具有多种拓扑结构的葫芦脲聚合物的制备方法与流程

本发明涉及一类聚合物的制备方法，具体涉及一类含有葫芦脲结构的聚合物的制备方法，特别涉及葫芦脲封端聚合物的制备方法、葫芦脲星型聚合物的制备方法以及葫芦脲主链聚合物的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术：

葫芦脲是一类由亚甲基桥联甘脲单元构成的大环主体分子，依据构成其大环的甘脲单元数量，其家族包含葫芦[5]脲、葫芦[6]脲、葫芦[7]脲、葫芦[8]脲和葫芦[10]脲等一系列成员。作为一类主体分子，其与相应的客体分子表现出良好的结构选择性以及极佳的结合强度。另外，葫芦脲化学结构稳定，生物毒性低，生物相容性良好。文献研究显示葫芦脲在药物运输控释、分析检测、富集分离、新型功能材料构筑等诸多领域都由巨大的应用潜力。然而，葫芦脲极差的溶解性与难以官能化的特点阻碍了其进一步的应用。

构筑含有葫芦脲结构的聚合物不仅为提供克服葫芦脲的缺点、发挥葫芦脲优势提供了一种可行方法，而且可以进一步拓展葫芦脲的应用方式和范围。例如：文献Biomaterials,2011,32,7687-7694报道了葫芦脲接枝透明质酸的方法，文献J.Polym.Sci.,Part A:Polym.Chem.,2015,53,1748-1752及中国专利文件CN104086691A公开了一种含有葫芦脲结构的聚合物的制备方法，中国专利文件CN103183743A公开了一种葫芦脲[6](CB[6])接枝壳聚糖的制备方法。此外，文献ACS Nano,2012,6,2960–2968及Scientific Reports,2016,DOI:10.1038/srep20722等报道了利用含有葫芦脲结构的聚合物进一步构筑超分子水凝胶的方法。

然而，目前国内外报到的带有葫芦脲结构的聚合物仅限于侧链聚合物及支化聚合物两种拓扑结构。所以，需要寻找一类可以有效制备各种拓扑结构的葫芦脲聚合物的方法，具有重要意义。

技术实现要素：

针对现有技术的不足，本发明提供一种可以有效制备各种拓扑结构葫芦脲聚合物的方法，包括葫芦脲封端聚合物的制备方法、葫芦脲星型聚合物的制备方法以及葫芦脲主链聚合物的制备方法。

