结晶配体6，6’‑[[3，3’，5，5’‑四(1，1‑二甲基乙基)‑[1，1’‑联苯]‑2，2’‑二基]双(氧基)]双二苯并[d，f][1，3，2]‑二氧杂磷杂庚英(dioxaphosphepin)的制作方法

背景技术：

本发明涉及双亚磷酸酯配体的结晶形式。

双亚磷酸酯通常用作过渡金属催化的反应如加氢甲酰化和氢氰化的配体。通常用作双亚磷酸酯配体的是6，6'-[[3，3'，5，5'-四(1，1-二甲基乙基)-[1，1'-联苯]-2，2'-二基]双(氧基)]双二苯并[d，f][1，3，2]-二氧杂磷杂庚英(dioxaphosphepin)(下文的配体a)，在式1中示出：

与许多有机分子一样，配体a是能够以多种形式存在的结晶材料。在us8,796,481和yuanhao等.“crystalstructureof6,6'-(3,3'5,5'-tetra-tertbutylbiphenyl-2,2'-diyl)bis(oxy)didibenzo[d,f]-[1,3,2]dioxaphosphepine”chinesej.struct.chem.,第31卷,673(2012)中公开了一种结晶非溶剂化物和多种溶剂化物形式。

us2014/0288322a1公开了通过用仲醇(例如，异丙醇)在72℃至75℃下处理数小时来制备快速干燥形式的配体a的方法。未公开所得材料的晶体结构。us8,796,481描述了制备配体a的非溶剂化形式以及许多溶剂化物的方式。如此描述的结晶非溶剂化物的制备也需要升高的温度，例如，至少65℃，并且优选地高于85℃。虽然us2014/0288322a1和us8,796,481中描述的配体a的两种形式都适用于加氢甲酰化应用，但生产其需要升高的温度。将双亚磷酸酯暴露于升高的温度可能会增加分解，从而降低有价值产物的产率。

或者，可以选择生产结晶溶剂化物；然而，根据定义，将配体的溶剂化物形式加入到工业加氢甲酰化过程中将引入伴随的结晶溶剂作为污染物。此外，所述结晶溶剂的量可根据干燥条件而变化，并且不会有助于加氢甲酰化反应，即，溶剂用作固体配体中的稀释剂或填充剂。

第三种替代方案可以是制备和使用去溶剂化形式，但是已知有效地干燥溶剂化材料需要在强制条件下进行几天；参见us2014/0288322a1。这样的方法也可能导致分解，例如，由于延长的处理而导致的氧化，并且将增加生产时间，并因此增加制造成本。

因此，可期望的是具有配体a的形式，其快速干燥、是热稳定的，并且可以通过容易、成本有效的过程制备，所述过程避免了长时间暴露于升高的温度下。迄今为止，本发明的配体a晶体结构(以下称为配体a')，尚未得到认识。

技术实现要素：

本发明是6,6'-[[3,3',5,5'-四(1,1-二甲基乙基)-[1,1'-联苯]-2,2'-二基]双(氧基)]双二苯并[d,f][1,3,2]-二氧杂磷杂庚英的结晶形式，其在25℃下用cu-kα辐射测量的x-射线粉末衍射图中，显示出在7.8±0.2°和19.7±0.2°处的其两个最强反射，表示为2θ值。

本发明的另外方面包括：a)从配体a'生产过渡金属催化剂的方法，其中提供配体a'并使其与过渡金属催化剂前体(氧化物、羰基等)或过渡金属的络合物在惰性溶剂中接触；b)通过所述方法制备的催化剂；以及c)用于加氢甲酰化、氢氰化或氢化的催化过程，其中通过所述方法制备催化剂。

