本发明涉及一类2,3-二取代吡啶衍生物的合成新方法，更具体涉及一类取代的3-甲酰基-2-吡啶甲酸烷基酯的合成方法。
背景技术：
取代的3-甲酰基-2-吡啶甲酸烷基酯[通式(I)化合物]是许多在研药物的关键中间体[Alzheimer’s disease，WO201280031592，WO2014150344；治疗趋化因子或H1介导的疾病，WO2004029041；HIV整合酶抑制剂，WO2005077050；精神分裂症或认知疾病，WO2012143340]，其结构通式如下：
其中，R＝C1-C4的烷基；X＝F、Cl、Br；-OR1；。
目前缺少该类化合物的高效合成方法，现行方法总结如下：
方法一
方法二
以上两种方法存在两个主要问题：
1、还原制备羟基时，2,3位基团还原选择性差；
2、还原反应时，会大量生成环化内酯副产物，结构为这两个问题会严重影响以上路线的实用性。
方法三
方法三，存在的主要问题：
1、起始物料非常难得。
2、制备醛基化合物时，要在-80℃下，以丁基锂和DMF为原料进行反应，条件苛刻，而且当X为卤素时，反应选择性也比较差,放大时效果更差。
3、考虑到醛基的存在，酯化反应条件的选择变得非常困难，如甲酯化时，使用重氮甲烷为甲酯化原料，这无疑会有重大的安全隐患，并且使工艺难以产业化。
方法四：
方法四，也存在严重的问题：
1、起始物料非常难得。
2、氧化双键制备醛基时，使用了臭氧-硫化物体系，安全性能差，环境影响大。
为了能够有效解决上述技术难题，本发明研发一种取代的3-甲酰基-2-吡啶甲酸烷基酯的合成路线。
技术实现要素：
本发明的目的之一在于，提供通式(Ⅲ)所表示化合物，
其中，
R＝C1-C4的烷基；
X＝F、Cl、Br；-OR1；
R1为C1-C4的烷基。
更具体的，
R＝甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；
X＝F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基；
具体的，本发明所述的通式(Ⅲ)所表示化合物，选自：
5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-氟-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-氯-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-甲氧基-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-乙氧基-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-溴-2-乙氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-溴-2-丙氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-溴-2-异丙氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-溴-2-丁氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-溴-2-异丁氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-溴-2-叔丁氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-氟-2-乙氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-氟-2-丙氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-氟-2-异丙氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-氟-2-丁氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-氟-2-异丁氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-氟-2-叔丁氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-氯-2-乙氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-氯-2-丙氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-氯-2-异丙氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-氯-2-丁氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-氯-2-异丁氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-氯-2-叔丁氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-甲氧基-2-乙氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-甲氧基-2-丙氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-甲氧基-2-异丙氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-甲氧基-2-丁氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-甲氧基-2-异丁氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-甲氧基-2-叔丁氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-乙氧基-2-乙氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-乙氧基-2-丙氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-乙氧基-2-异丙氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-乙氧基-2-丁氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-乙氧基-2-异丁氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
