一种制备帕罗西汀杂质的方法与流程

本发明涉及医药制造
技术领域：
，特别涉及一种快速高效制备帕罗西汀二聚物的方法。
背景技术：
：帕罗西汀(paroxetine)，化学名：(3S，4S)-4-(4-氟苯基)-3-[[(3，4-亚甲氧基)苯氧基]甲基]哌啶，分子式C19H20FNO3，分子量为329.36，其结构式如下：帕罗西汀商品名为赛尔特(英文名)，1991年在美国上市，1996年在中国上市，用于治疗抑郁症，适合治疗伴有焦虑症的抑郁症患者，作用比TCAs快，而且远期疗效比丙米嗪好，亦可用于原恐障碍、社交恐怖症及强迫症的治疗。因现代信息社会工作及生活节奏快造成精神压力过大，近年得抑郁症及有抑郁倾向的人数在不断上升，因此，帕罗西汀及其相关制剂产品具有广阔的应用前景与研究价值。在制备帕罗西汀成品的过程中，我们发现在成品中4，4’-亚甲基帕罗西汀二聚物(欧洲药典中命名为杂质F)是帕罗西汀生产过程中的主要杂质之一，其结构式如下所示：该杂质在帕罗西汀成品中的含量相对较大，一般均在0.05-0.10％左右，并且其在成品结晶工序难以去除；在成品检验中，我们需要用该杂质的标准品对成品中此杂质进行做定位及定量，这样就需要用到大量的杂质标准品，而目前该标准品只能从帕罗西汀母液中分离，由于母液中该杂质含量不足0.5％，分离效果较差，需要用制备液相多次富集制备才能得到此杂质标准品，总体的收率不足0.1％。由此可见，用上述方法得到的标准品数量非常有限，因此研究制备此杂质的方法非常具有实际意义。我们查阅了关于4,4’-亚甲基帕罗西汀二聚物的所有公开资料，除了在欧洲药典中收录为杂质F的结构信息外，只在文献CHIRALITY,2003,15(7):600–604中提到一个关于此杂质的报道，该文开发了一种分离4种帕罗西汀手性异构体、甲氧基帕罗西汀及4,4’-亚甲基帕罗西汀二聚物等有关物质的分析方法，通过优化不同的手性柱及流动相，最终确立了分析方法，确保这些杂质能够有效地分离，但该文中只是提到了杂质结构，并没有报道该杂质如何大量制备。技术实现要素：本发明提供了一种简便的制备4,4’-亚甲基帕罗西汀二聚物的方法，其结构式如下所示，包括以下步骤：(a)将帕罗西汀或帕罗西汀与酸形成的盐加入反应溶媒中，接着加入适量的有机酸或无机酸，再加入适量的的醛溶液，所述醛选自：甲醛，二聚甲醛，三聚甲醛或多聚甲醛；(b)加热升温至35～100℃反应0.5～36小时；(c)接着分离获得目标产物4,4’-亚甲基帕罗西汀二聚物。优选的，步骤(a)帕罗西汀与酸形成的盐选自帕罗西汀盐酸盐或者帕罗西汀甲磺酸盐。优选的，步骤(a)所述的反应溶媒为水，极性有机溶剂，或水与极性有机溶剂组合的混合物。所述极性有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。优选的，步骤(a)所述有机酸或无机酸与帕罗西汀分子的摩尔比0.1～10：1，进一步优选为0.5～2.5：1。步骤(a)所述有机酸或无机酸选自甲酸、乙酸、稀盐酸、稀硫酸或三氟乙酸。优选的，步骤(a)所述醛与帕罗西汀分子的摩尔比为0.2～10：1，优选为1～5：1。所述的醛溶液进一步优选为甲醛水溶液。优选地，步骤(b)所述的加热温度为55～75℃，反应时间为12～24小时。优选地，步骤(c)所述的分离方法包括薄层色谱法、柱层析法及制备液相色谱法。步骤(b)反应好的样品溶液经HPLC纯度检测，其含量约为35-65％。步骤(c)制备分离好出来的目标产物经HPLC检测其纯度可达98.8％以上。本发明制备的目标产物经核磁共振氢谱及碳谱检测，经过结构表征确定其结构为4,4’-亚甲基帕罗西汀二聚物，见图1及图2，化合物编号见图3。表1为本发明制备的目标产物的核磁共振氢谱解析。表1质子类型化学位移(ppm)峰型归属H编号质子数C-H1.78,2.02m8/8'4C-H2.49mH-11/11'2C-H2.65tH-7/7'2C-H2.89,3.38mH-9/9'4C-H2.93,3.51mH-10/10'4C-H3.44,3.64mH-12/12'4C-H3.72sH-202C-H5.89sH-16/16'4C-H6.51sH-14/14'2C-H6.53sH-18/18'2C-H7.08dH-3/3'/5/5'4C-H7.09dH-2/2'/6/6'4表2为本发明制备的目标产物核磁共振碳谱解析。表2本发制备的目标产物经高效液相-高分辨质谱联用仪器(HPLC-HRMS)检测，其[M+H+]精确分子量为671.2930，见图4。本发明提供的制备4,4’-亚甲基帕罗西汀二聚物的方法如下以下优势：1.反应溶剂为水、甲醇、乙醇等其他极性有机溶剂或极性有机溶剂与水的混合溶剂，未涉及到不常用或昂贵的有机溶剂，在酸性条件下产物手性中心稳定，不会发生异构化。2.经过反应的反应液中目标产物4,4’-亚甲基帕罗西汀二聚物含量可达35-65％之间，其余的组分主要为未反应完的帕罗西汀，分离难度大大降低，收率大幅提高；作为对比，原先的制备方法原料帕罗西汀母液目标杂质含量只有0.5％左右，并且母液还多出很多个相似含量的干扰杂质。3.在整个制备过程中，无需使用特殊设备及原料，制备周期较短，易于操作，成本低。附图说明图1本发明制备的目标产物的核磁共振氢谱谱图(1H-NMR)。图2本发明制备的目标产物的核磁共振碳谱谱图(13C-NMR)。