本发明属于药物合成技术领域，涉及一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法。
背景技术：
富马酸替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate),是一种新型核苷酸类转录酶抑制剂，该药物由美国吉利德科学(Gilead Sciences)公司研发，主要通过抑制HIV-1逆转录酶的活性而抑制HIV病毒的复制。富马酸替诺福韦二吡呋酯是替诺福韦的前药，具有良好的抗HIV和HBV活性，2001年经美国FDA批准用于治疗人免疫缺陷病毒的感染。目前已在加拿大、欧洲等多个国家和地区上市，其作为治疗HIV的一线药物，具有很好的应用前景。富马酸替诺福韦二吡呋酯的化学名称为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰氧基甲酯富马酸盐，具体化学结构如下：
富马酸替诺福韦二吡呋酯一般是通过先制备替诺福韦二吡呋酯然后在富马酸酸化得到。
CN101239989B公开了一种核酸酐类似物，具体公开了替诺福韦二吡呋酯的制备方法，该方法以替诺福韦和氯甲基异丙基碳酸之为原料，N-甲基吡咯烷酮为溶剂，三乙胺为缚酸剂制备替诺福韦二吡呋酯。实践发现该反应副反应较多，替诺福韦二吡呋酯的有效转化率不到60％。并且后处理纯化难度较大。
CN102453055B公开了一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，该方法使用四丁基溴化铵作为相转移催化剂，催化效果良好，收率大大提高，但是相转移催化剂四丁基溴化铵用量过大，需要使用底物的1～3当量才能取得良好的结果，大量相转移催化剂的使用，使得反应液后处理会大量析出固体，包裹产物，工作量大，产品纯化困难，并且四丁基溴化铵具有对皮肤、呼吸系统等刺激毒性，不利于操作者的安全。
因此，鉴于上述替诺福韦二吡呋酯的制备过程中还存在的问题，需要开发一种更安全、收率更高、后处理更加简单的方法。
技术实现要素：
本发明目的在于克服现有的替诺福韦二吡呋酯的制备方法中大量使用刺激性催化剂、收率不高以及后处理困难等问题，提供一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法。
为了实现本发明的目的，本发明提供一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，该制备方法包括：在缚酸剂存在下，将替诺福韦与卤代甲基异丙基碳酸酯在离子液体中反应得到替诺福韦二吡呋酯。
在本发明中，发明人采用离子液体作为溶剂应用到替诺福韦与卤代甲基异丙基碳酸酯的反应中来，离子液体既作为溶剂同时也作为反应的催化剂，解决了大量使用刺激性溶剂N-甲基吡咯烷酮以及大量刺激性相转移催化剂如四丁基溴化铵等的问题，生产工艺中工作量大大减少，适合工业化生产。
在本发明中，为了使得反应更加充分，优选情况下，替诺福韦与缚酸剂、卤代甲基异丙基碳酸酯的用量摩尔比为1：3～5：2～4。
优选地，相对于每克替诺福韦，离子液体的用量为3～5ml。在本发明中，发明人发现，不同离子液体对于本发明的结果具有很大的差异性，优选地，离子液体为1-丁基吡啶四氟硼酸盐。
在本发明中，所述缚酸剂可以为常规的有机碱或者无机碱，优选为有机碱，进一步优选为二乙胺、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种。
在本发明中，反应的条件包括：反应温度为30～40℃。采用本发明提供的条件，反应时间为1～3小时即可完成反应。
本发明中所述卤代甲基异丙基碳酸酯中卤代是指卤素取代，例如氯代、溴代、碘代灯光，例如所述卤代甲基异丙基碳酸酯可以为氯甲基异丙基碳酸酯或溴甲基异丙基碳酸酯。
本发明提供的方法中，反应过程可以根据常用手段进行监控，例如LCMS、GCMS、TLC等。
本发明提供的方法在反应完毕后可以采用一般的后处理方式，根据需要得到相应纯度要求的化合物，例如，反应后处理可以为：反应结束后，冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物石油醚重结晶得到替诺福韦二吡呋酯。
本发明提供的替诺福韦二吡呋酯的制备方法，避免使用大量刺激性N-甲基吡咯烷酮以及相转移催化剂，降低了成本、减少了后处理的工作量，反应时间有效缩短并且取得了良好的收率。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
制备例
