本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐及N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法。
背景技术：
3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐及其衍生物N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷，是一种用途非常广泛的药物中间体，如用于抗菌类药物替比培南匹夫酯；治疗关节炎类药Baricitinib、抗肿瘤药Cobimetinib等。
目前，对于3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐及其衍生物的合成，通常采用环氧氯丙烷(3-氯-1,2-环氧丙烷)与苄胺或苯胺进行反应开环，生成羟胺中间体。羟胺中间体经过关环反应构建氮杂环丁烷骨架，最后氢解脱去氮上的保护基团(苄基或二苯甲基)，得到3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，再做进一步的衍生。众所都知，N原子上的苄基和二苯甲基保护基的脱去及其困难。在现有工艺中，氢解过程需要经过Pd/C催化以脱去苄基保护基或二苯甲基。需要用到Pd/C催化剂和危险的氢气，并且对设备的要求较高。而如果想要避免Pd/C催化剂以及氢气的使用，则会增加额外的步骤，造成工艺路线的繁琐。
技术实现要素：
针对上述问题，本发明的目的在于提供一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法，其能够避免Pd/C催化剂以及氢气的使用，在温和条件下高效地得到3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。
本发明的另一目的在于提供一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，其在上述一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法上进一步改进，避免使用Pd/C催化剂以及氢气的条件下，以温和的反应得到N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷。
本发明的实施例是这样实现的：
一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法，其包括：
以3-取代基-1,2-环氧丙烷、苯甲醛类化合物和氨水作为起始物，发生开环反应，得到第一中间体。
将第一中间体在酸存在下发生水解反应，得到1-氨基-3氯-2-丙醇盐。
将1-氨基-3氯-2-丙醇盐在碱存在下发生关环反应，并用盐酸酸化后得到3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。
3-取代基-1,2-环氧丙烷的结构式为苯甲醛类化合物的结构式为第一中间体的结构式为1-氨基-3氯-2-丙醇盐的结构式为3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的结构式为其中，R1包括Cl，Br，OTs和OMs中的任一种，R2的结合位点为苯环上剩余的5个未结合位点中的任一个，R2包括氢、C1-C5的烷基和苯基中的任一种。
一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，其包括：
以3-取代基-1,2-环氧丙烷、苯甲醛类化合物和氨水作为起始物，发生开环反应，得到第一中间体。
将第一中间体在酸存在下发生水解反应，得到1-氨基-3氯-2-丙醇盐。
将1-氨基-3氯-2-丙醇盐在碱存在下发生关环反应，并用盐酸酸化后得到3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。
将3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐与二碳酸二叔丁酯反应，得到N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷。
3-取代基-1,2-环氧丙烷的结构式为苯甲醛类化合物的结构式为第一中间体的结构式为1-氨基-3氯-2-丙醇盐的结构式为3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的结构式为N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的结构式为其中，R1包括Cl，Br，OTs和OMs中的任一种，R2的结合位点为苯环上剩余的5个未结合位点中的任一个，R2包括氢、C1-C5的烷基和苯基中的任一种。
一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，其包括：
以3-取代基-1,2-环氧丙烷、苯甲醛类化合物和氨水作为起始物，发生开环反应，得到第一中间体。