本发明提供的葫芦脲封端聚合物如式(Ⅶ)、式(Ⅸ)所示，葫芦脲星型聚合物如式(Ⅺ)所示，葫芦脲主链聚合物如式(Ⅻ)所示。

本发明的技术方案如下：

一种具有多种拓扑结构的葫芦脲聚合物的制备方法，包括步骤如下：

(1)将式(I)所示葫芦脲羟基化，得到含有式(Ⅱ)所示单羟基葫芦脲、式(Ⅲ)所示双羟基葫芦脲和其它多羟基葫芦脲的混合物；

(2)将含有式(Ⅱ)所示单羟基葫芦脲、式(Ⅲ)所示双羟基葫芦脲和其它多羟基葫芦脲的混合物进行分离纯化，得到式(Ⅱ)所示单羟基葫芦脲和式(Ⅲ)所示双羟基葫芦脲；

(3)将式(Ⅱ)所示单羟基葫芦脲在氢化钠作用下，与溴丙炔反应，得到式(Ⅳ)所示的单炔基葫芦脲；

(4)将式(Ⅲ)所示双羟基葫芦脲在氢化钠作用下，与溴丙炔反应，得到式(Ⅴ)所示的双炔基葫芦脲；

(5)将式(Ⅳ)所示单炔基葫芦脲与式(Ⅵ)所示单叠氮官能化的聚合物反应，即得式(Ⅶ)所示单葫芦脲封端聚合物；或者，

(6)将式(Ⅳ)所示单炔基葫芦脲与式(Ⅷ)所示双叠氮官能化的聚合物反应，即得式(Ⅸ)所示双葫芦脲封端聚合物；或者，

(7)将式(Ⅳ)所示单炔基葫芦脲与式(Ⅹ)所示叠氮官能化的星型聚合物反应，即得式(Ⅺ)所示葫芦脲星型聚合物；或者，

(8)将式(Ⅴ)所示双炔基葫芦脲与式(Ⅷ)所示双叠氮官能化的聚合物反应，即得式(Ⅻ)所示的葫芦脲主链聚合物；

葫芦脲封端聚合物的合成：

葫芦脲星型聚合物的合成：

葫芦脲主链聚合物的合成：

本发明中，式(Ⅰ)所示葫芦脲化学结构如下：

根据本发明，优选的，步骤(1)中葫芦脲羟基化的过程如下：

将葫芦脲分散到水中，加入3,3’-(1,8-二亚辛基)-双-(1-乙基咪唑)二溴盐，形成均相溶液；所得溶液加入过硫酸盐进行氧化反应，得到含有式(Ⅱ)、式(Ⅲ)和其它多羟基葫芦脲的混合物；

优选的，葫芦脲、3,3’-(1,8-二亚辛基)-双-(1-乙基咪唑)二溴盐、过硫酸盐的质量比为(0.1–2)：(0.05–1)：(0.05–1)；葫芦脲的质量与水的体积之比为(0.1–2)：(10–100)g/mL。

根据本发明，优选的，步骤(2)中分离纯化过程在色谱柱中进行；优选的，色谱柱中的填料为大孔树脂；进一步优选三菱化工CHP大孔树脂。

根据本发明，优选的，步骤(3)中，单羟基葫芦脲、氢化钠和溴丙炔的质量比为(0.05–0.5)：(0.05–0.2)：(0.05–1)；步骤(4)中，双羟基葫芦脲、氢化钠和溴丙炔的质量比为(0.05–0.5)：(0.05–0.2)：(0.05–1)；

优选的，步骤(3)和步骤(4)所述反应在强极性的非质子溶剂中进行，进一步优选的，所述的强极性的非质子溶剂为二甲基亚砜或者N,N’-二甲基甲酰胺；

优选的，步骤(3)与步骤(4)的反应产物由与反应溶剂互溶的其他溶剂沉淀、洗涤纯化得到；进一步优选用甲醇或丙酮进行沉淀、洗涤纯化。

根据本发明，优选的，步骤(5)、(6)、(7)中式(Ⅵ)所示单叠氮官能化的聚合物、式(Ⅷ)所示双叠氮官能化的聚合物和式(Ⅹ)所示叠氮官能化的星型聚合物为端基叠氮官能化的聚乙二醇；

进一步优选的，式(Ⅵ)所示单叠氮官能化的聚合物为α-叠氮-ω-甲基聚乙二醇2000、α-叠氮-ω-甲基聚乙二醇4000。

进一步优选的，式(Ⅷ)所示双叠氮官能化的聚合物为α,ω-叠氮聚乙二醇2000、α,ω-叠氮聚乙二醇4000。

进一步优选的，式(Ⅹ)所示叠氮官能化的星型聚合物为叠氮封端四臂聚乙二醇10000。

根据本发明，优选的，步骤(5)中反应过程如下：

将式(Ⅳ)所示单炔基葫芦脲分散到水中，加入氯化钾，滤除不溶物，得到澄清溶液；向该溶液中加入式(Ⅵ)所示单叠氮官能化的聚合物，加入三[1-(3-羟丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲醇与氯化亚铜的配合物作为催化剂进行反应，反应结束后，透析除掉氯化钾及催化剂，冻干溶液，得到式(Ⅶ)所示单葫芦脲封端聚合物；

优选的，单炔基葫芦脲、氯化钾的质量比为(0.05g–0.2)：(0.05–0.1)；单炔基葫芦脲的质量与水的体积之比为(0.05g–0.2)：(10–100)g/mL；

