本申请是申请号为201180058397.4、申请日为2011年10月27日、发明名称为“用于单卤代甲基基团转移的基于锍离子的亲电试剂、其制备和用途”的中国发明专利申请的分案申请。
本发明提供了亲电单卤代甲基化试剂、其制备方法和使用该试剂制备单卤代甲基化的生物活性化合物的方法。
背景技术：
单氟甲基(ch2f)是各种生物活性有机分子中很重要的结构部分。近来已经出现对二-和单氟甲基化的化合物作为有机生物活性化合物的研究。因此，已经开发了多种结构多样的含-ch2f的药物，如：氟喹酮、氟替卡松丙酸酯(jinbohu；weizhang；feiwang；chem.commum.,2009,7465-7478)、麻醉七氟烷和氟替卡松糠酸酯。单氟甲基化部分有效地和选择性地引入到有机分子中通常直接地使用ch2fbr进行或间接地使用诸如ch2bri或ch2cli等的试剂进行。这些化合物被称作哈龙或氟里昂(hcfc)，它们是氯氟烃(cfc)的子类。
此类化合物的用途包括制冷剂、发泡剂、医疗应用中的推进剂和脱脂溶剂(m.rossbergetal.“chlorinatedhydrocarbons”inullmann’sencyclopediaofindustrialchemistry2006,wiley-vch、weinheim)。
不幸的是，由于它们的高稳定性，它们不像许多工业化学品一样在低层大气中分解。实际上它们逐渐积累并最终升至平流层。平流层中的紫外辐射使cfc解体，且释放出的氯原子或溴原子破坏臭氧层。因此，根据蒙特利尔议定书，该类化合物的制造被逐步淘汰(pool,r.1989.replacementsforcfcshaveprovenelusive.science242:666)。根据蒙特利尔议定书，同意在2015年开始减少消耗臭氧的化学品的消费和生产。因此，需要备选的试剂代替使用消耗臭氧层的试剂来进行单氟甲基化。
近来，prakash等人报道了用于+ch2f直接转移的新的亲电单氟甲基化试剂(s-单氟甲基-s-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基锍三氟甲磺酸盐和四氟硼酸盐)(g.k.suryaprakash；istvanledneczki；sujithchacko；georgea.olah；org.lett.,vol.10,no.4,2008)，此试剂是昂贵的，这主要是由于取代基1,2,3,4-四甲基苯的成本。
这些试剂(s-单氟甲基-s-苯基-2,3,4,5-四甲基苯基锍四氟硼酸盐和三氟甲磺酸盐)在含有“ch2f”部分的生物活性化合物的制备中成功地进行了试验，如我们的共同未决专利申请pt105139中所报道。
技术实现要素：
根据本发明，我们现在已经发现，令人惊奇的是可以用其它取代的甲基基团-ch2x制备相同的试剂。尤其重要的是其中x为“好的离去基团”的试剂，所述好的离去基团如：氟、氯、溴、碘、磺酸酯、磷酸酯等。“离去基团”是指带着一对电子离开的分子碎片。我们优选使用好的离去基团，例如，如本领域人员所清楚的为弱碱的离去基团。好的离去基团通常具有低的pka。这样，优选pka≤2或pka≤0。-1至-10或更低的pka通常是合适的。“好的离去基团”例如是强酸的共轭碱和弱碱。
在有机生物活性化合物的合成中，这些试剂可以用于将ch2x部分如ch2f、ch2cl、ch2br、ch2i等有效地和选择性地引入有机生物活性化合物中或引入中间体中。在反应中产生中间体的情况下，终产物通过中间体的引入基团-ch2x转化为期望的卤代甲基而产生。
本发明旨在解决提供将–ch2x部分引入底物中的备选试剂的问题。我们已发现，这可以例如通过制备和使用表1中所示通式的试剂来实现。
根据本发明的一个方面，提供了通式a、b、c或d的化合物
其中：
●x＝f、cl、br、i、磺酸酯、磷酸酯或其它离去基团
●r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10各自独立地选自h、烷基、芳基、炔基、烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、硝基、卤素或氨基；优选选自h、c1-c10烷基、芳基、c1-c10炔基、c1-c10烯基、c1-c10环烷基、c1-c10环烯基、c1-c10烷氧基、硝基、卤素或氨基
●r11＝四氟硼酸根、三氟甲磺酸根、卤素、高氯酸根、硫酸根、磷酸根或碳酸根