将第一中间体在酸存在下发生水解反应，得到第二中间体。
将第二中间体与二碳酸二叔丁酯反应，并对其羟基进行保护得到第三中间体。
将第三中间体在碱的存在下发生关环反应，得到N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷。
3-取代基-1,2-环氧丙烷的结构式为苯甲醛类化合物的结构式为第一中间体的结构式为第二中间体的结构式为第三中间体的结构式为N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的结构式为其中，R1包括Cl，Br，OTs和OMs中的任一种，R2的结合位点为苯环上剩余的5个未结合位点中的任一个，R2包括氢、C1-C5的烷基和苯基中的任一种，R3包括乙酰基，三氟乙酰基和三甲基硅基中的任一种。
本发明实施例的有益效果是：区别于现有技术，本发明所提供的一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法，采用3-取代基-1,2-环氧丙烷、苯甲醛类化合物和氨水作为起始物，得到具有亚胺结构的第一中间体，第一中间体水解后得到羟胺盐(第二中间体)，对羟胺盐关环后即可得到目标产物。众所周知，亚胺结构的水解条件是极其温和的，在酸性条件下即可十分方便高效地脱除，条件温和，收率高。有利于提高得到目标产物3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的整体收率。本发明还提出了N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，同样采用3-取代基-1,2-环氧丙烷、苯甲醛类化合物和氨水作为起始物，得到具有亚胺结构的第一中间体，第一中间体水解后得到羟胺盐，再在羟胺盐的基础上分别采用先关环后引入Boc基团和先引入Boc基团后关环两种不同的合成策略，均高效地得到了目标产物N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷。以上三种制备方法均在避免了Pd/C催化剂和氢气等苛刻条件的使用的同时，并没有增加额外的工艺步骤。整个工艺流程设计合理，条件温和，操作简便，原料易得，生产效率高，十分适合大规模的工业化生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐及N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法进行具体说明，其反应式可以如下式所示。
一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法，其包括：以3-取代基-1,2-环氧丙烷、苯甲醛类化合物和氨水作为起始物，发生开环反应，得到第一中间体。
其中，3-取代基-1,2-环氧丙烷的结构式为R1包括Cl，Br，OTs和OMs中的任一种，R1选用的是有机合成中常用的离去基团，在后续关环步骤中在碱性条件下被氮进攻离去以构建氮杂环丁烷的四元环骨架。环氧化合物是三元环醚结构，由于三元环张力的原因，其具有很好的反应活性。环氧化合物作为一类很好的亲电试剂，在氧原子的拉电子效应以及环张力的作用下，其环上的两个碳原子带有正电性，能够轻易地被亲核试剂进攻开环，得到醇类化合物。现有技术中，多采用苄胺或二苯甲胺作为亲核试剂，开环后得到羟胺类中间体。羟胺在后续脱除胺基上的保护基(苄基或二苯甲基)的时候需要用到Pd/C和氢气，对反应设备和实验人员的本身技能要求较高。
在本发明中，发明人采用结构式为的苯甲醛类化合物与氨水生成的醛亚胺作为亲核试剂，与3-取代基-1,2-环氧丙烷反应得到具有亚胺结构的第一中间体，第一中间体的结构式为其中，R2的结合位点为苯环上剩余的5个未结合位点中的任一个，R2包括氢、C1-C5的烷基和苯基中的任一种。进一步地，苯环上R2的个数也可以是多个，多个R2可以是相同的基团，也可以是不同的基团。苯甲醛类化合物和氨水均可以由市面上直接购得，均为廉价易得的常用化工原料，适合大规模的工业生产。通常情况下，采用最为常见的苯甲醛与氨水即可顺利地完成该反应。其中，氨水优选为20～30％的氨水溶液。
进一步地，上述醛亚胺对环氧化合物的开环反应的反应温度为30～40℃，反应时间为10～20h。优选地，于-5～5℃下，将氨水与苯甲醛类化合物在醇溶剂中优先进行混合反应，该醇溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇等，其中苯甲醛类化合物和氨水的摩尔比为1:0.7～1。待氨水和苯甲醛类化合物混合均匀后，向反应体系中缓慢滴加3-取代基-1,2-环氧丙烷，并升温至30～40℃，继续反应10～20h。其中，3-取代基-1,2-环氧丙烷与苯甲醛类化合物的摩尔比为1:1～1.2。将苯甲醛类化合物和氨水预先混合并采用滴加3-取代基-1,2-环氧丙烷的方式，可以让反应体系内的醛亚胺相对于3-取代基-1,2-环氧丙烷处于过量的状态，能够将进入体系的环氧化合物迅速反应，减少副反应的发生，提高转换率。