式(Ⅵ)所示单叠氮官能化的聚合物加入摩尔量为单炔基葫芦脲摩尔量的20％-100％；

催化剂的加入摩尔量为单炔基葫芦脲摩尔量的2％-20％。

根据本发明，优选的，步骤(6)中反应过程如下：

将式(Ⅳ)所示单炔基葫芦脲分散到水中，加入氯化钾，滤除不溶物，得到澄清溶液；向该溶液中加入式(Ⅷ)所示双叠氮官能化的聚合物，加入三[1-(3-羟丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲醇与氯化亚铜的配合物作为催化剂进行反应；反应结束后，透析除掉氯化钾及催化剂，冻干溶液，得到式(Ⅸ)所示双葫芦脲封端的聚合物；

优选的，单炔基葫芦脲、氯化钾的质量比为(0.05g–0.2)：(0.05–0.1)；单炔基葫芦脲的质量与水的体积之比为(0.05g–0.2)：(10–100)g/mL；

式(Ⅷ)所示双叠氮官能化的聚合物加入摩尔量为单炔基葫芦脲摩尔量的20％-100％；

催化剂的加入摩尔量为单炔基葫芦脲摩尔量的2％-20％。

根据本发明，优选的，步骤(7)中反应过程如下：

将式(Ⅳ)所示单炔基葫芦脲分散到水中，加入氯化钾，滤除不溶物，得到澄清溶液；向该溶液中加入式(Ⅹ)所示叠氮官能化的星型聚合物，加入三[1-(3-羟丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲醇与氯化亚铜的配合物作为催化剂进行反应；反应结束后，透析除掉氯化钾及催化剂，冻干溶液，得到式(Ⅺ)所示的葫芦脲星型聚合物；

优选的，单炔基葫芦脲、氯化钾的质量比为(0.05g–0.2)：(0.05–0.1)；单炔基葫芦脲的质量与水的体积之比为(0.05g–0.2)：(10–100)g/mL；

式(Ⅹ)所示叠氮官能化的星型聚合物加入摩尔量为单炔基葫芦脲摩尔量的5％-25％；

催化剂的加入摩尔量为单炔基葫芦脲摩尔量的2％-20％。

根据本发明，优选的，步骤(8)中反应过程如下：

将式(Ⅴ)所示双炔基葫芦脲分散到水中，加入氯化钾，滤除不溶物，得到澄清溶液；向该溶液中加入式(Ⅷ)所示双叠氮官能化的聚合物，加入三[1-(3-羟丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲醇与氯化亚铜的配合物作为催化剂进行反应；反应结束后，透析除掉氯化钾及催化剂，冻干溶液，得到式(Ⅻ)所示的葫芦脲主链聚合物；

优选的，单炔基葫芦脲、氯化钾的质量比为(0.05g–0.2)：(0.05–0.1)；单炔基葫芦脲的质量与水的体积之比为(0.05g–0.2)：(10–100)g/mL；

式(Ⅷ)所示双叠氮官能化的聚合物加入摩尔量为双炔基葫芦脲摩尔量的50％-150％；

催化剂的加入摩尔量为单炔基葫芦脲摩尔量的2％-20％。

根据本发明，优选的，步骤(5)、步骤(6)、步骤(7)和步骤(8)中所述反应在20–70℃进行。

根据本发明，具有多种拓扑结构的葫芦脲聚合物的制备方法，一种优选的实施方案如下：

(1)式(Ⅰ)所示化合物即葫芦脲0.1–2g分散在10–100mL超纯水中，加入0.05–1g 3,3’-(1,8-二亚辛基)-双-(1-乙基咪唑)二溴盐，形成均相溶液；所得溶液加入0.05–1g过硫酸盐，进行氧化反应，得到含有式(Ⅱ)、式(Ⅲ)和其它多羟基葫芦脲的混合物；

