无定型右旋雷贝拉唑钠及其制备方法与流程

本发明涉及一种右旋雷贝拉唑钠及其制备方法，特别是涉及一种无定型右旋雷贝拉唑钠及其制备方法。

背景技术：

右旋雷贝拉唑钠，化学名称为R-(+)-2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠，分子量为381.42，分子式为C₁₈H₂₀N₃NaO₃S，其结构式如下式I所示。作为一种苯并咪唑取代物，右旋雷贝拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑之后第4个上市的质子泵抑制剂，其通过与胃腔内壁细胞质子泵的键合作用，抑制胃酸分泌，达到治疗胃溃疡等适应症的作用。与奥美拉唑相比，右旋雷贝拉唑对H+/K+-ATP酶的抑制作用更强，而且抑制可恢复，对血浆胃泌素水平影响较少，具有专一的选择性。此外，右旋雷贝拉唑钠对幽门螺杆菌(HP)的抑制作用强，作用速度较快，对胃食管反流病和十二指肠溃疡均有较好的疗效。

目前，国内外所报道的右旋雷贝拉唑钠晶型及制备方法主要包括：

(1)单水合物：将右旋雷贝拉唑加入氢氧化钠和乙腈中搅拌成盐，然后加入甲醇过滤，再加入乙酸乙酯在室温下搅拌析晶12小时，得到右旋雷贝拉唑单水合物。使用卡尔费休水分滴定其含水量为4.6％～5.0％。

(2)α晶型：将右旋雷贝拉唑钠加入乙酸乙酯中，在40℃下搅拌溶解，然后在20～25℃保温搅拌3天，过滤、干燥，得到右旋雷贝拉唑α晶型。使用卡尔费休水分滴定其含水量为2.5％～2.8％。

(3)β晶型：将右旋雷贝拉唑钠加入乙酸乙酯中，在40℃下搅拌溶解，然后加入氢氧化钠水溶液，在20～25℃保温搅拌4～24小时，减压干燥，得到右旋雷贝拉唑β晶型。使用卡尔费休水分滴定其含水量为6.0％～7.2％。

现有的右旋雷贝拉唑钠晶型的水含量均较高，一般大于2％，稳定性较差，在制成制剂时，人体吸收的速度较慢。

技术实现要素：

基于此，本发明的目的在于，提供一种无定型右旋雷贝拉唑钠及其制备方法，该无定型右旋雷贝拉唑钠具有含水量低、稳定性高、易于吸收的优点。

一种无定型右旋雷贝拉唑钠的制备方法，包括以下步骤：

1)取手性配体、钛类催化剂、有机碱、水和反应溶剂，混合后加热搅拌，形成手性催化剂；然后加入雷贝拉唑硫醚(化学名称为2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑)，再加入氧化剂进行不对称氧化反应，得到右旋雷贝拉唑；

2)将右旋雷贝拉唑溶解于醇类溶剂中，加入钠盐进行成盐反应，反应结束后进行浓缩处理，得到右旋雷贝拉唑钠油状物；

3)向右旋雷贝拉唑钠油状物加入提取溶剂，得到右旋雷贝拉唑钠提取液；然后加入醚类溶剂中进行结晶处理，经干燥处理后得到所述的无定型右旋雷贝拉唑钠。

进一步地，在步骤1)中，所述手性配体为L-酒石酸二乙酯，其用量为雷贝拉唑硫醚的0.2～2.0当量；所述钛类催化剂为钛酸四异丙酯，其用量为雷贝拉唑硫醚的0.2～2.0当量；所述有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，其用量为雷贝拉唑硫醚的0.3～0.6当量；所述水的用量为雷贝拉唑硫醚重量的0.0005～0.001倍；所述反应溶剂为无水乙醇或无水甲醇，其用量为雷贝拉唑硫醚重量的3～6倍；所述氧化剂为过氧化氢异丙苯，其用量为雷贝拉唑硫醚重量的1.5～2.5倍。

进一步地，在步骤1)中，所述加热搅拌的温度为40～60℃，搅拌时间为0.5～3小时；所述氧化反应的温度为-20～10℃，反应时间1～10小时。

进一步地，在步骤1)中，氧化反应终止后，加入无机碱水溶液搅拌反应，然后用洗涤溶剂洗涤，静置分层后，向水层加入提取溶剂，并调节其pH值，提取溶剂层经减压浓缩后，加入酮类溶剂溶解，再滴加纯化水析出固体，过滤后经真空干燥后得到右旋雷贝拉唑固体。