本发明所提供的一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法还包括：将第一中间体在酸存在下发生水解反应，得到第二中间体，该第二中间体的结构式为R1包括Cl，Br，OTs和OMs中的任一种。
其中，酸可以是有机酸也可以是无机酸，优选为盐酸、硝酸、甲酸和草酸中的任一种，更优选为盐酸。在酸性条件下，亚胺被质子化，并在水的进攻下断裂C-N键，重新形成苯甲醛类化合物脱去，得到羟胺盐(第二中间体)。进一步地，水解反应的反应温度为20～30℃，反应时间为10～20h，反应溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇和乙腈中的任一种，优先为异丙醇。相较于现有技术中苄胺或二苯甲胺的水解，本发明中亚胺的水解无需Pd/C催化剂，无需氢气氛围以及复杂的设备，在20～30℃下即可完成水解，更加适合大规模的工业化生产，优势明显。
本发明所提供的一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法还包括：将第二中间体在碱存在下发生关环反应，并用盐酸酸化后得到3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，该3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的结构式为
其中，碱为有机碱或无机碱，优选为碳酸氢纳、碳酸钾、叔丁醇钾和三乙胺中的任一种，更优选为碳酸钾。在关环反应中，氮原子进攻与离去基团R1连接的碳原子，并在碱的协助下，将离去基团R1脱去，实现关环构建氮杂环丁烷的四元环骨架。
进一步地，上述关环反应的反应温度为70～100℃，反应时间为3～10h。反应在极性溶剂中进行，优选为乙醇，甲醇，丙酮，异丙醇，正丁醇，更优选为异丙醇。
优选地，将第二中间体制成质量浓度为0.05～0.2kg/L的溶液，并在回流状态下，将配制好的第二中间体溶液缓慢滴入混合有碱的上述极性溶剂中。采用滴加的方式，可以让体系中的碱始终保持于过量的状态，滴入到反应体系中的第二中间体能够快速完成关环反应，使关环反应能够更加容易进行。
一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，其包括：以3-取代基-1,2-环氧丙烷、苯甲醛类化合物和氨水作为起始物，发生开环反应，得到第一中间体。将第一中间体在酸存在下发生水解反应，得到第二中间体。将第二中间体在碱存在下发生关环反应，并用盐酸酸化后得到所述3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。
以上步骤与上述一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法相同，此处将不再进行赘述，如有不清楚的地方，可参照上文一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法。
本发明所提供的一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法还包括在一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法为基础上的进一步衍生：将3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐与二碳酸二叔丁酯反应，得到N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷，该N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的结构式为优选地，该衍生反应的反应温度为20～30℃，反应时间为10～20h，并加入碳酸氢钠催化反应并中和反应中多余的酸。
本发明还提供了第二种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，其在一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法为基础上，以第二中间体出发，先引入Boc基团，再完成关环构建氮杂环丁烷四元环骨架，以合成N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷。其包括：以3-取代基-1,2-环氧丙烷、苯甲醛类化合物和氨水作为起始物，发生开环反应，得到第一中间体；将第一中间体在酸存在下发生水解反应，得到第二中间体。以上步骤与上述一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法相同，此处将不再进行赘述，如有不清楚的地方，可参照上文一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法。
本发明所提供的第二种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法还包括：将第二中间体与二碳酸二叔丁酯反应，并对其羟基进行保护得到第三中间体，第三中间体的结构式为R3包括乙酰基，三氟乙酰基和三甲基硅基中的任一种。
