酰基三氮唑类化合物及其制备方法和应用与流程

文档序号：12690909阅读：531来源：国知局

技术领域

本发明涉及一种化学合成药物的中间体化合物及其制备方法的领域，具体而言，本发明涉及制备泊马昔布(Polmacoxib)的中间体化合物及其制备方法。

背景技术：

2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)呋喃酮(化合物01)和2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-5-[4-(甲基亚砜基)苯基]-3(2H)呋喃酮(化合物02)是合成新型抗炎药泊马昔布(化合物03)的重要中间体。

文献报道：化合物02由化合物01经氧化得到，化合物01，由结构式VII化合物经环化得到：

所用环化剂为2-溴异丁酰腈(化合物04)(Bioorg.Med.Chem.2002,10:1137-42；CN201410364152.X；WO2015080435)，

该反应存在两个缺点：(1)副产物为氰化物，剧毒，废水难处理；(2)化合物04吸潮后会释放出剧毒的氢氰酸。对包装、仓储和生产环境要求非常高。如生产中有少量化合物04未反应完，后处理将非常危险。

也有报道曾用过2-溴异丁酰溴(化合物05)作环化剂(Bioorg.Med.Chem.2002,10:1137-42)，但效果不好，收率只有33％。急需改进。

技术实现要素：

本发明提供了一种酰基三氮唑类化合物、苯乙酮取代的苯基甲基亚砜类化合物及其制备方法和应用，采用该酰基三氮唑类化合物用于制备泊马昔布中间体的时候，避免了毒性试剂的使用，同时，反应收率较高。

一种酰基三氮唑类化合物，结构如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)中，X为Cl、Br、I或OSO₂R₃；R₃为C₁～C₄烷基、苯基或取代苯基；

R₁和R₂分别独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆烷硫基或NR₄R₅，其中，R₄和R₅分别独立地为C₁～C₆烷基。

该化合物可用于制备化合物01或02。

制备化合物01的反应式如下：

制备化合物02的反应式如下：

其中，所述的酰基三氮唑类化合物遇水相对较稳定，与水反应不会释放出氢氰酸，用于制备化合物01或02时不会副产氰化物，并且反应收率较高，是一种绿色环保化工原料。

作为优选，X为Cl或Br。

作为优选，R₁和R₂分别独立地选自H或C₁～C₄烷基。

作为优选，X为Cl或Br，R₁和R₂同时为H。

本发明还提供了一种所述的酰基三氮唑类化合物的制备方法，由式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物进行酰化反应得到；

式(II)中，X为Cl、Br、I或OSO₂R₃，R₃为C₁～C₄的烷基、苯基或取代苯基，优选X为Cl或Br。X'为Cl、Br或I，优选X'为Cl或Br。最优选X，X’同时为Cl或同时为Br。

式(III)中，R₁和R₂分别独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、R₄、OR₄、SR₄或NR₄R₅，R₄和R₅分别独立地为C₁～C₆的烷基。作为优选，R₁和R₂分别独立地为H、C₁～C₄的烷基，最优选R₁和R₂同时为H。

该制备方法的具体过程如下：在缚酸剂的存在下，将式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物反应，生成所述的酰基三氮唑类化合物。

所述的缚酸剂优选为碳酸钾、碳酸钠、吡啶、烟酰胺和结构式III化合物中的至少一种，最优选为结构式III化合物。

该反应的溶剂优选为醚类、酯类、酮类、卤代烷烃类、腈类和酰胺类；进一步优选甲基叔丁基醚、异丙醚、正丙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等，最优选为四氢呋喃、1,4-二氧六环或N,N-二甲基乙酰胺。

该反应的温度优选-30～100℃，优选为0～40℃，最优选室温。

所述的酰基三氮唑类化合物还可以采用如下方法制备得到：

将式(VI)化合物与式(V)所示的化合物进行反应，生成所述的酰基三氮唑类化合物；

式(IV)中，X为Cl、Br、I或OSO₂R₃，R₃为C₁～C₄的烷基、苯基或取代苯基，优选X为Cl或Br。

式(V)中，R₁和R₂分别独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、R₄、OR₄、SR₄或NR₄R₅，R₄和R₅分别独立地为C₁～C₆的烷基。优选R₁和R₂分别独立地为H、C₁～C₄的烷基，最优选R₁和R₂同时为H。

该反应的溶剂优选为醚类、酯类、酮类、卤代烷烃类、腈类或酰胺类溶剂，更优选甲基叔丁基醚、异丙醚、正丙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等，最优选为四氢呋喃、1,4-二氧六环或N,N-二甲基乙酰胺。

该反应的温度优选为-30～100℃,最优选40～60℃。

本发明还提供了一种苯乙酮取代的苯基甲基亚砜类化合物，结构如式(VI)所示：

该化合物的化学名为：2-(3-氟苯基)-1-[4-(甲基亚砜基)苯基]乙酮。

本发明还提供了一种所述的苯乙酮取代的苯基甲基亚砜类化合物的制备方法，由结构如式(VII)所示的化合物进行氧化反应得到；

反应式如下：

氧化剂优选氧化碘苯、过氧化氢、过氧酸如过氧乙酸、过氧化苯甲酰、间氯过氧苯甲酸，作为最优选，氧化反应所用的氧化剂为间氯过氧苯甲酸。

该反应的溶剂优选为酮类、卤代烷烃类、腈类或酰胺类，更优选丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺等，最优选为二氯甲烷。