进一步地，在步骤1)中，所述的无机碱水溶液为氢氧化钾水溶液，其质量浓度为8％～15％；所述的洗涤溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯或乙酸丁酯；所述的提取溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳；所述提取溶剂层用盐酸、冰乙酸或甲酸调节pH值至6～7；所述的酮类溶剂为丙酮。

进一步地，在步骤2)中，所述的醇类溶剂为无水乙醇，其用量为雷贝拉唑硫醚重量的2～10倍；所述的钠盐为氢氧化钠、乙醇钠或叔丁醇钠，其用量为雷贝拉唑硫醚的0.8～1.2当量；所述的浓缩处理为减压浓缩。

进一步地，在步骤3)中，所述的提取溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，其用量为雷贝拉唑硫醚重量的4～10倍。更优选地，所述的提取溶剂为二氯甲烷，其用量为雷贝拉唑硫醚重量的5～7倍。

进一步地，在步骤3)中，所述的醚类溶剂为异丙醚或甲基叔丁基醚，其用量为雷贝拉唑硫醚重量的8～20倍。更优选地，所述的醚类溶剂为异丙醚，其用量为雷贝拉唑硫醚重量的10～15倍。

进一步地，在步骤3)中，所述右旋雷贝拉唑钠提取液的水分含量＜1.0％。本发明通过乙醇带蒸方式控制提取液的水分含量；若提取液的水分含量大于1.0％，无法获得无定型右旋雷贝拉唑钠；若提取液的水分含量大于5.0％，则会形成右旋雷贝拉唑钠单水合物。

进一步地，在步骤3)中，所述的结晶处理是将右旋雷贝拉唑钠提取液滴加至35～40℃的醚类溶剂中，析出结晶物后，在35～40℃下保温搅拌3～5小时，然后降温至15～20℃，过滤。

进一步地，在步骤3)中，所述的干燥处理是在35～40℃下进行真空干燥。

一种无定型右旋雷贝拉唑钠，由本发明所述的制备方法制得，其水分含量≤0.3％。

本发明所述的无定型右旋拉唑钠的制备工艺路线如图1所示。

本发明所述的无定型右旋雷贝拉唑钠及其制备方法具备如下优点：

1、本发明提供了一种无定型的右旋雷贝拉唑钠，与现有技术中的右旋雷贝拉唑钠单水合物、α晶型、β晶型相比，其水含量更低，稳定性更高，且粒度均匀，制备成药用制剂后，其溶出更快，更有利于人体吸收。

2、本发明提供了一种无定型右旋雷贝拉唑钠的制备方法，将右旋雷贝拉唑溶解于醇类溶剂中进行成盐反应，所得右旋雷贝拉唑钠经提取溶剂提取后，加入醚类溶剂进行结晶处理，即得到无定型的右旋雷贝拉唑钠固体。进一步地，本发明采用二氯甲烷作为提取溶剂，将提取液滴加至异丙醚中进行结晶，并将提取液的水分含量控制在0.5％以下，能够确保析出的固体为无定型态；同时将结晶处理的温度控制在35～40℃内，能够确保产物中不会存在油状物等杂质。

3、本发明所述的无定型右旋雷贝拉唑钠的制备方法中，以手性配体、钛类催化剂和有机碱在少量水和反应溶剂的存在下形成手性催化剂，并与雷贝拉唑硫醚络合形成手性复合物，经不对称氧化反应形成右旋雷贝拉唑，该方法立体选择性高、收率高、反应条件容易实现、操作简单，且所获得的产品光学纯度高。进一步地，手性催化剂中少量水的存在能够促进手性催化剂的形成，但若水的用量过多，则会导致手性催化剂的分解，本发明通过限定水的用量，能够确保手性催化剂形成和不对称氧化反应的顺利进行；加入有机碱作缚酸剂，能够维持反应体系酸碱平衡；此外，本发明采用过氧化氢异丙苯作为氧化剂，能够将雷贝拉唑硫醚直接氧化成目标产物，避免产生不完全氧化杂质；采用无水乙醇作为反应溶剂，其对雷贝拉唑硫醚、雷贝拉唑的溶解度大，反应体系呈均相，且对环境的污染较小。