[BuPy]BF4(1-丁基吡啶四氟硼酸盐)的合成
在干燥三口烧瓶中，加入31.6g吡啶、68.5g的溴代正丁烷以及100ml乙腈加入到250ml，反应体系加热至75℃，保温搅拌反应8小时，监测反应完毕，减压浓缩得到淡黄色固体，然后将固体用丙酮洗涤三次，40℃真空干燥12小时得到白色溴化N-丁基吡啶固体79.6g，收率92.2％。
在另一干燥三口烧瓶中，加入0.2mol溴化N-丁基吡啶和0.25mol氟硼酸钠以及50ml丙酮升温至40℃，保持温度搅拌反应24小时，监测反应完毕，抽滤，滤液减压浓缩得到N-丁基吡啶四氟硼酸盐粗品，将粗品溶于二氯甲烷，过滤，滤液减压浓缩得到淡黄色液体N-丁基吡啶四氟硼酸盐44.2g，收率94.3％。
1HNMR(400MHz,D2O,DSS外标),δ8.75(d,J＝6.8Hz,2H)；8.46(t,J＝7.6Hz,1H)；8.01(t,J＝6.8Hz,2H)；4.52(t,J＝7.2Hz.2H)；1.97～1.87(m,2H)1.92；1.34(m,2H)；1.32～1.25(m,2H)；0.90(t,3H)。
实施例1
替诺福韦二吡呋酯的制备
将替诺福韦28.7g(0.1mol)、缚酸剂40.5g(三乙胺，0.4mol)、氯甲基异丙基碳酸酯30.5g(0.2mol)以及离子液体(1-丁基吡啶四氟硼酸盐)100ml加入到反应烧瓶中，升温至40℃搅拌反应1.5小时，反应结束后，冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物石油醚重结晶得到替诺福韦二吡呋酯46.6g，收率89.7％，HPLC纯度99.65％。
实施例2
替诺福韦二吡呋酯的制备
将替诺福韦28.7g(0.1mol)、缚酸剂50.6g(三乙胺，0.5mol)、氯甲基异丙基碳酸酯45.8g(0.3mol)以及离子液体(1-丁基吡啶四氟硼酸盐)120ml加入到反应烧瓶中，升温至40℃搅拌反应1.5小时，反应结束后，冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物石油醚重结晶得到替诺福韦二吡呋酯47.1g，收率90.6％，HPLC纯度99.47％。
实施例3
替诺福韦二吡呋酯的制备
将替诺福韦28.7g(0.1mol)、缚酸剂38.8g(二异丙基乙胺，0.3mol)、氯甲基异丙基碳酸酯45.8g(0.3mol)以及离子液体(1-丁基吡啶四氟硼酸盐)120ml加入到反应烧瓶中，升温至40℃搅拌反应1.5小时，反应结束后，冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物石油醚重结晶得到替诺福韦二吡呋酯46.8g，收率90.1％，HPLC纯度99.83％。
实施例4
替诺福韦二吡呋酯的制备
将替诺福韦28.7g(0.1mol)、缚酸剂40.5g(三乙胺，0.4mol)、氯甲基异丙基碳酸酯30.5g(0.2mol)以及离子液体(1-丁基吡啶四氟硼酸盐)100ml加入到反应烧瓶中，升温至50℃搅拌反应1.5小时，反应结束后，冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物石油醚重结晶得到替诺福韦二吡呋酯37g，收率71.3％，HPLC纯度99.65％。
对比例1
将替诺福韦28.7g(0.1mol)、缚酸剂40.5g(三乙胺，0.4mol)、氯甲基异丙基碳酸酯30.5g(0.2mol)以及N,N-二甲基甲酰胺100ml加入到反应烧瓶中，升温至40℃监测并搅拌反应15小时，冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物石油醚重结晶得到替诺福韦二吡呋酯9.5g，收率18.3％，HPLC纯度99.65％。
对比例2
将替诺福韦28.7g(0.1mol)、缚酸剂40.5g(三乙胺，0.4mol)、氯甲基异丙基碳酸酯30.5g(0.2mol)以及N-甲基吡咯烷酮100ml加入到反应烧瓶中，升温至40℃监测并搅拌反应10小时，反应结束后，冷却至室温，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物石油醚重结晶得到替诺福韦二吡呋酯10.4g，收率20.1％，HPLC纯度99.65％。
综上，本发明提供了一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，该方法避免使用大量刺激性N-甲基吡咯烷酮溶剂以及相转移催化剂，降低了成本、减少了后处理的工作量，反应时间有效缩短并且取得了良好的收率。