●排除如下情况：x＝f且r1＝r2＝r3＝r4＝r5＝h且r6＝r7＝r8＝r9＝甲基，r10＝h且r11＝三氟甲磺酸根或四氟硼酸根；或
其中：
●x＝f、cl、br、i、磺酸酯、磷酸酯或其它离去基团；且
●r1、r2、r3、r4、r5各自独立地选自h、烷基、芳基、炔基、烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、硝基、卤素或氨基；优选选自h、c1-c10烷基、芳基、c1-c10炔基、c1-c10烯基、c1-c10环烷基、c1-c10环烯基、c1-c10烷氧基、硝基、卤素或氨基
●且
●r11＝四氟硼酸根、三氟甲磺酸根、卤素、高氯酸根、硫酸根、磷酸根或碳酸根；且
●r12＝树脂、萘或取代的萘
●排除如下情况：x＝f且r1＝r2＝r3＝r4＝r5＝h且r6＝r7＝r8＝r9＝甲基，r10＝h且r11＝三氟甲磺酸根或四氟硼酸根；以及x＝f且r1＝r2＝r3＝r4＝r5＝h且r12＝聚(苯乙烯-共-二乙烯基苯)且r11＝三氟甲磺酸根或四氟硼酸根；或
其中：
●x＝f、cl、br、i、磺酸酯、磷酸酯或其它离去基团
●r13＝萘或取代的萘
●r6、r7、r8、r9、r10各自独立地选自h、烷基、芳基、炔基、烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、硝基、卤素或氨基；优选选自h、c1-c10烷基、芳基、c1-c10炔基、c1-c10烯基、c1-c10环烷基、c1-c10环烯基、c1-c10烷氧基、硝基、卤素或氨基
●r11＝四氟硼酸根、三氟甲磺酸根、卤素、高氯酸根、硫酸根、磷酸根或碳酸根；或
●x＝f、cl、br、i、磺酸酯、磷酸酯或其它离去基团
●r13＝萘或取代的萘
●r11＝四氟硼酸根、三氟甲磺酸根、卤素、高氯酸根、硫酸根、磷酸根或碳酸根
●r12＝树脂、萘或取代的萘。
另一方面，本发明提供了用于制备含“ch2x”部分的有机生物活性化合物或其中间体的方法，该方法包括单卤代甲基化步骤，其中使用的单卤代甲基化试剂是本文所定义的通式a、b、c或d的化合物。
所述单卤代甲基化步骤例如可以包括使用于所述有机生物活性化合物的中间体化合物与根据本发明的单卤代甲基化试剂反应。所得化合物可以是所关注的生物活性化合物，或是进一步的中间体，该进一步的中间体接着可以被转化成所关注的生物活性化合物。
另一方面，本发明提供了用于制备通式a、b、c或d的化合物的方法，其中该方法包括制备通式e或f的化合物和将该化合物转化成通式a、b、c或d的化合物的步骤：
其中：
●r1、r2、r3、r4、r5各自独立地选自h、烷基、芳基、炔基、烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、硝基、卤素或氨基；优选选自h、c1-c10烷基、芳基、c1-c10炔基、c1-c10烯基、c1-c10环烷基、c1-c10环烯基、c1-c10烷氧基、硝基、卤素或氨基
●x＝f、cl、br、i、磺酸酯、磷酸酯或其它离去基团
其中：
●r12＝树脂、萘或取代的萘
●x＝f、cl、br、i、磺酸酯、磷酸酯或其它离去基团。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的根据本发明的化合物用于制备含“ch2x”部分的有机生物活性化合物的用途。
具体实施方式
表1–单卤代甲基化试剂
这些试剂可以成功地用于制备含ch2x部分的单卤代甲基化的有机生物活性化合物，如氟替卡松丙酸酯、氟替卡松糠酸酯、依碳酸氯替泼诺(loteprednoletabonate)和用于该化合物的中间体以及如专利us4335121、wo2007/57152、us2002/182185、de2904614、ch619968中描述的其它化合物。
本发明提供了单卤代甲基化试剂、其制备方法和使用这些试剂制备单卤代甲基化的有机生物活性化合物的方法。
本发明的一方面涉及表1中所述通式的单卤代甲基化试剂和它们的制备。
根据表1中通式的本发明的单卤代甲基化试剂可以例如在一锅法反应中制备，分离各中间体或将反应与分离中间体组合。
反应可以由如表2中所述的有机化合物开始。
表2–原材料
这些化合物可以用来制备表3的中间体。
表3-中间体
反应可以在合适的温度范围内在有机溶剂和有机或无机催化剂的存在下进行。反应可以在其它化合物如氧化剂、还原剂、有机或无机碱、卤化剂的存在下进行。该试剂也可以以盐的形式制备。
