, 130.11, 129.73, 128.02, 127.91, 127.76, 127.61, 125.16, 125.14, 124.62, 121.08, 119.09, 114.95, 82.01, 81.78, 56.70, 52.79, 43.61, 28.19; HRMS: 计算值: C29H27F3N2O2, [M+Na]+515.1917; 测量值: 515.1918。
实例7 制备叔丁基4-对氯苯基-3-苯基-3a,4,5,9b-四氢-1H-吡咯并[3,4-c]喹啉-1-羧酸酯。
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称取E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮（1.0mmol），对氯苯甲醛（1.0mmol），硫酸镁（1.176g），加入圆底烧瓶中，加入有机溶剂2mL，室温搅拌过夜。接着，过滤后浓缩滤液，加入N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯（1.0mmol），三乙胺（1.0mmol），加入有机溶剂17mL，室温搅拌24小时。然后浓缩滤液，加入有机溶剂溶解反应物，调节pH至中性，加入10%柠檬酸水溶液，室温下搅拌反应24小时，旋蒸去除溶剂，再通过柱层析（洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=10:1）分离出得到喹啉并吡咯衍生物G，收率 77％，dr > 20:1。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.11 – 7.08 (m, 1H), 7.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.80 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 1.59 (s, 9H);13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 177.10, 171.65, 143.98, 139.69, 133.82, 133.77, 130.05, 129.71, 128.94, 128.38, 128.07, 127.75, 127.57, 121.08, 118.88, 114.89, 81.95, 81.73, 56.37, 52.77, 43.72, 28.20; HRMS: 计算值: C28H27ClN2O2, [M+Na]+ 481.1653; 测量值: 481.1652。
实例8 制备叔丁基4-对溴苯基-3-苯基-3a,4,5,9b-四氢-1H-吡咯并[3,4-c]喹啉-1-羧酸酯。
。
称取E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮（1.0mmol），对溴苯甲醛（1.0mmol），硫酸镁（1.176g），加入圆底烧瓶中，加入有机溶剂2mL，室温搅拌过夜。接着，过滤后浓缩滤液，加入N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯（1.0mmol），三乙胺（1.0mmol），加入有机溶剂17mL，室温搅拌24小时。然后浓缩滤液，加入有机溶剂溶解反应物，调节pH至中性，加入10%柠檬酸水溶液，室温下搅拌反应24小时，旋蒸去除溶剂，再通过柱层析（洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=10:1）分离出得到喹啉并吡咯衍生物H，收率 67％，dr > 20:1。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.92 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H);13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 177.07, 171.63, 143.94, 140.21, 133.74, 131.35, 130.04, 129.71, 129.26, 128.06, 127.77, 127.57, 121.89, 121.10, 118.91, 114.89, 81.95, 81.74, 56.43, 52.78, 43.68, 28.19; HRMS: 计算值: C28H27BrN2O2, [M+Na]+ 525.1148; 测量值: 525.1146。
实例9 制备叔丁基4-间甲苯基-3-苯基-3a,4,5,9b-四氢-1H-吡咯并[3,4-c]喹啉-1-羧酸酯。
。
称取E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮（1.0mmol），间甲基苯甲醛（1.0mmol），硫酸镁（1.176g），加入圆底烧瓶中，加入有机溶剂2mL，室温搅拌过夜。接着，过滤后浓缩滤液，加入N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯（1.0mmol），三乙胺（1.0mmol），加入有机溶剂10mL，室温搅拌24小时。然后浓缩滤液，加入有机溶剂溶解反应物，调节pH至中性，加入10%柠檬酸水溶液，室温下搅拌反应24小时，旋蒸去除溶剂，再通过柱层析（洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=10:1）分离出得到喹啉并吡咯衍生物I，收率 69％，dr > 20:1。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 3H), 6.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.96 – 3.88 (m, 2H), 3.70 – 3.61 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.60 (s, 9H);13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 177.55, 171.82, 144.30, 140.97, 137.93, 134.04, 129.82, 129.75, 128.80, 128.67, 128.32, 128.02, 127.50, 124.29, 121.00, 118.50, 114.72, 81.83, 81.65, 56.85, 52.62, 43.93, 28.21, 21.00; HRMS: 计算值: C29H30N2O2, [M+Na]+ 461.2199; 测量值: 461.2200。
实例10 制备叔丁基4-间氟苯基-3-苯基-3a,4,5,9b-四氢-1H-吡咯并[3,4-c]喹啉-1-羧酸酯 。