5-乙氧基-2-叔丁氧酰基-3-吡啶甲酰氯。
优选的，本发明所述的通式(Ⅲ)所表示化合物为，5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯。
本发明所述的通式(Ⅲ)所表示化合物，作为制备取代的3-甲酰基-2-吡啶甲酸烷基酯的中间体。
本发明的另一个目的在于提供，取代的3-甲酰基-2-吡啶甲酸烷基酯(式Ⅰ所示化合物)的制备方法。
其中，
R＝C1-C4的烷基；
X＝F、Cl、Br；-OR1；
R1为C1-C4的烷基；
更具体的，
R＝甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；
X＝F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基；
本发明所述的式Ⅰ化合物的制备路线如下：
其中，R、X的定义同上。
具体的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
(1)以化合物Ⅱ为原料，在氯化试剂的作用下得到化合物Ⅲ，
(2)化合物Ⅲ经过还原、催化反应得到目标化合物Ⅰ。
其中，步骤(1)氯化反应：
氯化试剂选自：氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯中的一种或几种；
氯化反应可以在无溶剂条件下进行，也可以在选用惰性溶剂甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、苯或二氯乙烷中进行；
氯化反应温度35-100℃；
其中，步骤(2)还原反应：
还原试剂选自：三正丁基锡氢、三乙基硅氢；
催化剂选自：四三苯基膦钯、双(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯；
还原反应可以在惰性溶剂：苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲基环戊醚进行，
反应温度0-60℃。
优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
(1)5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯的制备
方法一：氯化反应在无溶剂条件下进行
室温下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酸和氯化试剂，在油浴下加热回流，停止反应并降至室温，将反应液减压浓缩，所得剩余物用溶剂洗脱，得到5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
方法二：氯化反应在惰性溶剂条件下进行
室温下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酸，惰性溶剂和氯化试剂，冰水浴降温，滴加适量的DMF，滴加后回到室温下反应，将反应液减压浓缩，所得剩余物用溶剂洗脱，得到5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
(2)5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯的制备
室温下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯，惰性溶剂和催化剂，氩气保护，缓慢滴加还原试剂，反应完全，加入水或正庚烷搅拌，抽滤，滤饼用溶剂洗涤，真空干燥，得到5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯。
其中，步骤(1)所述氯化试剂选自：氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯中的一种或几种；
5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酸和氯化试剂的摩尔比为0.5：1-5，优选为0.58：1.16-4.13；
加热温度控制在30-100℃，反应时间为2-10小时，优选为80-90℃，3-6小时；
溶剂选自：四氢呋喃、正庚烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯中的一种或几种混合；
其中，步骤(2)还原试剂选自：三正丁基锡氢、三乙基硅氢中的一种或几种混合；5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯和还原试剂的摩尔比为：0.36：0.2-1.0，优选为0.36：0.43-0.76；
催化剂选自：四三苯基膦钯、双(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯中的一种或几种混合；5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯和催化剂的用量比为0.36mol：1-11mmol，优选为0.36mol：3.6-10.8mmol；
惰性溶剂选自：苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲基环戊醚。
进一步优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
(1)5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯的制备
室温下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酸(150g，0.58mol)和三氯氧磷(320ml，3.50mol)油浴下加热到内温：80-90℃，反应3小时，停止反应并将至室温，将反应液在50℃下减压浓缩，所得剩余物用正庚烷(900ml)打浆1小时，抽滤，滤饼用正庚烷(200ml×2)洗涤，固体在40-45℃下真空干燥5小时，得到5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯；
(2)5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯的制备
室温下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯(100g，0.36mol)，四氢呋喃(500ml)和四(三苯基膦)钯(4.16g，3.6mmol)，氩气保护，缓慢滴加三正丁基锡氢(118.6ml，0.43mol)，控温：5-10℃，2小时滴加完毕，保温搅拌1小时，反应完全，加入正庚烷(500ml)搅拌30分钟，抽滤，滤饼用正庚烷(100ml×3)洗涤三次，固体在45-50℃下真空干燥4小时，得到5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯。
