稠合杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途与流程

技术特征：

1.一种如式II所示的稠合杂环化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物或其前药，

式中：

A₁为N或CH；

A₂为N或CH；

A₃为N或C；

A₄为N或C；

A₅为O，S，N，CR^1a或NR^5a；

A₆为O，S，N，CR^1b或NR^5b；

当A₅为O或S时，A₆为N；

当A₆为O或S时，A₅为N；

R^1a和R^1b各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基或CN；

R²为-(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶、-(CR⁸R⁹)_mNR⁷C(＝Y)R⁵、-(CR⁸R⁹)_mNR⁷S(O)₂R⁵、-(CR⁸R⁹)_mOR⁵、-(CR⁸R⁹)_mS(O)₂R⁵、-(CR⁸R⁹)_mS(O)₂NR⁵R⁶、-C(OR⁵)R⁶R⁸、-C(＝Y)R⁵、-C(＝Y)OR⁵、-C(＝Y)NR⁵R⁶、-C(＝Y)NR⁷OR⁵、-C(＝O)NR⁷S(O)₂R⁵、-C(＝O)NR⁷(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶、-NR⁷C(＝Y)R⁶、-NR⁷C(＝Y)OR⁶、-NR⁷C(＝Y)NR⁵R⁶、-NR⁷S(O)₂R⁵、-NR⁷S(O)₂NR⁵R⁶、-SR⁵、-S(O)₂R⁵、-S(O)₂NR⁵R⁶、-SC(＝Y)R⁵、-SC(＝Y)OR⁵、-O(CR⁸R⁹)_mCHR⁵R⁶、-O(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶、C_1-12烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12碳环基、C_2-20杂环基、C_6-20芳基或C_1-20杂芳基；

(R³)_k表示其所在吗啉环上的氢被k个R³取代；各个R³相同或彼此不同，并且各自独立地为氘、卤素、C_1-6烷基，或任意两个R³通过单键、C_1-6亚烷基或被一个或两个杂原子取代的C_1-6亚烷基连接在一起形成环状结构，所述杂原子为O、N或S；

A为N或CR^4a；

D为N或CR^4d；

E为N或CR^4e；

G为N或CR^4g；

J为N或CR^4j；

A、D、E、G和J不同时为N；

R^4a、R^4d、R^4e、R^4g和R^4j各自独立地为氢、卤素、-CN、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、-NR⁵R⁶、-OR⁵、-SR⁵、-C(O)R⁵、-NR⁵C(O)R⁶、-N(C(O)R⁶)₂、-NR⁵C(O)NR^5’R⁶、-NR⁷S(O)₂R⁵、-C(＝O)OR⁵或-C(＝O)NR⁵R⁶，或者R^4j与R^4g，以及与它们所连接的原子一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的5元或6元杂环，所述5元或6元杂环与A、D、E、G和J所在的6元环相稠合；

R⁵、R^5’、R^5a、R^5b、R⁶、R⁷和R^7’各自独立地为氢、C_1-12烷基、-(CH₂)_2-3NH₂、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12碳环基、C_2-20杂环基、C_6-20芳基或C_1-20杂芳基，或R⁵、R⁶以及与它们直接相连的氮或碳一起形成杂环或环烷基，或R⁷、R^7’以及与R⁷直接相连的氮一起形成杂环；所述的杂环或环烷基任选被下列一个或多个基团取代：氧代、-(CH₂)_mOR⁷、-NR⁷R^7’、-CF₃、卤素、-SO₂R⁷、-C(＝O)R⁷、-NR⁷C(＝Y)R^7’、-NR⁷S(O)₂R^7’、-C(＝Y)NR⁷R^7’、C_1-12烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12碳环基、C_2-20杂环基、C_6-20芳基和C_1-20杂芳基；

(CR⁸R⁹)_m表示m个(CR⁸R⁹)相连，R⁸和R⁹为所形成的碳链上的取代基，其中，各个R⁸以及各个R⁹相同或彼此不同，各自独立地为氢、氘、卤素、-CN、羟基、烷氧基、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12环烷基、C_6-12芳基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基；或R⁸、R⁹、以及与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C_3-12碳环或C_2-20杂环；