反应温度优选-50～100℃,最优选-20～30℃。

氧化剂与式(VII)化合物的摩尔比，优选1～3，最优选1～1.5。

所述的酰基三氮唑类化合物可用于合成2,2-二甲基-3(2H)呋喃酮类化合物(结构式VIII)，优选用于合成2,2-二甲基-4,5-二芳基-3(2H)呋喃酮(结构式VIII，G1，G2为芳基)，最优选用于合成2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)呋喃酮(化合物01)和2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-5-[4-(甲基亚砜)苯基]-3(2H)呋喃酮(化合物02)。

反应式如下：

在式(I)中，X为Cl、Br、I或OSO₂R₃，R₃为C₁～C₄的烷基、苯基或取代苯基，优选X为Cl或Br。

R₁和R₂分别独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、R₄、OR₄、SR₄或NR₄R₅，R₄和R₅分别独立地为C₁～C₆的烷基。优选R₁和R₂分别独立地为H、C₁～C₄的烷基，最优选R₁和R₂同时为H。

式(VIII)和(IX)中，G₁和G₂分别独立地为H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基，优选芳基和取代芳基，最优选G₁为3-氟苯基，G₂为4-(甲巯基)苯基或4-(甲基亚砜基)苯基。

所述的酰基三氮唑类化合物合成2,2-二甲基-3(2H)呋喃酮类化合物时，优选在无水条件下加入强碱。强碱一般为金属氢化物、金属烷基化合物、金属烷氧基化合物、金属胺基化合物和金属硅化合物，优选氢化钠、氢化锂、氢化钙、丁基锂、乙基溴化镁、甲醇钠、乙醇镁、叔丁醇锂、二异丙基胺锂、六甲基双硅胺锂等。

反应溶剂优选醚类、卤代烷烃类、腈类和酰胺类，优选甲基叔丁基醚、异丙醚、正丙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，最优选四氢呋喃、1,4-二氧六环和N,N-二甲基乙酰胺。

反应温度优选-30～100℃,优选0～40℃，最优选室温。

所述的酰基三氮唑类化合物可以用分离出来的纯化合物，也可以直接用反应液。优选直接用反应液。

本发明还提供了一种所述的酰基三氮唑类化合物的应用，包括：所述的酰基三氮唑类化合物与所述的苯乙酮取代的苯基甲基亚砜类化合物发生反应，得到泊马昔布中间体(化合物02)；

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：采用酰基三氮唑类化合物来合成泊马昔布中间体的时候，不会产生毒性较大的副产物，对环境友好，反应收率较高，具有实际的工业应用价值。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明做进一步的说明。

实施例1：1-(2-溴异丁酰基)-1,2,4-三氮唑的制备

将1,2,4-三氮唑1.38g(20mmol)与四氢呋喃13.9ml混合，搅拌，滴加纯2-溴异丁酰溴2.29g(10mmol)，约30分钟滴完，继续搅拌2小时，过滤，滤除不溶物，滤液减压浓缩至干。加入甲基叔丁基醚5ml，搅拌30分钟，过滤，滤饼烘干，得产物2.05g，收率94％。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ2.18(S,6H)，8.07(S,1H)，8.97(S,1H)

实施例2：1-(2-氯异丁酰基)-1,2,4-三氮唑的制备

将N,N’-羰基二(1,2,4-三氮唑)1.64g(10mmol)与四氢呋喃16.4ml混合，加入2-氯异丁酸1.23g(10mmol)，50℃搅拌反应2小时，冷却，减压浓缩至干。加入甲基叔丁基醚10ml，搅拌30分钟，过滤，滤饼烘干，得产物1.55g,收率89.3％。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.97(S,6H),δ7.93(S,1H),δ8.84(S,1H)

实施例3：1-(2-溴异丁酰基)-3-甲基-1,2,4-三氮唑的制备

将3-甲基-1,2,4-三氮唑1.66g(20mmol)与四氢呋喃16.6ml混合，搅拌，滴加纯2-溴异丁酰溴2.29g(10mmol)，约30分钟滴完，继续搅拌2小时，过滤，滤除不溶物，滤液减压浓缩至干。加入甲基叔丁基醚5ml，搅拌30分钟，过滤，滤饼烘干，得产物2.09g,收率90％。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ2.17(S,6H),δ2.32(S,3H),δ8.77(S,1H)

实施例4：1-(2-溴异丁酰基)-3,5-二甲基-1,2,4-三氮唑的制备

将3,5-二甲基-1,2,4-三氮唑1.94g(20mmol)与四氢呋喃19.4ml混合，搅拌，滴加纯2-溴异丁酰溴2.29g(10mmol)，约30分钟滴完，继续搅拌2小时，过滤，滤除不溶物，滤液减压浓缩至干。加入甲基叔丁基醚5ml，搅拌30分钟，过滤，滤饼烘干，得产物2.12g,收率86％。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ2.17(S,6H),δ2.39(S,6H)

实施例5：1-(2-溴异丁酰基)-3-氯-1,2,4-三氮唑的制备

将3-氯-1,2,4-三氮唑2.06g(10mmol)与四氢呋喃20.6ml混合，搅拌，滴加纯2-氯异丁酰氯2.29g(10mmol)，约30分钟滴完，继续搅拌8小时，过滤，滤除不溶物，滤液减压浓缩至干。加入甲基叔丁基醚5ml，搅拌30分钟，过滤，滤饼烘干，得产物2.15g,收率85％。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ2.19(S,6H),δ9.06(S,1H)

实施例6：2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)呋喃酮(化合物01)的制备