优选地，在反应温度为20～30℃下，以三乙胺作为催化，加入二碳酸二叔丁酯，反应10～15h引入Boc基团，随后补加三乙胺，维持体系PH在8～9的范围内，加入羟基保护试剂，例如醋酸酐、三氟乙酸酐、三甲基氯硅烷等，继续反应5～10h。本发明采用一锅法对氨基以及羟基先后进行保护，操作方便，省却了分离纯化的步骤，整体收率较高。
进一步地，本发明所提供的第二种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法还包括：将第三中间体在碱的存在下发生关环反应，得到N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷。
其中，碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇锂中的至少一种，优选为叔丁醇钾或叔丁醇锂。在关环反应中，碱同样起到辅助离去基团R1的脱除，完成氮原子亲核进攻的作用，以实现关环构建氮杂环丁烷的四元环骨架。
优选地，上述关环反应的反应温度为20～30℃，反应时间为2～10h，反应溶液优选为四氢呋喃或乙醚。进一步地，将第三中间体溶于四氢呋喃中，于0℃下缓慢滴加上述碱，滴加完毕后再升至20～30℃反应，以防止反应过于剧烈，发生冲料和副反应增多的情况。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种第二中间体的制备方法，其具体步骤如下：
分别向反应釜中加入130L乙醇，117.6kg质量分数为25％的氨水和120kg苯甲醛，充分搅拌混合后于0～5℃下，缓慢加入100kg环氧氯丙烷。加料完毕后，将反应体系的温度升至30～35℃反应12h。通过GC检测，待原料反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，加入100L石油醚搅拌析出晶体，过滤得到白色固体(第一中间体)。将此白色固体溶于100L乙醇中，加入60L 35％的盐酸水溶液，于25～30℃下反应12h，通过TLC监测，待反应完全后，减压浓缩除去溶剂，并加入100L乙酸乙酯低温结晶，过滤，得到第二中间体(白色固体135g，收率85％)。
实施例2
本实施例提供一种1-氨基-3-溴-2-丙醇盐的制备方法，其具体步骤如下：
分别向反应釜中加入130L乙醇，120kg质量分数为25％的氨水和120kg苯甲醛，充分搅拌混合后于0～5℃下，缓慢加入150kg环氧溴丙烷。加料完毕后，将反应体系的温度升至35～40℃反应20h。通过GC检测，待原料反应完全后，减压浓缩除去溶剂，加入100L石油醚搅拌析出晶体，过滤得到白色固体(第一中间体)。将此白色固体溶于100L乙醇中，加入60L 35％的盐酸水溶液，于20～25℃下反应10h，通过TLC监测，待反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，并加入100L乙酸乙酯低温结晶，过滤，得到1-氨基-3-溴-2-丙醇盐(淡黄色固体148g，收率72％)。
实施例3
本实施例提供一种1-氨基-3-对甲苯磺酰基-2-丙醇盐的制备方法，其具体步骤如下：
分别向反应釜中加入130L乙醇，120kg质量分数为25％的氨水和120kg苯甲醛，充分搅拌混合后于0～5℃下，缓慢加入250kg 3-对甲苯磺酰基-1,2-环氧丙烷。加料完毕后，将反应体系的温度升至35～40℃反应20h。通过GC检测，待原料反应完全后，减压浓缩除去溶剂，加入100L石油醚搅拌析出晶体，过滤得到白色固体(第一中间体)。将此白色固体溶于100L乙醇中，加入60L 35％的盐酸水溶液，于20～25℃下反应10h，通过TLC监测，待反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，并加入100L乙酸乙酯低温结晶，过滤，得到1-氨基-3-溴-2-丙醇盐(白色固体237g，收率78％)。
实施例4
本实施例提供了一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法，其具体步骤如下：
向反应釜中加入37.6kg碳酸钾，100L异丙醇，将反应体系加热至回流。将第二中间体20kg溶于200L异丙醇中制成溶液，并将该溶液缓慢加入反应体系中。加料完毕后继续回流反应3～5h。通过TLC监测，待反应完全后，过滤，并减压浓缩除去溶剂得油状物。将该油状物溶于20kg乙醇中，加入乙醇/HCl溶液调节PH至1～2，并于0～5℃下，缓慢加入60kg乙酸乙酯，析出大量白色固体，过滤烘干后得到3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(白色固体15kg，收率66％)。HPLC：98.69％。
3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的表征结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.22(s,4H)，δ6.27(s,4H)，δ4.50-4.56(m,1H)，δ3.77-4.04(m,2H)，δ3.72-3.76(m,2H)。