(2)上述混合物经过装载大孔树脂的色谱柱分离，得到式(Ⅱ)和式(Ⅲ)所示的单羟基葫芦脲及双羟基葫芦脲；

(3)式(Ⅱ)所示化合物0.05–0.5g，在0.05–0.2g氢化钠作用下，与0.05–1g溴丙炔反应，得到式(Ⅳ)所示的单炔基葫芦脲；

(4)式(Ⅲ)所示化合物0.05–0.5g，在0.1–0.3g氢化钠作用下，与0.1–1g溴丙炔反应，得到式(Ⅳ)所示的双炔基葫芦脲；

(5)式(Ⅳ)所示化合物0.05g–0.2g分散到水中，加入0.05–0.1g氯化钾，滤除不溶物，得到澄清溶液；向该溶液中加入式(Ⅵ)所示单叠氮官能化的聚合物，单叠氮官能化的聚合物的摩尔量为式(Ⅳ)所示化合物的20-100％；加入单叠氮官能化的聚合物摩尔量的2-20mol％的三[1-(3-羟丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲醇与氯化亚铜的配合物作为催化剂进行反应；反应结束后，透析除掉氯化钾及催化剂，冻干溶液得到式(Ⅶ)所示单葫芦脲修饰的聚合物；

(6)式(Ⅳ)所示化合物0.05g–0.2g分散到水中，加入0.05–0.1g氯化钾，滤除不溶物，得到澄清溶液；向该溶液中加入式(Ⅷ)所示双叠氮官能化的聚合物，双叠氮官能化的聚合物的摩尔量为式(Ⅳ)所示化合物的20-100％；加入双叠氮官能化的聚合物的摩尔量2-20mol％的三[1-(3-羟丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲醇与氯化亚铜的配合物作为催化剂进行反应；反应结束后，透析除掉氯化钾及催化剂，冻干溶液得到式(Ⅸ)所示双葫芦脲修饰的聚合物。

(7)式(Ⅳ)所示化合物0.05g–0.2g分散到水中，加入0.05–0.1g氯化钾，滤除不溶物，得到澄清溶液；向该溶液中加入式(Ⅹ)所示叠氮官能化的星型聚合物叠氮官能化的星型聚合物的摩尔量为式(Ⅳ)所示化合物的5-25％；加入叠氮官能化的星型聚合物摩尔量2-20mol％的三[1-(3-羟丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲醇与氯化亚铜的配合物作为催化剂进行反应；反应结束后，透析除掉氯化钾及催化剂，冻干溶液得到式(Ⅺ)所示的葫芦脲修饰的星型聚合物；

(8)式(Ⅴ)所示化合物0.05g–0.2g分散到水中，加入0.05–0.1g氯化钾，滤除不溶物，得到澄清溶液；向该溶液中加入式(Ⅷ)所示双叠氮官能化的聚合物，双叠氮官能化的聚合物的摩尔量为式(Ⅴ)所示化合物的50-150％；加入双叠氮官能化的聚合物摩尔量2-20mol％的三[1-(3-羟丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲醇与氯化亚铜的配合物作为催化剂进行反应；反应结束后，透析除掉氯化钾及催化剂，冻干溶液得到式(Ⅻ)所示的葫芦脲主链聚合物。