令人惊奇地，本发明的结晶形式的溶剂含量低、热稳定，并且可以在不暴露于高温的情况下进行制备。

附图说明

图1是配体a'(上)、配体a的溶剂化物(中)和配体a的非溶剂化物(下)的x-射线衍射(xrd)数据的比较。

图2是在实例1和实例2中制备的配体a'的xrd衍射图。

图3：是在比较实验a中制备的配体a的xrd衍射图。

图4：是在比较实验a中制备的配体a的非溶剂化物形式的差示扫描量热法(dsc)图。

图5：是在实例3中制备的配体a'的dsc图。

图6：是在比较实验b中制备的配体a的去溶剂化物同形体的dsc图。

图7：是在比较实验c中制备的配体a的乙酸乙酯溶剂化物的xrd衍射图。

图8：是在比较实验c中制备的配体a的乙酸乙酯溶剂化物的dsc图。

图9：是在实例3和比较实验a、b和c中制备的材料的热重分析(tga)图。

具体实施方式

结晶形式配体a'可以通过采用非线性醇和配体a的溶剂化物作为原料的过程制备。

如本文所使用的，术语“非溶剂化物”、“结晶非溶剂化物”和“非溶剂化物形式”可互换使用，并且意指由配体a的分子组成的结晶形式，当通过粉末xrd分析时，其将会给出与图2中所示的类似的衍射图。us8,796,481描述了配体a的非溶剂化物形式。结晶非溶剂化物的另外特征可在于通过dsc测定的熔点为约244℃±3℃。

如本文所使用的，术语“溶剂化物”、“结晶溶剂化物”和“溶剂化物形式”可互换使用，并且是指配体a的分子的排列，其包括结合在晶格内的化学计量或其它显著量的溶剂分子，即，结晶的溶剂，如例如，在“solidstatephysics”(第二版)，jrhook，hehall，manchesterphysicsseries，johnwiley&sons(2010)中所描述的。为了清楚起见，提到了结合到晶格内的特定溶剂，例如，甲苯溶剂化物、乙酸乙酯溶剂化物、乙酸丙酯溶剂化物、己烷溶剂化物、丙酮溶剂化物等。

如本文所使用的，术语“去溶剂化形式”和“去溶剂化同形体”可互换使用，并且意指结晶配体a，其最初为溶剂化物形式，但随后将其干燥以移除结晶的溶剂。

如本文所使用的，术语“不含溶剂”意指配体a或配体a'的溶剂含量低于按重量计0.5％。溶剂的重量百分比通过气相色谱(gc)/质谱(ms)(癸烷作为内标)进行测定。

如本文所使用的，术语“快速干燥”意指材料能够比配体a的溶剂化物形式更快地干燥。

如本文所使用的，术语“研磨”意指固体在溶剂中充分混合以形成浆料。应注意，虽然少部分固体可溶解，但研磨并不包括配体a或配体a'的完全溶解，如在重结晶过程中会发生的。

如本文所使用的，术语“ppmw”意指每百万重量份。

如本文所使用的，术语“结晶的溶剂”是指结合在晶体结构内的溶剂。

如本文所使用的，除非另有说明，否则术语“经取代的”考虑包括有机化合物的所有可容许的取代基。在广泛的方面，可容许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。示例性取代基包括，例如，烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、羟烷基、氨基烷基(其中碳的数目可以在1至20或更大，优选1至12范围内)以及羟基、卤基和氨基。对于适当的有机化合物，可容许的取代基可以是一个或多个并且可以相同或不同。本发明并不旨在以任何方式限制有机化合物的可容许的取代基。

如本文所使用的，术语“加氢甲酰化”考虑包括，但不限于，所有加氢甲酰化过程，其涉及将一种或多种经取代或未经取代的烯烃化合物或包含一种或多种经取代或未经取代的烯烃化合物的反应混合物转化为一种或多种经取代或未经取代的醛或包含一种或多种经取代或未经取代的醛的反应混合物。醛可以是不对称的或对称的(non-asymmetric)。

配体a的溶剂化物是已知的，并且可如例如在us2014/0288322和us8,796,481中所述的进行制备。配体a的溶剂化物的特定实例包括甲苯溶剂化物、乙酸乙酯溶剂化物和乙酸丙酯溶剂化物。乙酸酯溶剂化物是本发明的优选原料。可以采用溶剂化物的混合物。

