本发明属于医药领域，具体涉及一种4-芳基吡喃衍生物及其该类化合物的制备方法，及其该类化合物及含该类化合物的组合物在制药，特别是制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
肿瘤是困扰现代人健康的一大顽症，它发病率高、死亡率高、复发率高、治疗难。每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。其中，肝癌和肺癌则更是危害人类健康的主要恶性肿瘤，全世界每年约有140万人死于肺癌，约70万人死于肝癌。预计到2030年全球每年的癌症死亡人数将达到1700万，这比艾滋病、结核病和疟疾导致的死亡人数总和还要高。人们谈"癌"色变，并普遍认为癌症为不治之症，这主要源于其治愈率低、死亡率高并具有广泛的分布性。迄今，世界各国投人了大量的人力、物力用于肿瘤的预防、诊断和治疗。目前对于肿瘤的治疗主要有药物疗法、手术疗法和放射疗法。药物治疗已经成为当今临床肿瘤治疗的重要手段。根据作用方式和化学机理的不同，抗癌药物可以分为直接作用于DNA的药物、干扰DNA合成的药物、以有丝分裂为靶点的药物、针对与肿瘤的各个生长阶段相关的酶的抑制剂、免疫治疗以及中药治疗等。尽管目前为止已有数十种化疗和辅助抗癌药物运用于临床，而且对其中的一些肿瘤已取得一定的治愈率，但大多数药物仅仅只能起到缓解病情的作用。因此攻克癌症也成为世界瞩目的研究课题。寻找新型高效、低毒的肿瘤治疗药物依然是抗肿瘤药物研究的主要方向。
技术实现要素：
本发明目的是提供一种4-芳基吡喃衍生物及其制备方法，特别是该类化合物在医药上的应用。
本发明另一目的是提供一种具有通式(I)结构的4-芳基吡喃衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明采用的技术方案是：
一种4-芳基吡喃衍生物，具有通式(I)的结构：
其中，Ar为C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基为含有1-3个选自N、O或S的 杂原子、或Ar任选被1-3个相同或不同的R1取代；
所述的R1为氢、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。
R为H、C1-C6烷基、C1-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、被C1-C6烷基取代的C1-C10烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的C1-C10氨烷基。
优选地，所述一种4-芳基吡喃衍生物，所述Ar为苯基、或萘基、或5-10元杂芳基，所述杂芳基为含有1-3个选自N、O或S的杂原子、或Ar任选被1-3个相同或不同的R1取代；；所述R1为氢、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、苯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、任选被卤代的C1-C6烷基、任选被卤代的C1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基磺酰基；R为H、甲基、乙基、环丙基、苯基、被C1-C3烷基取代的C1-C3烷氧基、被单或二C1-C3烷基取代的C1-C3氨烷基。
更为优选的，所述一种4-芳基吡喃衍生物，所述Ar为苯基、吡啶基，噻吩基、呋喃基、或Ar任选被1-3个相同或不同的R1取代；所述R1为氢、羟基、卤素、硝基、甲基、甲氧基、二甲氨基、三氟甲基、三氟甲氧基；所述R为甲基、乙基；
更为优选的，所述一种4-芳基吡喃衍生物，包括如下化合物：
所述一种4-芳基吡喃衍生物，可以与酸生成药学上可接受的盐，可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，所述无机酸和有机酸包括：盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸。
所述一种4-芳基吡喃衍生物的合成路线如下，路线中所有中间体的取代基R、Ar如上所述。其所有原料都是通过这些示意式中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过如下合成路线或通过与其类似的合成路线制备。
所述一种4-芳基吡喃衍生物在制备治疗和/或预防结肠癌、胃癌、肝癌和肺癌的药物上的应用。本发明通过体外抑制人肝癌细胞系BL7402细胞和人肺腺癌细胞系A549细胞活性试验，本发明化合物对结肠癌细胞、肺癌细胞以及人胃癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肝癌和肺癌的药物。
一种药用组合物，包含上述4-芳基吡喃衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
所述药用组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
所述药用组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
所述药用组合物在制备治疗和/或预防肝癌和肺癌药物中的应用。
本发明中“卤素是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指单环或多环的碳原子芳香环系，如苯基、萘基等；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等。
本发明的有益效果：本发明一种4-芳基吡喃衍生物可应用与在制备抗肿瘤药物中。通式(Ⅰ)所示的4-芳基吡喃衍生物及其药学上可接受的盐均具有抗肿瘤作用。本发明提供的4-芳基吡喃衍生物的药理活性结果显示其对人肝癌细胞系BL7402细胞和人肺腺癌细胞系A549细胞具有良好的抑制作用。该类化合物具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。
具体实施方式
以下，根据具体的实施例来说明本发明。但本发明并不限于这些实施例，本发明的保护范围并不以具体实施方式为限。
实施例1一种4-芳基吡喃衍生物：6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃-3-羧酸甲酯
其合成路线如下：
其具体制备方案为：
1)3-溴-4,5-二甲氧基苯基甲叉基丙二腈的制备
称取4-甲氧基苯甲醛5.0g，丙二腈3.0g，放入100mL的茄形瓶中，50mL的乙醇溶解，加入2mL的三乙胺，回流5小时反应完毕。过滤，滤饼用乙醇洗3遍，得到黄色固体4-甲氧基苯基甲叉基丙二腈。
2)6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃-3-羧酸甲酯的制备
取一个100ml烧瓶，加入4-甲氧基苯基甲叉基丙二腈1.2g，丙酮二羧酸二甲酯1.0g， 适量乙醇，三乙胺1.0ml，回流反应10h停止反应。反应混合物降至室温，析出大量白色沉淀，将析出沉淀过滤，乙醇洗涤，干燥，得白色粉末产物6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃-3-羧酸甲酯。
实施例2～19一种4-芳基吡喃衍生物
替换适当的原料及试剂，按照实施例1的制备方案，最终制得表1中所列4-芳基吡喃衍生物。
表1
实验例 体外抗肿瘤活性筛选
选取部分表1中制备出来的4-芳基吡喃衍生物进行体外抗癌筛选试验，但不仅限于这几种，采用MTT法测定4-芳基吡喃衍生物对人人肝癌细胞系BL7402细胞和人肺腺癌细胞系A549细胞抑制率达到50％时的药物浓度。
选用对数生长期的肿瘤细胞，用胰酶进行消化后，RPMI 1640培养基配成5×104/mL的细胞悬液，然后将细胞悬液加入到96孔培养板中，37℃，5％CO2条件下培养24小时。将事先配置好的不同浓度梯度的药物分别加入到96孔细胞培养板中，每个浓度梯度设置3个平行孔，37℃，5％CO2条件下培养24小时后，弃去上清液，用PBS洗涤2次，每孔加入20μL新配的MTT培养基，37℃条件下继续培养4小时，弃去上清液加入100μLDMSO，振荡混匀后，酶标仪在492nm处测定光密度(OD值)。计算生长抑制率，结果如表2。
生长抑制率＝(OD对照-OD实验)/(OD对照-OD空白)×100％
表2部分4-芳基吡喃衍生物对肿瘤细胞的抑制IC50(μmol/L)
从表2可见，本发明的大多数4-芳基吡喃衍生物对人肝癌细胞系BL7402细胞和人肺腺癌细胞系A549细胞有明显的抑制作用。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。凡在本发明的技术构思范围内所做的任何修改、等同替换或改进等，均包含在本发明的保护范围之内。