本发明上述制备方法中，步骤(5)、步骤(6)、步骤(7)和步骤(8)使用传统的催化剂，比如硫酸铜与抗坏血酸钠催化，效果较差，且更难提纯。

本发明提供的制备方法具有以下优点：

1、首次实现葫芦脲封端聚合物的制备方法、葫芦脲星型聚合物的制备方法以及葫芦脲主链聚合物的制备。

2、利用点击反应制备葫芦脲聚合物，条件温和，反应效率高，副反应少。反应产物收率高，纯化容易。收率高达70-95％。

3、通过该方法可以对生物相容性的分子进行衍生，进而合成出具有良好生物相容性的葫芦脲聚合物。

4、通过该方法合成的葫芦脲聚合物结构高度规整可控。

5、将葫芦脲引入聚合物可以赋予聚合物葫芦脲的特殊功能，如分子识别等；同时葫芦脲的功能和应用范围也可以得到进一步的拓展。

6、相对于含有其他主体分子的聚合物，含有葫芦脲结构的聚合物在水相中的分子识别能力更强，选择性更好。

通过本发明所述的合成方法，可以合成和制备多种不同结构的葫芦脲聚合物。利用葫芦脲优良的分子识别能力，此类聚合物可以应用于基础研究、药物输运、细胞负载、功能材料设计以及生化分析等多个领域。

附图说明

图1是本发明实施例1步骤(1)得到单羟基葫芦脲(以葫芦[7]脲为例)的核磁共振氢谱图。

图2是本发明实施例1步骤(1)得到单羟基葫芦脲(以葫芦[7]脲为例)的质谱谱图(添加了3,3’-(1,8-二亚辛基)-双-(1-乙基咪唑)二溴盐作为支持客体分子)。

图3是本发明实施例1步骤(1)双羟基葫芦脲(以葫芦[7]脲为例)的核磁共振氢谱图。

图4是本发明实施例1步骤(1)得到双羟基葫芦脲(以葫芦[7]脲为例)的质谱谱图(添加了3,3’-(1,8-二亚辛基)-双-(1-乙基咪唑)二溴盐作为支持客体分子)。

图5是本发明实施例1步骤(2)得到单炔基葫芦脲(以葫芦[7]脲为例)的核磁共振氢谱图。

图6是本发明实施例1步骤(2)得到单炔基葫芦脲(以葫芦[7]脲为例)的质谱谱图(添加了3,3’-(1,8-二亚辛基)-双-(1-乙基咪唑)二溴盐作为支持客体分子)。

图7是本发明实施例1步骤(3)得到葫芦脲封端聚合物的核磁共振氢谱图。

图8是本发明实施例5步骤(2)得到双炔基葫芦脲(以葫芦[7]脲为例)的核磁共振氢谱图。

图9是本发明实施例5步骤(2)得到双炔基葫芦脲(以葫芦[7]脲为例)的质谱谱图(添加了3,3’-(1,8-二亚辛基)-双-(1-乙基咪唑)二溴盐作为支持客体分子)。

图10是本发明实施例5步骤(3)得到葫芦脲主链聚合物的核磁共振氢谱图。

图11是本发明实施例7得到葫芦脲星型聚合物的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

本发明下述实施例中的氢化钠和过硫酸铵购自上海国药集团化学试剂有限公司；溴丙炔，α-叠氮-ω-甲基聚乙二醇2000，α-叠氮-ω-甲基聚乙二醇4000，α,ω-叠氮聚乙二醇2000,α,ω-叠氮聚乙二醇4000和叠氮封端四臂聚乙二醇10000购自百灵威科技有限公司；大孔树脂CHP2OP购自三菱化学MCI；甲醇、二甲基亚砜和N,N’-二甲基甲酰胺购自天津富宇化学试剂有限公司；3,3’-(1,8-二亚辛基)-双-(1-乙基咪唑)二溴根据文献合成(Chem.Commun.,2012,48,3070–3072)。葫芦脲根据文献合成(J.Org.Chem.,2001,66,8094-8100)。三[1-(3-羟丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲醇根据文献合成(Supramol.Chem.,2016,28,801-809)。

实施例1

双葫芦[7]脲封端的聚合物的制备方法，包括步骤如下：

(1)葫芦[7]脲1g与0.3g 3,3’-(1,8-二亚辛基)-双-(1-乙基咪唑)二溴溶于80mL超纯水中，氮气鼓泡脱气半小时。随后加入0.26g过硫酸铵，在85℃反应12h。反应结束后，溶液经旋蒸浓缩至10mL左右，用使用装填大孔树脂CHP 2OP的色谱柱分离，得到式(Ⅱ)所示化合物与3,3’-(1,8-二亚辛基)-双-(1-乙基咪唑)二溴的复合物0.21g及式(Ⅲ)所示化合物与3,3’-(1,8-二亚辛基)-双-(1-乙基咪唑)二溴的复合物0.10g。