得到的单卤代甲基化试剂可以通过任何常规方法分离和纯化。该类方法的实例包括但不限于：从反应混合物直接结晶；通过在受控的ph下添加抗溶剂(anti-solvent)；通过在受控的ph下添加水；通过用有机溶剂萃取和用适当的不混溶的相洗涤；通过在有机溶剂中重结晶或通过柱色谱法。在处理步骤过程中也可使用树脂和活性炭用于纯化单卤代甲基化试剂。
该试剂可以如上所述地使用或者与固相结合使用。当试剂与树脂结合时，这有助于从反应混合物中除去副产物。
本发明的另一方面涉及用上述的单卤代甲基化试剂制备单卤代甲基化的有机生物活性化合物的方法。
该单卤代甲基化的有机生物活性化合物可以通过单卤代甲基化试剂与底物反应而制备。例如，底物可以是中间体化合物，其为所关注的有机生物化合物的前体化合物，包括直接的前体化合物。该类前体化合物将是本领域人员所清楚的。
反应可以在合适的温度范围内在有机溶剂和有机或无机催化剂的存在下进行。反应可以在其它化合物如氧化剂、还原剂、有机或无机碱、卤化剂的存在下进行。
得到的单卤代甲基化的有机生物活性化合物可以通过任何常规的方法分离和纯化。该类方法的实例包括但不限于：从反应混合物结晶；向反应混合物添加抗溶剂；在受控的ph下添加水。有机生物活性化合物也可以通过用有机溶剂萃取和/或浓缩而分离，其中有机层可以在规定ph下用合适的不混溶的溶剂洗涤且可以含有还原剂。在洗涤后或洗涤过程中，有机层可以用干燥剂干燥。在处理步骤过程中也可使用树脂和活性炭来纯化有机萃取物。由如上所述的反应中分离出的单卤代甲基化的有机生物活性化合物可以通过任何常规的方法纯化，该类方法的实例包括但不限于：重结晶或柱色谱法。
所得到的单卤代甲基化的有机生物活性化合物可以用作用已知的方式配制的药物活性成分，并用在许多医疗病况的治疗中。
说明性地给出下文的实施例，且绝不应当将其看作对本发明范围的限制。
实施例1
由甲基苯基亚砜起始一锅法合成单氟甲基苯基亚砜(化合物ii)
在氮气氛下将甲基苯基亚砜(65g，463.61mmol)溶解于二氯甲烷(500ml)中。将溶液冷却到-5℃以下的温度。保持相同的温度，缓慢加入dast(100ml，1.65eq)。将反应混合物加温到室温并在此温度下搅拌1小时，然后在相同温度下过夜。将混合物冷却到0℃后加入水(300ml)然后将反应混合物加温直到20℃-25℃的温度。搅拌所得混合物并分离各层。将水相用dcm(3x400ml)萃取。将合并的有机相用饱和的nahco3(400ml)和饱和的nacl溶液(400ml)洗涤，然后浓缩至干，得到油状残余物。将残余物冷却到0℃并溶解于甲醇(297.1ml)和水(59.4ml)的混合物中。分小批加入nbs(n-溴代琥珀酰亚胺(100.5g，1.5eq)并将所得溶液在相同温度下搅拌直到反应完成。通过添加na2so3溶液(10％，300ml)而将混合物淬灭。加入饱和的nahco3溶液以调节ph为7-8，接着将混合物在30℃-35℃的温度下真空浓缩。将残余物用二氯甲烷(3x300ml)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并接着真空浓缩得到粗产物为黄色油，58g。
实施例2
由甲基苯基硫醚起始制备单氟甲基苯基亚砜，分离各中间体
1)制备氯甲基苯基(化合物iii)
将甲基苯基硫醚(100g，805.13mmol)在氯苯(602ml)中稀释。在氩气氛下分小批加入n-氯代琥珀酰亚胺(ncs)(112.89g，1.05eq)，保持温度在35℃-45℃之间。3小时后，过滤形成的悬浮液并用氯苯(50ml)洗涤固体。将滤液用水(3x300ml)洗涤。将所得有机相用硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过蒸馏而纯化，得到98g(77％)期望的产物，为黄色油(40pa下的沸点：62℃)。
2)制备氟甲基苯基硫醚(化合物i)
将氟化铯(191.50g，2eq)加入到peg400(100ml)和乙腈(600ml)的混合物中。将混合物在氩气氛下搅拌几分钟，接着通过蒸馏除去乙腈(100ml)。加入氯甲基苯基硫醚(100g，630.32mmol)并在80℃-85℃的温度下将所得混合物搅拌6小时。过滤混合物并浓缩滤液。将粗产物通过蒸馏而纯化，得到52.46g(58.5％)期望的产物，为淡黄色油(40pa下的沸点：43℃)。
3)制备单氟甲基苯基亚砜(化合物ii)