本发明其他优选的制备方法，请见实施例。
本发明的制备方法相对于现有工艺而言，具有以下有益效果：
1、使用市场易得的原料制备目标产品；
2、本发明的制备过程仅需要两步，相对于现有反应过程而言，大大缩短反应步骤，同时还简化操作流程，中间体也无需纯化，工艺更简捷实用、完全规避了极端反应条件的使用，更利于工业化生产；
3、完全规避了内酯副产物的生成，使得产品的质量得到更有效的保障。
具体实施方式：
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制。
实施例1 5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯的制备
室温下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酸(150g，0.58mol)和氯化亚砜(300ml，4.13mol)油浴下加热回流(内温：80-82℃)6小时，停止反应并将至室温，将反应液在45℃下减压浓缩(10mmHg)，所得剩余物用四氢呋喃(300ml×2)带两次，得到棕色固体5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯(160.4g，收率：99.3％)。
1HNMR(CDCl3)δppm 3.89(s，3H)9.03(s，1H)9.14(s，1H)
实施例2 5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯的制备
室温下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酸(150g，0.58mol)和三氯氧磷(320ml，3.50mol)油浴下加热到内温：80-90℃，反应3小时，停止反应并将至室温，将反应液在50℃下减压浓缩(10mmHg)，所得剩余物用正庚烷(900ml)打浆1小时，抽滤，滤饼用正庚烷(200ml×2)洗涤，固体在40-45℃下真空干燥5小时，得到淡黄色固体5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯(160.7g，收率：99.5％)。
实施例3 5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯的制备
室温下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酸(150g，0.58mol)，甲苯(300ml)和草酰氯(98.16ml，1.16mol)，冰水浴降温至0-5℃，滴加DMF(3ml)，控温在0-10℃，滴加完成后回到室温下反应30分钟，再加热至60-65℃反应8小时，反应完全，停止反应并降至室温，将反应液在45-50℃下减压浓缩(10mmHg)，所得剩余物用甲苯(300ml×2)带两次，得到黄色固体5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯(159.9g，收率：99.0％)。
实施例4 5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯的制备
室温下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酸(150g，0.58mol)，苯(300ml)和草酰氯(98.16ml，1.16mol)，冰水浴降温至0-5℃，滴加DMF(3ml)，控温在0-10℃，滴加完成后回到室温下反应30分钟，再加热至60-65℃反应4小时，反应完全，停止反应并降至室温，将反应液在45-50℃下减压浓缩(10mmHg)，所得剩余物用二氯甲烷(300ml×2)带两次，得到淡黄色固体5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯(160.2g，收率：99.2％)。
实施例5 5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯的制备
室温下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酸(150g，0.58mol)，1，2-二氯乙烷(300ml)和草酰氯(98.16ml，1.16mol)，冰水浴降温至0-5℃，滴加DMF(3ml)，控温在0-10℃，滴加完成后回到室温下反应30分钟，再加热回流(内温：82-83℃)反应10小时，反应完全，停止反应并降至室温，将反应液在45-50℃下减压浓缩(10mmHg)，所得剩余物用1，2-二氯乙烷(300ml×2)带两次，得到棕色固体5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯(159.6g，收率：98.8％)。
实施例6 5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯的制备
室温下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酸(150g，0.58mol)，二甲苯(300ml)和草酰氯(98.16ml，1.16mol)，冰水浴降温至0-5℃，滴加DMF(3ml)，控温在0-10℃，滴加完成后回到室温下反应30分钟，再加热至内温：95-100℃反应16小时，反应完全，停止反应并降至室温，将反应液在55-60℃下减压浓缩(5mmHg)，所得剩余物用甲苯(300ml×2)带两次，得到棕灰色固体5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯(160.6g，收率：99.4％)。
实施例7 5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯的制备
室温下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酸(150g，0.58mol)，氯仿(300ml)和草酰氯(98.16ml，1.16mol)，冰水浴降温至0-5℃，滴加DMF(3ml)，控温在0-10℃，滴加完成后回到室温下反应30分钟，再加热至内温：60-61℃反应8小时，反应完全，停止反应并降至室温，将反应液在55-60℃下减压浓缩(5mmHg)，所得剩余物用二氯甲烷(300ml×2)带两次，得到黄色固体5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯(160.1g，收率：99.1％)。
实施例8 5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯的制备