用于制备结晶形式配体a'的过程中使用的非线性醇在式2和式3中示出。非环状饱和的、支链醇如异丙醇及其类似物由式2表示，其中每个r¹⁴独立地为h或含有1至8个碳原子的经取代或未经取代的一价烃部分，前提条件是r¹⁴中的至少两个不是氢。环状醇，如环己醇及其类似物由式3表示，其中n为2至5，m为0至[(2n)+5]，每个r¹⁵独立地为经取代或未经取代的一价烃部分。在本发明的一个实施例中，m为0至3。可以采用醇的混合物。醇可以是叔醇或仲醇，通常优选为仲醇。在本发明的一个实施例中，各r¹⁴或r¹⁵是未经取代的。

c3至c6仲醇，如异丙醇、环己醇、2-丁醇、2-戊醇或3-戊醇等是优选的。叔丁醇是优选的叔醇。异丙醇是最优选的非线性醇，因为其是廉价的并且容易与最终产物配体a'分离。在本发明的一个实施例中，所使用的醇基本上不含过氧化物，以避免配体的氧化。如本文所用，术语“基本上不含过氧化物”是指醇含有少于10ppmw的过氧化物。

如在共同未决申请序列号pct/us15/026648中所教导的，少量的胺添加剂也可用于减轻过量的酸催化的分解。优选的胺是三乙醇胺。在制备配体a'期间，痕量的这些胺不会形成胺-溶剂化物。在本发明的多个实施例中，将胺加入到浆料和/或醇中。在多个实施例中，按浆料的重量计，胺浓度小于1重量％、小于0.1重量％或小于0.01重量％。

在足以制备配体a'的条件下进行制备过程。在一个实施例中，将配体a的溶剂化物在下文详述的条件下在醇中研磨。然后将所得浆料分离成主要固相和主要液相。可以将主要固相干燥以获得干配体a'。

配体a的研磨以可有效混合的量使用醇和配体a的溶剂化物形式。非线性醇的量不是特别关键的，因为配体不会溶解至可感知的程度，但是有利地以足以产生浆料的量使用醇。所得浆料应该能够容易地搅拌并且应该提供良好的热传递(如通过具有均匀的温度所证明的)和良好的处理，例如，如果需要的话，可有利地将浆料容易地转移到其它设备中如过滤器。

制备浆料的方法是本领域技术人员公知的，浆料可通过任何方便的方法制备。浆料可以使用任何合适的设备进行制备包括，例如，搅拌容器如搅拌罐或反应器、搅拌过滤器/干燥器、再循环静态混合器罐等。容器的类型不是特别关键的。在本发明的一个实施例中，所述设备能够在惰性气体，例如，n2或ar气氛下操作，以防止配体氧化并使可燃性危害最小化。虽然精确的温度控制不是关键的，但是在本发明的一个实施例中，所述设备可以包括能够监测和控制浆料温度的装置。

一旦形成，就在足以产生配体a'的新晶体结构的时间与温度的组合下处理浆料。例如，在下文的实例中给出了时间和温度的合适组合。在本发明的一个实施例中，在时间和温度处理期间保持良好的浆料搅拌。在本发明的一个实施例中，该处理在还足以除去大量的任何捕获的、残留杂质的条件下进行。残留杂质的实例包括酸、氯化物、胺盐等。

回收在所述过程中形成的配体a'。在本发明的一个实施例中，从包含配体a'的固体中移除浆料的液体。将固体从浆料的大部分液体中分离的方式不是特别关键的。用于从液体中分离固体的单元操作是本领域技术人员公知的并且包括，例如，沉降、过滤、喷雾干燥、流化床干燥、离心如在水力旋流器或离心机中，及其组合。用于进行所述单元操作的设备也是公知的，并且许多合适的类型是可商购的。在本发明的一个实施例中，回收设备能够将固体与液体分离，优选地通过过滤或离心。在本发明的一个实施例中，所回收的固体是配体a'的潮湿形式，其主要包括具有一些来自浆料的残留液体的配体a'。可以任选地洗涤或冲洗滤饼。有利地使用在研磨所用的相同醇进行这样的洗涤。