为了更好地理解和实施，下面结合附图详细说明本发明。

附图说明

图1为本发明所述的无定型右旋雷贝拉唑钠的制备工艺路线图；

图2为本发明所述的无定型右旋雷贝拉唑钠的X衍射图谱；

图3为本发明所述的无定型右旋雷贝拉唑钠的差热分析图谱；

图4为本发明所述的无定型右旋雷贝拉唑钠的质谱图；

图5为本发明所述的无定型右旋雷贝拉唑钠的¹H核磁共振图谱；

图6为本发明所述的无定型右旋雷贝拉唑钠的¹³C核磁共振图谱；

图7为本发明所述的无定型右旋雷贝拉唑钠的红外图谱；

图8为本发明所述的无定型右旋雷贝拉唑钠的溶出曲线图。

具体实施方式

实施例1：

将9.0g(0.044mol)L-酒石酸二乙酯、12.4g(0.044mol)钛酸四异丙酯、8.8g N,N-二异丙基乙胺、0.03g水和110g无水乙醇加入到1000mL三颈瓶中，升温至45℃，搅拌反应1小时；降温至0℃，加入50g(0.146mol)雷贝拉唑硫醚，再加入180g过氧化氢异丙苯的醇溶液(90g过氧化氢异丙苯+90g无水乙醇)，控温至0～5℃反应3小时。

经液相色谱检测，雷贝拉唑硫醚的含量为1.4％，过氧化物含量为1％，终止反应。向反应溶液中加入600g 12wt％的氢氧化钾水溶液，室温搅拌1小时，用150g甲苯洗涤，静置分液，水层再用150g乙酸乙酯洗涤，静置分液，向水层加入冰乙酸调pH值至6～7，加入二氯甲烷提取，减压浓缩，向浓缩液中加入200g丙酮溶解，滴加400g纯化水，析出固体，将溶液降温10～15℃搅拌1小时，过滤，将固体在40℃真空条件下干燥，得到右旋雷贝拉唑固体44.5g，摩尔收率为85％。

实施例2：

取实施例1制得的右旋雷贝拉唑10g，加入40g无水乙醇将其溶解，然后加入1.3g氢氧化钠，室温下搅拌1小时进行成盐反应。反应结束后，在45℃下进行减压浓缩，再加入40g无水乙醇带蒸一次，得到右旋雷贝拉唑钠油状物。

向右旋雷贝拉唑钠油状物中加入40g二氯甲烷并搅拌溶解，得到右旋雷贝拉唑钠提取液。用库伦法检测提取液的水分含量＜0.5％，取160g异丙醚，加热至35～40℃，在搅拌下将提取液缓慢滴加到异丙醚中，析出白色固体，维持在35～40℃下搅拌3小时，而后降温至15～20℃，过滤，对析出的白色固体进行减压干燥，即得到无定型右旋雷贝拉唑钠。

实施例3：

取实施例1制得的右旋雷贝拉唑10g，加入50g无水乙醇将其溶解，然后加入1.3g氢氧化钠，室温下搅拌1小时进行成盐反应。反应结束后，在50℃下进行减压浓缩，再加入40g无水乙醇带蒸一次，得到右旋雷贝拉唑钠油状物。

向右旋雷贝拉唑钠油状物中加入60g二氯甲烷并搅拌溶解，得到右旋雷贝拉唑钠提取液。用库伦法检测提取液的水分含量＜0.5％，取200g异丙醚，加热至35～40℃，在搅拌下将提取液缓慢滴加到异丙醚中，析出白色固体，维持在35～40℃下搅拌4小时，而后降温至15～20℃，过滤，对析出的白色固体进行减压干燥，即得到无定型右旋雷贝拉唑钠。

实施例4：

取实施例1制得的右旋雷贝拉唑10g，加入45g无水乙醇将其溶解，然后加入1.4g氢氧化钠，室温下搅拌1小时进行成盐反应。反应结束后，在50℃下进行减压浓缩，再加入40g无水乙醇带蒸一次，得到右旋雷贝拉唑钠油状物。