室温下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酸(150g，0.58mol)，二氯甲烷(300ml)和草酰氯(98.16ml，1.16mol)，冰水浴降温至0-5℃，滴加DMF(3ml)，控温在0-10℃，滴加完成后回到室温下反应30分钟，再加热至内温：35-40℃反应24小时，反应完全，停止反应并降至室温，将反应液在40-45℃下减压浓缩(10mmHg)，所得剩余物用二氯甲烷(300ml×2)带两次，得到浅黄色固体5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯(159.3g，收率：98.6％)。
表1：
实施例9 5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯的制备
室温下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯(100g，0.36mol)，苯(500ml)和四(三苯基膦)钯(4.16g，3.6mmol)，氩气保护，缓慢滴加三正丁基锡氢(118.6ml，0.43mol)，控温：0-5℃，2小时滴加完毕，保温搅拌30分钟，反应完全，加入正庚烷(500ml)搅拌30分钟，抽滤，滤饼用正庚烷(100ml×3)洗涤三次，固体在45-50℃下真空干燥4小时，得到棕褐色固体5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯(79.5g，收率：90.5％)。
1HNMR(CDCl3)δppm 3.89(s，3H)9.03(s，1H)9.14(s，1H)9.73(s，1H)
实施例10 5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯的制备
室温下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯(100g，0.36mol)，四氢呋喃(500ml)和四(三苯基膦)钯(4.16g，3.6mmol)，氩气保护，降温至0℃，缓慢滴加三正丁基锡氢(118.6ml，0.43mol)，控温：0-5℃，2小时滴加完毕，保温搅拌30分钟，反应完全，加入正庚烷(500ml)搅拌30分钟，抽滤，滤饼用正庚烷(100ml×3)洗涤三次，固体在45-50℃下真空干燥4小时，得到棕灰色固体5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯(77.0g，收率：87.6％)。
实施例11 5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯的制备
室温下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯(100g，0.36mol)，2-甲基四氢呋喃(500ml)和四(三苯基膦)钯(4.16g，3.6mmol)，氩气保护，降温至10℃，缓慢滴加三正丁基锡氢(118.6ml，0.43mol)，控温：10-15℃，2小时滴加完毕，保温搅拌1小时，反应完全，加入正庚烷(500ml)搅拌30分钟，抽滤，滤饼用正庚烷(100ml×3)洗涤三次，固体在45-50℃下真空干燥4小时，得到棕黄色固体5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯(78.4g，收率：89.2％)。
实施例12 5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯的制备
室温下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯(100g，0.36mol)，甲基环戊醚(500ml)和双(三苯基膦)二氯化钯(2.53g，3.6mmol)，氩气保护，缓慢滴加三正丁基锡氢(118.6ml，0.43mol)，控温：25-30℃，2小时滴加完毕，保温搅拌3小时，反应完全，加入正庚烷(500ml)搅拌30分钟，抽滤，滤饼用正庚烷(100ml×3)洗涤三次，固体在45-50℃下真空干燥4小时，得到棕褐色固体5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯(76.1g，收率：86.6％)。
实施例13 5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯的制备
室温下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯(100g，0.36mol)，甲基叔丁基醚(500ml)和四(三苯基膦)钯(4.16g，3.6mmol)，氩气保护，缓慢滴加三正丁基锡氢(118.6ml，0.43mol)，控温：20-25℃，2小时滴加完毕，保温搅拌2小时，反应完全，加入正庚烷(500ml)搅拌30分钟，抽滤，滤饼用正庚烷(100ml×3)洗涤三次，固体在45-50℃下真空干燥4小时，得到灰色固体5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯(77.6g，收率：88.3％)。
实施例14 5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯的制备
室温下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯(100g，0.36mol)，四氢呋喃(500ml)和四(三苯基膦)钯(4.16g，3.6mmol)，氩气保护，缓慢滴加三正丁基锡氢(118.6ml，0.43mol)，控温：5-10℃，2小时滴加完毕，保温搅拌1小时，反应完全，加入正庚烷(500ml)搅拌30分钟，抽滤，滤饼用正庚烷(100ml×3)洗涤三次，固体在45-50℃下真空干燥4小时，得到黄褐色固体5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯(80.0g，收率：91.0％)。
实施例15 5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯的制备
室温下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯(100g，0.36mol)，四氢呋喃(500ml)和四(三苯基膦)钯(4.16g，3.6mmol)，氩气保护，缓慢滴加三正丁基锡氢(118.6ml，0.43mol)，控温：20-25℃，2小时滴加完毕，保温搅拌3小时，反应完全，加入正庚烷(500ml)搅拌30分钟，抽滤，滤饼用正庚烷(100ml×3)洗涤三次，固体在45-50℃下真空干燥4小时，得到黄褐色固体5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯(77.2g，收率：87.8％)。