。
称取E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮（1.0mmol），间氟苯甲醛（1.0mmol），硫酸镁（1.176g），加入圆底烧瓶中，加入有机溶剂2mL，室温搅拌过夜。接着，过滤后浓缩滤液，加入N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯（1.0mmol），三乙胺（1.0mmol），加入有机溶剂20mL，室温搅拌24小时。然后浓缩滤液，加入有机溶剂溶解反应物，调节pH至中性，加入10%柠檬酸水溶液，室温下搅拌反应24小时，旋蒸去除溶剂，再通过柱层析（洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=10:1）分离出得到喹啉并吡咯衍生物J，收率 62％，dr > 20:1。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.99 – 6.94 (m, 1H), 6.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 – 6.78 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.99 – 3.94 (m, 1H), 3.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J =12.9, 4.6 Hz, 1H), 1.59 (s, 9H);13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 177.11, 171.64, 163.61, 161.98, 143.93, 143.79, 143.74, 133.88, 130.09, 129.81, 129.75, 129.71, 127.96, 127.75, 127.58, 123.50, 123.48, 121.04, 118.88, 114.98, 114.89, 114.84, 114.55, 114.41, 81.94, 81.73, 56.52, 52.57, 43.76, 28.20; HRMS: 计算值: C28H27FN2O2, [M+Na]+ 465.1949; 测量值: 465.1948。
实例11 制备叔丁基4-(1,3-(亚甲二氧基)-5-苯基)-3-苯基-3a,4,5,9b-四氢-1H-吡咯并[3,4-c]喹啉-1-羧酸酯。
。
称取E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮（1.0mmol），胡椒醛（1.0mmol），硫酸镁（1.176g），加入圆底烧瓶中，加入有机溶剂2mL，室温搅拌过夜。接着，过滤后浓缩滤液，加入N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯（1.0mmol），三乙胺（1.0mmol），加入有机溶剂10mL，室温搅拌24小时。然后浓缩滤液，加入有机溶剂溶解反应物，调节pH至中性，加入10%柠檬酸水溶液，室温下搅拌反应24小时，旋蒸去除溶剂，再通过柱层析（洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=10:1）分离出得到喹啉并吡咯衍生物K，收率 40％，dr > 20:1。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 6.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.94 – 3.89 (m, 1H), 3.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H);13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 177.45, 171.77, 147.63, 147.29, 144.22, 134.97, 134.10, 129.86, 129.74, 128.09, 127.62, 127.50, 121.23, 121.03, 118.64, 114.78, 107.87, 107.85, 100.89, 81.87, 81.66, 56.68, 52.86, 43.88, 28.20; HRMS: 计算值: C29H28N2O4, [M+Na]+ 491.1941; 测量值: 491.1944。
实例12 制备叔丁基4-对甲氧基苯基-3-苯基-3a,4,5,9b-四氢-1H-吡咯并[3,4-c]喹啉-1-羧酸酯 。
。
称取E-3-(2-氨基苯基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮（1.0mmol），对甲基苯甲醛（1.0mmol），硫酸镁（1.176g），加入圆底烧瓶中，加入有机溶剂2mL，室温搅拌过夜。接着，过滤后浓缩滤液，加入N-二苯亚甲基-甘氨酸叔丁酯（1.0mmol），三乙胺（1.0mmol），加入有机溶剂12mL，室温搅拌24小时。然后浓缩滤液，加入有机溶剂溶解反应物，调节pH至中性，加入10%柠檬酸水溶液，室温下搅拌反应24小时，旋蒸去除溶剂，再通过柱层析（洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=10:1）分离出得到喹啉并吡咯衍生物L，收率 43％，dr > 20:1。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 3H), 6.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.92 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.67 – 3.61 (m, 1H), 1.60 (s, 9H);13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 177.58, 171.83, 159.53, 144.35, 133.96, 133.30, 129.79, 129.74, 128.67, 128.19, 127.61, 127.49, 121.06, 118.51, 114.73, 113.80, 81.85, 81.66, 56.28, 55.36, 52.82, 43.94, 28.22; HRMS: 计算值: C29H30N2O3, [M+Na]+ 477.2148; 测量值: 477.2152。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其做出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。