本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种高纯度度他雄胺原料药及其制备技术。
背景技术：
：度他雄胺由葛兰素史克出品，为治疗良性前列腺增生的药物，于2002年在美国上市，并于2011年4月在中国上市，剂型为软胶囊，规格为0.5mg/粒，商品名为安福达。其化学式如下：文献报道的合成路线有两条，都以F5酸(3-氧代-4-雄甾烯-17β-羧酸)为起始原料，具体如下：路线一：参见美国专利US5565467该路线将F5酸的A环4位双键氧化开环，插入N原子再关环得到A环氮杂的F8酸，将F8酸的5位双键还原得到F9酸；F9酸在氧化剂的作用下脱去1,2位的H生成F10酸，F10酸的17位羧基与2,5-二(三氟甲基)苯胺缩合即生成度他雄胺。路线二：参见CN1057771C该路线将2,5-二(三氟甲基)苯胺先接到F5酸的17位羧基上，然后经过开环、关环、还原、脱氢等反应制得度他雄胺。目前主流生产路线为路线一，文献US5565467等对路线一报道了两种工艺：此两种工艺都经过了F10酸与氯化亚砜反应生成酰氯的步骤，再与2,5-二(三氟甲基)苯胺反应，在反应过程中容易产生式V化合物17β异构体的杂质，且难以重结晶除去，究其原因，可能是F10酸与氯化亚砜反应生成的酰氯容易在酸性条件下发生翻转，造成17β异构体杂质的增加，在美国药典中限度为0.3％。根据文献报道，度他雄胺粗品用乙腈重结晶，但研究发现乙腈难以通过普通的干燥方法完全除去，究其原因，是因为乙腈与度他雄胺的氨基以氢键相连，另外度他雄胺颗粒较大，造成颗粒内部乙腈难以通过干燥除去。美国药典中度他雄胺中乙腈的限度为0.3％，大大高于中国药典对乙腈的限度即0.041％。所以找到合适的度他雄胺原料药合成及结晶方法，减少17β异构体及成品中乙腈的溶剂残留成为目前的一项课题。技术实现要素：针对上述问题，本发明提供一种高纯度的度他雄胺，度他雄胺中乙腈残留为≤0.04％，式V杂质残留≤0.02％，总杂≤0.15％。本发明还提供上述高纯度的度他雄胺的制备方法：包括如下步骤：a)将式II化合物、式III化合物溶于甲苯，加热至回流，用分水器分离反应所生成的水，得到式IV化合物；b)将式IV化合物与2,5-三氟甲基苯胺反应得到度他雄胺粗品(即化合物I)；其中R为烷基；c)将度他雄胺粗品(即化合物I)用乙腈溶解，冷却析晶，过滤，干燥，并粉碎至D90为15-20微米，D50为8-12微米，再次干燥。作为上述制备方法的优选，所述步骤a)中式III化合物中R基为甲基、乙基、丙基，异丙基中的一种。作为进一步的改进方法，所述步骤a)中式III化合物中R基为异丙基。作为上述步骤的一种改进，步骤b)反应所用溶剂为二氯甲烷、二氧六烷或吡啶中一种或几种。作为以上制备方法的改进，步骤c)所述度他雄胺的粉碎方法为气流粉碎。作为进一步的改进方法，步骤c)所述度他雄胺的干燥方式为真空干燥，干燥温度为50-60℃，真空度为0.08-1.0MPa。有益效果：1、本发明所提供的精制方法可以有效减少度他雄胺成品中乙腈的残留；2、本发明所提供的度他雄胺合成方法可以有效避免式V化合物杂质的生成。具体实施方式实施例1a)将式II化合物F10酸80g、2-甲基丙酸30.2g溶于甲苯，加热至回流，用分水器分离反应所生成的水，回流反应4h，反应过程中固体析出，反应结束后，冷却至10-20℃，过滤，得滤饼，干燥得固体即式VI化合物103g。b)将式VI化合物103g与2,5-三氟甲基苯胺60g加入到二氯甲烷1500ml溶液中常温反应3小时，减压浓缩至干，加入乙腈700ml加热溶解，冷却至10-15℃，过滤，得滤饼。将滤饼用真空干燥箱减压干燥3h，干燥温度为50-60℃，真空度为0.08-1.0MPa，取出干燥品，用气流粉碎机粉碎成粉末，粉碎后用粒度仪检测，D90为15微米，D50为8微米，再次用真空干燥箱减压干燥3h即可，干燥温度为50-60℃，真空度为0.08-1.0MPa，从而得到度他雄胺精制品109.16g，总收率为81.9％。