将氟甲基苯基硫醚(85g，351.63mmol)加入到甲醇(250ml)和水(50ml)的混合物中。将所得混合物冷却到0℃-5℃的温度。保持相同的温度范围分小批加入nbs(75.10g，1.2eq)。搅拌反应混合物直到反应完成，然后用na2so3溶液(10％，150ml)将其淬灭。用nahco3饱和溶液将反应混合物的ph值调节到7-8。将混合物在20℃-25℃的温度下真空浓缩。用二氯甲烷(200ml，300ml)萃取残余物。将合并的有机层用水(2x300ml)洗涤并浓缩到体积的1/3。加入庚烷(50ml)并将所得混合物再次浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷30:70)，得到49.8g(89.6％)期望的产物，室温下为无色油，其在-20℃下为白色固体。
实施例3
制备(3,4-二甲基苯基)(氟甲基)(苯基)锍四氟硼酸盐
在氩气氛下将实施例2的单氟甲基苯基亚砜(645mg，4.08mmol)溶解于干燥的二乙醚(15ml)中。将邻-二甲苯(0.54ml，1.1eq)加入到先前的溶液中，然后将混合物冷却到-50℃以下的温度。温度稳定后，保持相同的温度缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.68ml，1.0eq)。搅拌混合物直到反应完成。加入hbf4溶液(54％，1.12ml，2eq)并将所得悬浮液搅拌30分钟。通过过滤分离沉淀物四氟硼酸盐，在0℃下用二乙醚洗涤和干燥。得到期望的产物，为淡黄色油状固体(1.729g)。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.83(2h,d,j＝7.8hz),7.76-7.56(5h,m),7.43(1h,d,j＝8.1hz),6.54(2h,ddd,j＝46.4,j＝26.9,j＝9.3hz),2.37(3h,s),2.36(3h,s)。13cnmr(cdcl3,100mhz):δ145.6,141.1,138.8,134.6,132.5,132.2,132.1,131.3,131.07,131.06,129.6,129.06,129.04,90.6(d,j＝241.9hz),20.1,19.9。ft-ir(膜):3018,2956,1448,1259,1162,1058,1029cm-1。
实施例4
制备(2,5-二甲基苯基)(氟甲基)(苯基)锍四氟硼酸盐
在氩气氛下将实施例2的单氟甲基苯基亚砜(1.01g，6.38mmol)溶解于干燥的乙醚(15ml)中。将对-二甲苯(0.87ml，1.1eq)加入到先前的溶液中，然后将混合物冷却到-50℃以下的温度。温度稳定后，保持相同的温度缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(1.07ml，1.0eq)。在相同的温度下搅拌混合物直到反应完成。加入hbf4在et2o中的溶液(54％，1.76ml，2eq)，然后将所得混合物搅拌30分钟。通过过滤分离固体，其在室温下熔融。向油状混合物中加入饱和的nahco3溶液(30ml)。将所得混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥并浓缩至干。得到1.486g黄色油状固体。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.80(2h,d,j＝7.8hz),7.77-7.74(1h,m),7.70-7.63(3h,m),7.49(1h,d,j＝7.9hz),7.38(1h,d,j＝7.9hz),6.64(2h,ddd,j＝46.8,j＝13.0,j＝9.5hz),2.53(3h,s),2.46(3h,s)。13cnmr(cdcl3,100mhz):δ139.8,138.8,136.0,134.6,133.0,131.4,131.2,130.5,130.4,129.0,126.0,89.9(d,j＝241.4hz),21.1,19.5。ft-ir(膜):3018,2958,1494,1448,1259,1160,1060,1029cm-1。
实施例5
由甲基对-甲苯基硫醚起始制备1-((氟甲基)亚硫酰基)-4-甲基苯，分离各中间体
1)制备(氯甲基)(对-甲苯基)硫烷(化合物iv)