实施例16 5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯的制备
室温下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯(100g，0.36mol)，2-甲基四氢呋喃(500ml)和双(三苯基膦)二氯化钯(2.53g，3.6mmol)，氩气保护，缓慢滴加三正丁基锡氢(118.6ml，0.43mol)，控温：25-30℃，2小时滴加完毕，保温搅拌4小时，反应完全，加入正庚烷(500ml)搅拌30分钟，抽滤，滤饼用正庚烷(100ml×3)洗涤三次，固体在45-50℃下真空干燥4小时，得到黄褐色固体5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯(76.6g，收率：87.1％)。
实施例17 5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯的制备
室温下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯(100g，0.36mol)，苯(500ml)和双(三苯基膦)二氯化钯(2.53g，3.6mmol)，氩气保护，缓慢滴加三正丁基锡氢(118.6ml，0.43mol)，控温：25-30℃，2小时滴加完毕，保温搅拌5小时，反应完全，加入正庚烷(500ml)搅拌30分钟，抽滤，滤饼用正庚烷(100ml×3)洗涤三次，固体在45-50℃下真空干燥4小时，得到黄褐色固体5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸丁酯(75.8g，收率：86.2％)。
实施例18 5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯的制备
室温下在1L的三口瓶中加入2-羟基吡啶(34.39g，0.38mol)，二氯甲烷(500ml)和碳酸钾(57.05g，0.41mol)，加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酰氯(100g，0.36mol)，加完后在室温下反应2小时，反应完全，抽滤，滤饼用二氯甲烷(100ml)洗涤，滤液在35-40℃下减压浓缩得到5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酸-2-吡啶酯(121.0g，收率：99.7％)。
室温下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酸-2-吡啶酯(121.0g，0.36mol)，醋酸钯(2.42g，10.8mmol)，三苯基膦(8.50g，32.4mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(500ml)和三乙基硅氢(88.38g，0.76mol)，氩气保护，加热至60℃，反应16小时，反应完全，停止反应并将至室温，将反应体系中加水(2500ml)，搅拌1小时，抽滤，滤饼用水(100ml×2)洗涤和正庚烷(100ml×2)洗涤，固体在45-50℃下真空干燥12小时，得到棕色固体5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯(76.7g，收率：87.3％)。
表2：
试验例1、本发明化合物中有效成分含量和杂质的测定
实验结果显示：通过本发明制备的化合物，完全规避了内酯副产物的生成，使得产品的质量得到更有效的保障。
试验例2、本发明制备工艺的筛选过程
步骤1
步骤2
试验例3、本发明和现有制备工艺的比较：
现有的制备工艺如下：(以5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酸作为起始原料为例)
5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酸异丁酐的制备
室温下在500ml的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酸(50g，0.20mol)和四氢呋喃(200ml)，用冰水浴降温至0-5℃，加入三乙胺(24.73g，0.24mol)，开始滴加氯甲酸异丁酯(32.78g，0.24mol)，控温在0-5℃，滴完后再室温下搅拌2小时，抽滤，滤液在40-45℃下减压浓缩得到棕色液体5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酸异丁酐(69.3g，收率：98.7％)。
5-溴-3-羟甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备
室温下在1L的三口瓶中加入5-溴-2-甲氧酰基-3-吡啶甲酸异丁酐(69.3g，0.20mol)和四氢呋喃(200ml)，降温至-20～-30℃，缓慢滴加含硼氢化钠(15.96g，0.42mol)的水溶液(150ml)，控温在-20～-30℃，滴加完毕后保温反应2小时，滴加水(200ml)萃灭反应，将反应液倒入冰水(800ml)中搅拌30分钟，抽滤，滤饼用水(100ml)洗涤，固体在40-45℃下真空干燥5小时得到黄色固体5-溴-3-羟甲基-2-吡啶甲酸甲酯(15.8g，收率：32.1％)。
注：该步骤产生大量内酯，导致收率很低。
5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯的制备
室温下在250ml的三口瓶中加入5-溴-3-羟甲基-2-吡啶甲酸甲酯(15.8g，64.2mmol)和二氯甲烷(158ml)，用冰水浴降温至0-10℃，分批加入戴斯-马丁氧化剂(40.9g，96.3mmol)，控温在0-10℃，加完后，在室温下搅拌16小时，滴加饱和碳酸氢钠溶液(100ml)调节体系pH＝8，抽滤，滤液分液，水相再用二氯甲烷(50ml)萃取一次，合并有机相用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸钠(30g)干燥2小时，抽滤，滤液在40-45℃下减压浓缩得到淡黄色固体5-溴-3-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯(12.8g，收率：81.6％)。
通过对比实验得知，本发明的制备方法相对于现有制备工艺，其优越性主要表现在以下几个方面：
1、本发明的反应步骤少于现有工艺的反应步骤；
2、本发明的整体摩尔收率要远高于现有工艺的摩尔收率；
3、本发明较现有工艺可完全规避内酯副产物的生成。