核磁检测条件：溶剂:CDCl3、共振频率:500MHz检测数据如下：实施例2a)将式II化合物F10酸80g、乙酸27.3g溶于甲苯，加热至回流，用分水器分离反应所生成的水，回流反应3h，反应过程中固体析出，反应结束后，冷却至10-20℃，过滤，得滤饼，干燥得固体即式VI化合物99.8g。b)将式VI化合物99.8g与2,5-三氟甲基苯胺61g加入到二氧六环1500ml溶液中常温反应6小时，减压浓缩至干，加入乙腈720ml加热溶解，冷却至10-15℃，过滤，得滤饼。将滤饼用真空干燥箱减压干燥3h，干燥温度为50-60℃，真空度为0.08-1.0MPa，取出干燥品，用气流粉碎机粉碎成粉末，粉碎后用粒度仪检测，D90为20微米，D50为12微米，再次用真空干燥箱减压干燥3h即可，干燥温度为50-60℃，真空度为0.08-1.0MPa，从而得到度他雄胺精制品108.2g，收率为81.2％。核磁检测条件：溶剂:CDCl3、共振频率:500MHz检测数据如下：化学位移(ppm)多重性质子数6.78d15.81d16.46s13.33dd11.66m21.09m11.81m11.53m11.08m11.82m11.48m11.41m12.13m11.25m11.77m11.38m11.90m12.29m12.39t10.81s30.98s37.54s17.75s17.46d18.75s1实施例3a)将式II化合物F10酸80g、丙酸28g溶于甲苯，加热至回流，用分水器分离反应所生成的水，回流反应3h，反应过程中固体析出，反应结束后，冷却至5-10℃，过滤，得滤饼，干燥得固体即式VI化合物105g。b)将式VI化合物105g与2,5-三氟甲基苯胺60g加入到吡啶1700ml溶液中常温反应3小时，减压浓缩至干，加入乙腈700ml加热溶解，冷却至10-15℃，过滤，得滤饼。将滤饼用真空干燥箱减压干燥3h，干燥温度为50-60℃，真空度为0.08-1.0MPa，取出干燥品，用气流粉碎机粉碎成粉末，粉碎后用粒度仪检测，D90为9微米，D50为6微米，再次用真空干燥箱减压干燥3h即可，干燥温度为50-60℃，真空度为0.08-1.0MPa，从而得到度他雄胺精制品107.34g，总收率为80.5％。核磁检测条件：溶剂:CDCl3、共振频率:500MHz检测数据如下：实施例4a)将式II化合物F10酸80g、丁酸30.2g溶于甲苯，加热至回流，用分水器分离反应所生成的水，回流反应4h，反应过程中固体析出，反应结束后，冷却至10-20℃，过滤，得滤饼，干燥得固体即式VI化合物104g。b)将式VI化合物104g与2,5-三氟甲基苯胺60g加入到四氢呋喃1500ml溶液中常温反应3小时，减压浓缩至干，加入乙腈700ml加热溶解，冷却至10-15℃，过滤，得滤饼。将滤饼用真空干燥箱减压干燥3h，干燥温度为50-60℃，真空度为0.08-1.0MPa，取出干燥品，用气流粉碎机粉碎成粉末，粉碎后用粒度仪检测，D90为13微米，D50为8微米，再次用真空干燥箱减压干燥3h即可，干燥温度为50-60℃，真空度为0.08-1.0MPa，从而得到度他雄胺精制品109.58g，总收率为82.2％。核磁检测条件：溶剂:CDCl3、共振频率:500MHz检测数据如下：对比实施例将式II化合物F10酸31.7克，溶于吡啶800毫升制成溶液，降温至-10℃，搅拌加入氯化亚砜(14.3克，120毫摩尔)。该混合物于20℃搅拌2.5-3小时，生成酰氯(17β-氯甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮)；向上述酰氯溶液中加入2,5-二(三氟甲基)苯胺23.1克，继续搅拌4-6小时，加入960毫升水，得到的悬浮液室温搅拌过夜。过滤，得到类白色固体粗品。