(2)式(Ⅱ)化合物的复合物0.2g溶于20mL二甲基亚砜与4mL N,N’-二甲基甲酰胺的混合溶液，0℃下加入0.1g氢化钠，反应5h。随后加入1mL溴丙炔80％的甲苯溶液，反应过夜。反应结束后，用甲醇产物，并进洗涤3次，得到式(Ⅳ)所示的单炔基葫芦[7]脲0.18g。

(3)式(Ⅳ)所示化合物0.1g分散到水中，加入0.05g氯化钾，超声并搅拌后滤除不溶物，得到澄清溶液。向该溶液中加入式(Ⅵ)所示单叠氮官能化的聚合物(本例中使用α,ω-叠氮聚乙二醇2000)0.06g。加入三[1-(3-羟丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲醇与氯化亚铜的配合物共5mg作为催化剂，在氮气保护下50℃下反应48h。反应结束后，透析纯化聚合物，冻干溶液得到式(Ⅸ)所示双葫芦[7]脲封端的聚合物0.10g。收率为70％。

实施例2

如实施例1所述，所不同的是步骤(3)中聚合物为α,ω-叠氮聚乙二醇4000，聚合物的用量为0.12g,收得式(Ⅸ)所示双葫芦[7]脲封端的聚合物0.16g。收率为84％。

实施例3

如实施例1所述，所不同的是步骤(3)中聚合物为α-叠氮-ω-甲基聚乙二醇2000，聚合物的用量为0.12g,收得式(Ⅶ)所示双葫芦[7]脲封端的聚合物0.14g。收率为74％。

实施例4

如实施例1所述，所不同的是步骤(3)中聚合物为α-叠氮-ω-甲基聚乙二醇4000，聚合物的用量为0.24g,收得式(Ⅶ)所示双葫芦[7]脲封端的聚合物0.27g。收率为84％。

实施例5

葫芦[7]脲主链聚合物的制备方法，包括步骤如下：

(1)同实施例1中步骤(1)。

(2)式(Ⅲ)化合物的复合物0.1g溶于10mL二甲基亚砜与2mL N,N’-二甲基甲酰胺的混合溶液，0℃下加入0.08g氢化钠，反应5h。随后加入1mL溴丙炔80％的甲苯溶液，反应过夜。反应结束后，用甲醇产物，并进洗涤3次，得到式(Ⅴ)所示的双炔基葫芦[7]脲0.10g。

(3)式(Ⅴ)所示化合物0.1g分散到水中，加入0.05g氯化钾，超声并搅拌后滤除不溶物，得到澄清溶液。向该溶液中加入式(Ⅷ)所示双叠氮官能化的聚合物(本例中使用α,ω-叠氮聚乙二醇2000)0.08g。加入三[1-(3-羟丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲醇与氯化亚铜的配合物共5mg作为催化剂，在氮气保护下50℃下反应48h。反应结束后，透析纯化聚合物，冻干溶液得到式(Ⅻ)所示葫芦[7]脲主链聚合物0.12g。收率为90％。

实施例6

如实施例5所述，所不同的是步骤(3)中聚合物为α,ω-叠氮聚乙二醇4000，聚合物的用量为0.16g,收得式(Ⅻ)所示葫芦[7]脲主链聚合物0.19g。收率为91％。

实施例7

葫芦[7]脲星型聚合物的制备方法，包括步骤如下：

如实施例1所述，所不同的是步骤(3)中聚合物为叠氮封端四臂聚乙二醇10000，聚合物的用量为0.07g,收得式(Ⅸ)所示葫芦[7]脲星型聚合物0.10g。收率为91％。