图3本发明制备的目标产物的结构式原子编号。图4本发明制备的目标产物的高效液相-高分辨质谱联用谱图。具体实施方式实施例1：将1.0g盐酸帕罗西汀加入12ml水中，加入0.1ml36％盐酸，搅拌至溶解后，接着加入1.0ml30％甲醛溶液中，加热升温至60℃反应18小时，用HPLC对反应液进行监控，目标化合物的纯度为65％，接着用柱层析方法[HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝(10:1,V/V]对目标产物进行分离得到4,4’-亚甲基帕罗西汀二聚物0.48g，HPLC纯度99.1％，产率52％。实施例2：将1.0g盐酸帕罗西汀加入10ml水中，加入0.2ml冰醋酸，搅拌至溶解后，接着加入0.8ml30％甲醛溶液中，加热升温至60℃反应18小时，用HPLC对反应液进行监控，目标化合物的纯度为55％，接着用碳酸钠溶液调节反应液pH至8左右，冻干移除水分，得到的固体用柱层析方法[HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝(20:1,V/V)]对目标产物进行分离得到4,4’-亚甲基帕罗西汀二聚物0.44g，HPLC纯度99.9％，产率48％。实施例3：将1.0g盐酸帕罗西汀加入24ml水-甲醇混合液(水：甲醇体积比为1:1)中，加入0.3ml三氟乙酸，搅拌至溶解后，接着加入0.25g三聚甲醛固体，加热升温至60℃反应24小时，用HPLC对反应液进行监控，目标化合物的纯度为64％，接着用碳酸钠溶液调节反应液pH至8左右，冻干移除溶剂，得到的固体用柱层析方法[HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝(15:1,V/V)]对目标产物进行分离得到4,4’-亚甲基帕罗西汀二聚物0.51g，HPLC纯度99.2％，产率56％。实施例4：将1.0g甲磺酸帕罗西汀加入18ml水-二甲亚砜混合液(水：二甲亚砜体积比为1:1)，加入0.35ml冰醋酸，搅拌至溶解后，接着加入0.9ml30％甲醛溶液中，加热升温至60℃反应18小时，用HPLC对反应液进行监控，目标化合物的纯度为42％，接着用碳酸钠溶液调节反应液pH至8左右，冻干移除溶剂，得到的固体用柱层析方法(型号：HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝20:1,V/V)对目标产物进行分离获得4,4’-亚甲基帕罗西汀二聚物0.28g，HPLC纯度99.1％，产率35％。实施例5：将1.0g甲磺酸帕罗西汀加入24ml水-乙醇混合液(水：乙醇体积比为1:1)，加入0.8ml三氟乙酸，搅拌至溶解后，接着加入0.7ml30％甲醛溶液中，加热升温至70℃反应18小时，用HPLC对反应液进行监控，目标化合物的纯度为39％，接着用碳酸钠溶液调节反应液pH至8左右，冻干移除溶剂，得到的固体用柱层析方法(型号：HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝20:1,V/V)对目标产物进行分离得到4,4’-亚甲基帕罗西汀二聚物0.25g，HPLC纯度99.0％，产率32％。实施例6：将1.0g帕罗西汀游离碱加入12ml水中，加入0.4ml甲酸，搅拌至溶解后，接着加入1.2ml30％甲醛溶液中，加热升温至75℃反应12小时，用HPLC对反应液进行监控，目标化合物的纯度为52％，接着用碳酸钠溶液调节反应液pH至8左右，冻干移除水分，得到的固体用柱层析方法(型号：HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝20:1,V/V)对目标产物进行分离得到4,4’-亚甲基帕罗西汀二聚物0.47g，HPLC纯度99.2％，产率46％。实施例7：将200mg盐酸帕罗西汀加入12ml甲醇中，加入0.1ml冰醋酸，搅拌至溶解后，接着加入0.15ml30％甲醛溶液中，加热升温至65℃反应14小时，用HPLC对反应液进行监控，目标化合物的纯度为38％，接着用碳酸钠溶液调节反应液pH至8左右，冻干移除溶剂，得到的固体用薄层层析方法(型号：GF254正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝10:1,V/V)对目标产物进行分离得到4,4’-亚甲基帕罗西汀二聚物57mg，HPLC纯度99.0％，产率31％。实施例8：将200mg盐酸帕罗西汀加入12ml水中，加入0.15ml三氟乙酸，搅拌至溶解后，接着加入0.2ml30％甲醛溶液中，加热升温至55℃反应24小时，用HPLC对反应液进行监控，目标化合物的纯度为62％，接着用碳酸钠溶液调节反应液pH至8左右，冻干移除水分，得到的固体用薄层层析方法(型号：GF254正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝12:1,V/V)对目标产物进行分离得到4,4’-亚甲基帕罗西汀二聚物90mg，HPLC纯度99.6％，产率49％。上述仅对本发明的优选实施例做了详细说明，本发明不限于上述实施例，任何对本发明的变换和变型都归属本发明的保护范围。当前第1页1 2 3