实施例5
本实施例提供了一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法，其具体步骤如下：
向反应釜中加入37.6kg碳酸钾，100L甲醇，将反应体系加热至回流。将第二中间体20kg溶于200L异丙醇中制成溶液，并将该溶液缓慢加入反应体系中。加料完毕后继续回流反应3～5h。通过TLC监测，待反应完全后，过滤，并减压浓缩除去溶剂得油状物。将该油状物溶于20kg乙醇中，加入乙醇/HCl溶液调节PH至1～2，并于0～5℃下，缓慢加入60kg乙酸乙酯，析出大量白色固体，过滤烘干后得到3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(白色固体6kg，收率40％)。
实施例6
本实施例提供一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，其具体步骤如下：
将10kg 3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐溶于100kg水中，加入84kg碳酸氢钠。取52kg二碳酸二叔丁酯溶于10L四氢呋喃中制成溶液，并将该溶液缓慢加入到反应体系中，于25～30℃下反应12h。通过TLC监测，待反应完全后，过滤并分液。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，并将有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到油状物。将该油状物溶于50L石油醚中，降温至-5～0℃搅拌12h，析出白色固体，过滤，烘干得到N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷(白色固体15kg，收率：78％)。
N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的表征结果如下：1H NMR(400MHz,MeOD)：δ5.62(d,J＝8,1H)，δ4.36-4.38(m,1H)，δ3.96-4.00(m,2H)，δ3.56-3.59(m,2H)，δ5.62(s,9H)。
实施例7
本实施例提供一种第三中间体的制备方法，其具体步骤如下：
将50g第二中间体悬浮于500mL乙酸乙酯中，加入52g三乙胺和82g二碳酸二叔丁酯，并充分搅拌混合均匀。将反应体系于25～30℃之间反应12h。通过TLC监测，待反应完全后，再加入1eq的三乙胺保持反应液PH在8～9范围内，加入三氟乙酸酐107g继续反应8h。通过TLC监测，待反应完全后，向反应中加入1L水洗涤并分液。有机相分别用6N的盐酸和饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到第三中间体(油状物61g，收率：60.3％)。
实施例8
本实施例提供一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，其具体步骤如下：
将20g第三中间体溶于200mL四氢呋喃中，于-5～0℃下，缓慢加入叔丁醇钾9.5g。加料完毕后，将反应体系的温度缓慢升至20～25℃反应4h。通过TLC监测，待反应完全后，加入100mL水，保持反应体系温度为25～30℃继续反应4h。通过TLC监测，待反应完全后，反应液用100mL乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物。将该油状物用100mL石油醚在0～5℃下结晶，过滤后得到N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷(白色固体5g，收率：45％)。
综上所述，本发明提供了一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法，采用3-取代基-1,2-环氧丙烷、苯甲醛类化合物和氨水作为起始物，得到具有亚胺结构的第一中间体，第一中间体水解后得到羟胺盐(第二中间体)，对羟胺盐关环后即可得到目标产物。本发明还提出了N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，同样采用3-取代基-1,2-环氧丙烷、苯甲醛类化合物和氨水作为起始物，得到具有亚胺结构的第一中间体，第一中间体水解后得到羟胺盐，再在羟胺盐的基础上分别采用先关环后引入Boc基团和先引入Boc基团后关环两种不同的合成策略，均高效地得到了目标产物N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷。以上三种制备方法均在避免了Pd/C催化剂和氢气等苛刻条件的使用的同时，并没有增加额外的工艺步骤。整个工艺流程设计合理，条件温和，操作简便，原料易得，生产效率高，十分适合大规模的工业化生产。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。