将甲基对-甲苯基硫醚(75g，542.27mmol)在氯苯(452ml)中稀释。在氩气氛下分小批加入n-氯代琥珀酰亚胺(ncs)(76.07g，1.05eq)，保持温度为35℃-45℃。在相同的温度范围内搅拌反应混合物直到反应完成。之后，溶液变成悬浮液。将形成的悬浮液过滤并将固体用氯苯(50ml)洗涤。将滤液用水(3x225ml)洗涤。将所得有机相用硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过蒸馏而纯化，得到102.68g(100％)期望的产物，为黄色油(40pa下的沸点：96℃)。
2)制备(氟甲基)(对-甲苯基)硫烷(化合物v)
将氟化铯(149.55g，2eq)加入到peg400(90ml)和乙腈(540ml)的混合物中。将混合物在氩气氛下搅拌几分钟，接着通过蒸馏除去乙腈(90ml)。加入(氯甲基)(对-甲苯基)硫烷(102.68g，492.25mmol)。在80℃-85℃的温度下搅拌反应混合物直到反应完成。过滤形成的悬浮液并将滤液浓缩。将粗产物通过蒸馏而纯化，得到52.09g(68％)期望的产物，为淡黄色油(40pa下的沸点：57℃)。
3)制备1-((氟甲基)亚硫酰基)-4-甲基苯(化合物vi)
将(氟甲基)(对-甲苯基)硫烷(52.09g，320.06mmol)加入到甲醇(250ml)和水(50ml)的混合物中。将所得混合物冷却到0℃-5℃的温度。保持相同的温度范围分小批加入nbs(68.36g，1.2eq)。在相同的温度范围下搅拌反应混合物直到反应完成。之后，通过加入na2so3(10％，150ml)将反应混合物淬灭。用饱和的nahco3溶液调节反应混合物的ph值为7-8。将混合物在20℃-25℃的温度下真空浓缩。将残余物用二氯甲烷(200ml，150ml)萃取。将合并的有机层用水(2x300ml)洗涤并浓缩到体积的1/3。加入庚烷(50ml)，然后通过蒸馏除去。将粗产物通过快速色谱法(乙酸乙酯/己烷30:70)纯化，得到48.32g(88％)期望的产物，为白色固体。
实施例6
制备(3,4-二甲基苯基)(氟甲基)(对-甲苯基)锍四氟硼酸盐
在氩气氛下将实施例5的1-((氟甲基)亚硫酰基)-4-甲基苯(576mg，3.34mmol)溶解于干燥的乙醚(15ml)中。将邻-二甲苯(0.445ml，1.10eq)加入到先前的溶液中。将混合物冷却到-50℃以下的温度。温度稳定在-50℃以下后，保持相同的温度缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.562ml，1eq)。搅拌混合物直到反应完成。添加hbf4在乙醚中的溶液(54％，0.921ml，2eq)。将所得悬浮液搅拌30分钟。通过过滤分离沉淀物四氟硼酸盐并在0℃下用乙醚洗涤。得到期望的产物，为油状固体(1.42g)。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.74(2h,d,j＝8.4hz),7.62(1h,s),7.57-7.47(1h,m),7.48(1h,d,j＝8.3hz),7.42(1h,d,j＝8.2hz),6.49(2h,d,j＝46.5hz),2.47(3h,s),2.37(3h,s),2.36(3h,s)。13cnmr(cdcl3,100mhz):δ146.5,145.4,141.0,132.4,132.1,131.6,131.0,128.6,128.5,89.9(d,j＝240.2hz),21.5,19.9,19.6。ft-ir(膜):2985,1592,1492,1450,1295,1228,1066,1025cm-1。
实施例7
制备(2,5-二甲基苯基)(氟甲基)(对-甲苯基)锍四氟硼酸盐
在氩气氛下将实施例5的1-((氟甲基)亚硫酰基)-4-甲基苯(535mg，3.38mmol)溶解于干燥的乙醚(15ml)中。将对-二甲苯(0.42ml，1.0eq)加入到先前的溶液中。将混合物冷却到-50℃以下的温度。温度稳定后，保持相同的温度缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.52ml，0.92eq)。在相同的温度下搅拌混合物直到反应完成。添加hbf4在乙醚中的溶液(54％，1.29ml，2.77eq)。将所得悬浮液搅拌30分钟。通过过滤分离沉淀物四氟硼酸盐并在0℃下用乙醚洗涤。得到期望的产物，为淡黄色油状固体(2.25g)。在室温下加热后