向右旋雷贝拉唑钠油状物中加入55g二氯甲烷并搅拌溶解，得到右旋雷贝拉唑钠提取液。用库伦法检测提取液的水分含量＜0.5％，取130g异丙醚，加热至35～40℃，在搅拌下将提取液缓慢滴加到异丙醚中，析出白色固体，维持在35～40℃下搅拌5小时，而后降温至15～20℃，过滤，对析出的白色固体进行减压干燥，得到无定型右旋雷贝拉唑钠。

结构鉴定：

对实施例2～4所制得的终产物进行X射线粉末衍射鉴定，鉴定结果如图2所示。在以Cu-Kα辐射、2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱中，没有峰型，表明实施例2～4制得的右旋雷贝拉唑钠为无定型固体。

采用卡尔费休水分滴定法，测定实施例2～4所制得的终产物的含水量，检测结果表明，其含水量均≤0.3％。

采用差热分析仪，测定实施例2～4所制得的终产物的差热曲线，检测结果如图3所示，检测结果表明，其在140.2℃有吸收峰。

对实施例2～4所制得的终产物进行质谱鉴定，其质谱图如图4所示。质谱图中的离子峰m/z＝382.1和m/z＝360.1，分别对应右旋雷贝拉唑钠的相对分子质量M的[M+H]⁺和[M-Na+2H]⁺。

对实施例2～4所制得的终产物进行核磁共振图谱鉴定，其核磁共振图谱如图5、图6所示，其核磁共振图谱分析结果如下表1、表2所示。

表1无定型右旋雷贝拉唑钠的¹H核磁共振图谱分析结果

表2无定型右旋雷贝拉唑钠的¹³C核磁共振图谱分析结果

对实施例2～4所制得的终产物进行红外图谱鉴定，其红外图谱如图7所示，其红外图谱分析结果如下表3所示。

表3无定型右旋雷贝拉唑钠的红外图谱分析结果

上述X-射线粉末衍射分析、差热分析、质谱、核磁共振图谱和红外图谱的测定结果表明，实施例2～4所制得的终产物均为无定型右旋雷贝拉唑钠。

工艺比较：

本发明对所述无定型右旋雷贝拉唑钠制备方法中的结晶处理工艺进行了筛选和比较，分析结果如表4所示。

表4结晶处理工艺分析结果

由表4的分析结果可见，本发明所述的无定型右旋雷贝拉唑钠的结晶处理工艺的必要条件为：采用二氯甲烷作为提取溶剂，所得提取液的水分含量控制在0.5％以下，在35～40℃的温度范围内将提取液滴加入醚类溶剂中。若提取溶剂、溶剂滴加方式、水分含量、结晶温度等条件选择不当，均无法获得本发明所述的无定型右旋雷贝拉唑钠产物。

性能测试：

分别取现有技术中的右旋雷贝拉唑钠单水合物、α晶型、β晶型的样品及实施例2～4所得到的无定型右旋雷贝拉唑钠样品，分别将其置于PE袋，再用黑色PE袋密封，装入铝听，置于温度为40±2℃、湿度为75±5％的条件下进行加速试验，测试样品的稳定性，试验结果如表5所示。

试验结果表明，随着时间的延长，右旋雷贝拉唑钠单水合物、α晶型和β晶型样品的含量均有明显的降低，而无定型右旋雷贝拉唑钠样品的含量无明显变化，且无定型右旋雷贝拉唑钠样品的水分含量能够维持在较低的水平。由此可见，与现有的右旋雷贝拉唑钠单水合物、α晶型和β晶型相比，本发明的无定型右旋雷贝拉唑钠具有更佳的稳定性。

表5各晶型的右旋雷贝拉唑钠样品的加速试验结果

分别取现有技术中的右旋雷贝拉唑钠单水合物、α晶型、β晶型的样品及实施例2～4所得到的无定型右旋雷贝拉唑钠样品，按照传统工艺制成片剂，测试各片剂样品的溶出度，测试结果如图8所示。

试验结果表明，与现有的右旋雷贝拉唑钠单水合物、α晶型和β晶型相比，由本发明的无定型右旋雷贝拉唑钠制成的片剂，具有更佳的溶出度。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。