回收固体配体a'的温度不是关键的，并且可以在包括环境温度的温度下或温度范围内进行。在一个实施例中，分离在高于环境温度的温度下或温度范围内进行。浆料制备和液/固分离操作可以在分开的单元中或在适于在一件设备中进行制备、热处理和分离的设备中进行。

在本发明的一个实施例中，在使用或储存之前干燥潮湿配体a'。用于干燥固体的单元操作是本领域技术人员公知的。用于干燥固体的设备也是公知的，并且许多合适的类型是可商购的，包括例如，带式干燥器、鼓式干燥器、过滤器干燥器等，其中通过对流、传导和辐射包括，例如，红外、微波和射频辐射及其组合提供加热。可以使用多级干燥处理，如快速干燥，随后是搅拌式桨式干燥器。

配体a'是6,6'-[[3,3',5,5'-四(1,1-二甲基乙基)-[1,1'-联苯]-2,2'-二基]双(氧基)]双二苯并[d,f][1,3,2]-二氧杂磷杂庚英的结晶形式，其在25℃下用cu-kα辐射测量的x-射线粉末衍射图中，显示出在7.8±0.2°和19.7±0.2°处的其两个最强反射，表示为2θ值。

在本发明的一个实施例中，配体a'的新结晶形式是不含溶剂的。根据实例1制备的配体a'的xrd在图2中示出。图2包括表1中给出的至少5个反射作为2θ值，并且作为晶面间距d：

表1：配体a'的xrd数据(*表示肩峰)

已经观察到，许多报告的配体a的形式具有相似的反射角度，但是xrd衍射图是明显不同的。通过类似于红外光谱，经背景校正的峰强度判定为强、中或弱，其中强(s)大于最高峰的最大强度的60％，中(m)为30％至59％，以及弱(w)小于29％。配体a'和乙酸乙酯溶剂化物和非溶剂化物的衍射图在图1中示出。强度上有明显的差异有助于区分不同的结晶形式。例如，配体a'衍射图在7.82θ处具有独特的、非常强的峰，而溶剂化物和非溶剂化物衍射图具有多个反射，如大致类似于分别在5°至10°中的1：2：2：1四重峰和在8°至10°2θ区域的三重峰的图。配体a'还具有在19.65°2θ处的第二个非常强烈的特征复合峰。配体a'缺少基于其它形式的明显的反射或峰，如非溶剂化物的在8.5°和16.8°处的2θ峰，以及溶剂化物的7.3°、9.6°和16.8°。出于本发明的目的，术语“缺少明显的反射”意指没有其中经背景校正的强度大于最大峰的最大强度的5％的反射。

配体a'的第二个特征是202℃至208℃的熔点，如通过dsc测定的，而在较低的温度下没有额外的相变。

本发明的具体实施例

除非另有说明，否则以下实例中的所有份数和百分数均按重量计。

使用配备有铜密封源管和vantec-1线性位置敏感检测器的brukerd8advanceθ-θx-射线衍射仪来测量xrd。该管在35kv和45ma工作，样品用铜kα辐射进行照射用3°检测器窗口从3°到35°2θ收集xrd数据，其中步长为0.026°和1s/步收集时间。所得x-射线衍射图的分析在25℃下使用jade2010x-射线衍射分析软件进行。除非另有说明，否则本文报告的2θ值是基于cu-kα辐射。

使用配备有自动进样器和rcs-90机械冷却附件的tainstrumentsq2000dsc进行dsc。将样品称重并密封在密封的铝器皿和盖子中。将器皿密封，使得残留的溶剂可以在热循环期间离开器皿。每个样品的平均重量为约7mg。使用速度为10℃/min的-85℃至275℃的热分布曲线。使用universalanalysisv4.5a软件分析样品的加热扫描。

使用配备有自动进样器的tainstrumentsq500热重分析仪进行热重分析(tga)。将标称为10mg至20mg份的样品放入去皮重的、自制石英tga衬垫中，然后将其置于铂器皿上并装入仪器中。样品以10℃/min从室温到900℃进行扫描。使用universalanalysis2000v4.5a软件完成分析。

除非另有说明，否则通过将配体a或a'溶于四氢呋喃(thf)中并通过gc/质谱(ms)(癸烷作为内标)分析来测定残留溶剂。

实例1.