粗品用725毫升乙腈在70℃溶解重结晶，溶液蒸馏去除部分乙腈，冷却过滤，得到白色结晶性固体35.2g。核磁检测条件：溶剂:CDCl3、共振频率:500MHz检测数据如下：实施例5将实施例1至4以及对比实施例检测乙腈溶剂残留与有关物质。乙腈气相检测方法：取度他雄胺约1.0g，精密称定，置10ml量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；取乙腈适量，精密称定，加N,N-二甲基甲酰胺定量稀释分别制成每1ml中约含乙腈0.041mg作为两对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各1.0ml，置顶空瓶，密封。照残留溶剂测定法(中国药典2010年版二部附录ⅧP第二法)试验，以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度为40℃，维持4分钟，以每分钟50℃的速率升温至100℃，维持3分钟，再以每分钟50℃的速率升温至180℃，维持4分钟；检测器温度为250℃；进样口温度为200℃；顶空瓶平衡温度为90℃，平衡时间为30分钟。取对照品溶液顶空进样，各成分峰间的分离度均应符合要求。取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。按外标法以峰面积计算度他雄胺中乙腈含量。检测结果如下：实施例实施例1实施例2实施例3实施例4对比实施例乙腈残留(％)0.0220.0160.0190.0180.26将实施例1至4以及对比实施例检测式V化合物的含量及其他杂质。度他雄胺有关物质检测方法取度他雄胺适量，精密称定，用乙腈-水(60:40)溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用乙腈-水(60:40)稀释制成每1ml中约含3μg的溶液，作为对照溶液。取式V化合物，用乙腈-水(60:40)溶解并稀释制成每1ml中约含式V化合物的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(如AgilentZORBAXSB-C184.6mm×250mm，5μm或极性相近)；以0.01mol/L的磷酸二氢钾溶液(磷酸调节pH至3.0±0.05)为流动相A；乙腈为流动相B；按下表进行线性梯度洗脱；柱温为30℃；检测波长为210nm。取系统适用性试验溶液20μl注入液相色谱仪，度他雄胺峰与5β-度他雄胺峰的分离度应不小于1.5。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％。再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，除溶剂峰与梯度洗脱峰外，F10酸、5β-度他雄胺和1,2-二氢度他雄胺峰(相对保留时间依次约为0.18、0.94和1.13)分别除以校正因子0.82、0.86和0.63后的峰面积，均不得大于对照溶液主峰面积的0.4倍(0.2％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.1％)，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0％)。梯度洗脱时间表检测结果如下：实施例实施例1实施例2实施例3实施例4对比实施例式V化合物含量(％)未检出0.010.010.020.16总杂(％)0.120.130.120.120.58可见，本发明所制得的度他雄胺与现有技术相比具有明显的优势，乙腈残留大大USP度他雄胺中乙腈残留相，符合中国药典对于乙腈残留一般项的要求。但是本发明并不限于上述实施例,在本领域普通技术人员所具备的知识范围内,还可以对本发明的内容作出种种变化，均属于本发明的保护范围。当前第1页1 2 3