其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、碳环、杂环、杂环烷基、芳基、或杂环基可任选地被下列一个或多个基团取代：卤素、羟基、-CN、-CF₃、-NO₂、氧代、R⁵、-C(＝Y)R⁵、-C(＝Y)OR⁵、-C(＝Y)NR⁵R⁶、-(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶、-(CR⁸R⁹)_mOR⁵、-NR⁵R⁶、-NR⁷C(＝Y)R⁵、-NR⁷C(＝Y)OR⁶、-NR⁷C(＝Y)NR⁵R⁶、-(CR⁸R⁹)_mNR⁷SO₂R⁵、＝NR⁷、OR⁵、-OC(＝Y)R⁵、-OC(＝Y)OR⁵、-OC(＝Y)NR⁵R⁶、-OS(O)₂(OR⁵)、-OP(＝Y)(OR⁵)(OR⁶)、-OP(OR⁵)(OR⁶)、-SR⁵、-S(O)R⁵、-S(O)₂R⁵、-S(O)₂NR⁵R⁶、-S(O)(OR⁵)、-S(O)₂(OR⁵)、-SC(＝Y)R⁵、-SC(＝Y)OR⁵、-SC(＝Y)NR⁵R⁶、C_1-12烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12碳环基、C_2-20杂环基、C_6-20芳基或C_1-20杂芳基；

Y为O、S或NR⁷；

m和k独立地为0、1、2、3、4、5或6。

2.如权利要求1所述的稠合杂环化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物或其前药，其特征在于：所述式II中，

A₁为N或CH；

A₂为N或CH；

A₃为N或C；

A₄为N或C；

A₅为N；

A₆为CR^1b；R^1b为氢或氘；

R²为-(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶；

(R³)_k表示其所在吗啉环上的氢被k个R³取代；各个R³相同或彼此不同，并且各自独立地为氘、卤素或C_1-3烷基；

A为CR^4a；R^4a为氢、卤素或C_1-3烷基；

D为N或CR^4d；R^4d为氢、卤素或C_1-3烷基；

E为CR^4e；R^4e为氢、卤素或C_1-3烷基；

G为CR^4g；R^4g为-NR⁷S(O)₂R⁵；

J为CR^4j；R^4j为氢；

或者，R^4j与R^4g，以及与它们所连接的原子一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的5元杂环，所述5元杂环与A、D、E、G和J所在的6元环相稠合；其中，所述5元杂环为5元氮杂环；

R⁵、R⁶和R⁷各自独立地为氢、C_1-6烷基、-(CH₂)_2-3NH₂、C_2-4烯基或C_2-4炔基，或R⁵、R⁶以及与它们直接相连的氮一起形成杂环，所述的杂环任选被下列一个或多个基团取代：氧代、-(CH₂)_mOR⁷、-CF₃、卤素、-SO₂R⁷、-C(＝O)R⁷、C_1-3烷基、C_3-6碳环基或C_2-5杂环基；其中，R⁵、R⁶以及与它们直接相连的氮一起形成的杂环为含氮6元杂脂环；

(CR⁸R⁹)_m表示m个(CR⁸R⁹)相连，R⁸和R⁹为所形成的碳链上的取代基，其中，各个R⁸以及各个R⁹相同或彼此不同，各自独立地为氢、氘、卤素、-CN、羟基或C_1-3烷基；

其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环或杂环基任选被下列一个或多个基团取代：卤素、羟基、-CN、-CF₃、-NO₂或氧代；

m或k独立地为0或1。

3.如权利要求2所述的稠合杂环化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物或其前药，其特征在于：所述式II中，

A₁、A₃和A₅，或者，A₂、A₄和A₅同时为N；

当A₁、A₃和A₅为N时，A₂、A₄和A₆同时为CH；

当A₂、A₄和A₅为N时，A₁、A₃和A₆同时为CH；

R²为-(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶；

(R³)_k表示其所在吗啉环上的氢被k个R³取代；各个R³相同或彼此不同，并且各自独立地为氘；

A为CR^4a；R^4a为氢；

D为N或CR^4d；R^4d为氢；

E为CR^4e；R^4e为氢；

G为CR^4g；R^4g为-NR⁷S(O)₂R⁵；

J为CR^4j；R^4j为氢；

或者，R^4j与R^4g，以及与它们所连接的原子一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的5元氮杂环，所述5元氮杂环与A、D、E、G和J所在的6元环相稠合；其中，所述5元氮杂环为吡唑环或吡咯环；