原料是根据us2014/0288322的实例1的方法制备的配体a的乙酸乙酯溶剂化物，并且其含有8.25重量％的乙酸乙酯。将该配体(2g)与30ml异丙醇在45℃下在n2下浆化约1小时。将固体在45℃下过滤，用15ml异丙醇洗涤，并在室温下真空干燥过夜。残留溶剂含量低于0.5重量％。该材料的xrd在图2中示出。

实例2.

重复实例1的程序，不同之处在于将配体在23℃下浆化。残留溶剂含量低于0.5重量％。该材料的xrd与图2中示出的相同。

比较实验a-非溶剂化物(不是本发明的实施例)

重复实例1，不同之处在于将配体在75℃下浆化3小时。使混合物冷却至环境温度保持约1小时。收集固体并在环境温度下真空干燥过夜。观察到非溶剂化物，如通过xrd所确认的；参见图3。

该材料的xrd在图4中示出。观察到与熔化事件一致的吸热，其中峰开始温度为245℃，峰值温度为247℃。

实例3.

重复实例2，不同之处在于将浆料搅拌经过周末。干燥的产物的残留溶剂的gc分析表明乙酸乙酯和异丙醇低于0.5重量％，xrd衍射图与实例1的产物的相当。

实例3的产物的dsc在图5中示出。存在初始吸热转换，其中开始温度为203℃，峰值为206℃。第二次吸热转换发生在244℃的峰值温度处。该材料的tga数据在图9b中示出。在高达dsc曲线中所使用的温度范围内观察到小于0.2重量％的质量损失。该结果表明样品中不存在显著量的溶剂。dsc和tga结果的组合表明，初始吸热表示到非溶剂化物的相变，然后其在约242℃至244℃下熔化。

比较实验b-去溶剂化同形体(不是本发明的实施例)

将配体a(3.2g)在70℃下溶于甲苯(30g)中，然后在真空下浓缩至45重量％的甲苯，接着在45℃下在异丙醇中浆化。将所得材料过滤，但不进行随后的异丙醇冲洗，并干燥。所得材料含有0.3％的残留溶剂，但得到与溶剂化物形式一致的xrd图(例如，与以下比较实验c(c.e.c)的xrd图和us8,796,481的图1相同)。与xrd数据组合的溶剂含量的缺少表明，所述材料是去溶剂化同形体。该材料具有在图6中示出的相对无特征的dsc图，其图类似于在us2013/0225849的图2中所观察到的图，并且该材料缺少非溶剂化物的熔点(参见图4)。

该材料的tga数据在图9，线c中示出，其与非溶剂化物和配体a'明显不同。在宽的温度范围内发生显著的质量损失，这表明实质上分解。

比较实验c-乙酸乙酯溶剂化物(不是本发明的实施例)

将根据us2014/0288322的实例1的方法制备的15.1g配体a溶液在70℃下溶解于230ml脱气乙酸乙酯中，然后经过数小时冷却至环境温度。将所得乙酸乙酯溶剂化物晶体过滤并真空干燥2天。所得材料显示出乙酸乙酯溶剂化物的在图7中示出的xrd衍射图。

在图8示出的，乙酸乙酯溶剂化物的dsc显示出在141℃附近的初始熔融峰，随后在约150℃下转化为非溶剂化物。非溶剂化物随后在243℃下熔化。

图9中的tga数据示出在高达380℃的温度下，配体a'(图9；线b)或非溶剂化形式(图9；线a)的质量损失很小，表明优异的热稳定性。溶剂化物(图9；线d)示出在约120℃下由去溶剂化引起的早期质量损失，但在低于380℃下没有观察到分解。相比之下，去溶剂化同形体(图9；线c)表现出在相对低的温度(<200℃)下开始的连续的质量损失，并且在在整个分析过程中持续。因此，配体a'和非溶剂化物仅代表溶剂含量低且热稳定两者的两种形式。