R⁵、R⁶和R⁷各自独立地为氢、C_1-3烷基、-(CH₂)₂NH₂，或R⁵、R⁶以及与它们直接相连的氮一起形成杂环，所述的杂环任选被下列一个或多个基团取代：-SO₂R⁷或C_1-3烷基；其中，R⁵、R⁶以及与它们直接相连的氮一起形成的杂环为含氮6元杂脂环，所述含氮6元杂脂环为哌啶环或哌嗪环；

(CR⁸R⁹)_m表示m个(CR⁸R⁹)相连，R⁸和R⁹为所形成的碳链上的取代基，其中，各个R⁸以及各个R⁹相同或彼此不同，各自独立地为氢或氘；

其中所述烷基、杂环或杂环基任选被下列一个或多个基团取代：卤素、羟基、-CN、-CF₃、-NO₂或氧代；

m或k独立地为0或1。

4.如权利要求3所述的稠合杂环化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物或其前药，其特征在于：所述式II中，

A₁、A₃和A₅，或者，A₂、A₄和A₅同时为N；

当A₁、A₃和A₅为N时，A₂、A₄和A₆同时为CH；

当A₂、A₄和A₅为N时，A₁、A₃和A₆同时为CH；

R²为

(R³)_k表示其所在吗啉环上的氢被k个R³取代；各个R³相同或彼此不同，并且各自独立地为氘；

A为CR^4a；R^4a为氢；

D为N或CR^4d；R^4d为氢；

E为CR^4e；R^4e为氢；

G为CR^4g；R^4g为-NR⁷S(O)₂R⁵；

J为CR^4j；R^4j为氢；

或者，R^4j与R^4g，以及与它们所连接的原子一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的5元氮杂环，所述5元氮杂环与A、D、E、G和J所在的6元环相稠合；其中，所述5元氮杂环为吡唑环或吡咯环；

R⁵和R⁷各自独立地为氢或C_1-3烷基；

(CR⁸R⁹)_m表示m个(CR⁸R⁹)相连，R⁸和R⁹为所形成的碳链上的取代基，其中，各个R⁸以及各个R⁹相同或彼此不同，各自独立地为氢或氘；

其中所述烷基为被羟基取代；

m或k独立地为0或1。

5.如权利要求1所述的稠合杂环化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物或其前药，其特征在于：

所述式II为如下任一化合物：

6.如权利要求1～5任一项所述的稠合杂环化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物或其前药的制备方法，其特征在于：

反应路线II包括以下步骤：

7.一种药物组合物，其特征在于：含有治疗有效剂量的如权利要求1～5任一项所述的稠合杂环化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物和其前药中的一种或多种，以及药学上可接受的载体。

8.如权利要求1～5任一项所述的稠合杂环化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物或其前药，或者如权利要求7所述的药物组合物在制备激酶抑制剂中的应用。

9.如权利要求8所述的应用，其特征在于：所述激酶为PI3激酶。

10.如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述激酶为PI3激酶的p110δ亚型。

11.如权利要求1～5任一项所述的稠合杂环化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物或其前药，或者如权利要求7所述的药物组合物在制备用于防治与激酶有关的疾病的药物中的应用。

12.如权利要求11所述的应用，其特征在于：所述激酶为PI3激酶。

13.如权利要求12所述的应用，其特征在于：所述激酶为PI3激酶的p110δ亚型。

14.如权利要求11所述的应用，其特征在于：所述的“与激酶有关的疾病”为癌症、免疫疾病、代谢和/或内分泌功能障碍、心血管疾病、病毒感染和炎症，和神经疾病中的一种或多种。

15.如权利要求14所述的应用，其特征在于：所述的免疫疾病为类风湿性关节炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、克罗恩病和全身性红斑狼疮中的一种或多种；所述的心血管疾病为血液肿瘤；所述的病毒感染和炎症为哮喘和/或特异性皮炎。