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.67(2h,d,j＝8.2hz),7.59(1h,s),7.47(3h,d,j＝8.2hz),7.35(1h,d,j＝7.8hz),6.51(2h,ddd,j＝46.0,j＝21.4,j＝9.4hz),2.51(3h,s),2.47(3h,s),2.45(3h,s)。13cnmr(cdcl3,100mhz):δ146.5,139.7,138.4,135.9,133.1,132.2,131.1,130.0,128.5,119.8,116.2,89.0(d,j＝240.5hz),21.5,20.9,19.1。ft-ir(膜):1430,1255,1072,1031cm-1。
实施例8
制备(氟甲基)(异丙基苯基)(对-甲苯基)锍四氟硼酸盐
在氩气氛下将实施例5的1-((氟甲基)亚硫酰基)-4-甲基苯(738mg，4.29mmol)溶解于干燥的乙醚(15ml)中。将枯烯(0.66ml，1.1eq)加入到先前的溶液中，然后将混合物冷却到-50℃以下的温度。温度稳定后，保持相同的温度缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.72ml，1eq)。在相同的温度下搅拌混合物直到反应完成。添加hbf4在乙醚中的溶液(54％，1.18ml，2eq)。将所得悬浮液搅拌30分钟。通过过滤分离沉淀物四氟硼酸盐并在0℃下用乙醚洗涤。在室温下加热后得到期望的产物，为淡黄色油状固体(2.22g)。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.78-7.74(4h,m),7.54-7.48(4h,m),6.51(2h,d,j＝46.5hz),3.02(1h,m),2.48(3h,s),1.28(6h,d,j＝6.8hz)。13cnmr(cdcl3,100mhz):δ146.4,132.1,131.5,131.3,130.3,129.7,124.7,90.8(d,j＝240.8hz),34.2,23.8,23.4,21.6。
ft-ir(膜):1592,1494,1450,1388,1292,1228,1180,1066,1029cm-1。
实施例9
制备(叔丁基)苯基)(氟甲基)(对-甲苯基)锍三氟甲磺酸盐
在氩气氛下将实施例5的1-((氟甲基)亚硫酰基)-4-甲基苯(624mg，3.62mmol)溶解于干燥的乙醚(15ml)中。将叔丁基苯(0.561ml，1eq)加入到先前的溶液中。将混合物冷却到-50℃以下的温度。温度稳定后，保持相同的温度缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.61ml，1eq)。在相同的温度下搅拌混合物直到反应完成。通过过滤分离沉淀物三氟甲磺酸盐并在0℃下用乙醚洗涤。在室温下加热后得到期望的产物，为淡黄色油状固体(1.089g)，它通过质子nmr显示为混合物。
实施例10
制备(叔丁基)苯基)(氟甲基)(对-甲苯基)锍四氟硼酸盐
在氩气氛下将实施例5的1-((氟甲基)亚硫酰基)-4-甲基苯(495mg，2.87mmol)溶解于干燥的乙醚(15ml)中。将叔丁基苯(0.445ml，1eq)加入到先前的溶液中，然后将混合物冷却到-50℃以下的温度。温度稳定在-50℃以下之后，保持相同的温度缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.483ml，1eq)。在相同的温度下搅拌混合物直到反应完成。添加hbf4在乙醚中的溶液(54％，0.791ml，2eq)，并将所得悬浮液搅拌30分钟。通过过滤分离沉淀物四氟硼酸盐并在0℃下用乙醚洗涤。在室温下加热后得到0.5g(湿的)期望的产物，为淡黄色油状固体。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.78-7.73(4h,m),7.53-7.50(4h,m),6.38(2h,d,j＝46.1hz),2.51(3h,s),1.32(9h,s)。13cnmr(cdcl3,100mhz):δ147.0,132.4,131.4,131.1,130.9,128.9,125.3,117.8,90.0(d,j＝241.3hz),34.3,31.2,21.5。
ft-ir(膜):1498,1450,1276,1230,1186,1029cm-1。
实施例11
制备(氟甲基)(萘-2-基)(对-甲苯基)锍四氟硼酸盐
在氩气氛下将实施例5的1-((氟甲基)亚硫酰基)-4-甲基苯(481mg，2.79mmol)溶解于干燥的乙醚(15ml)中。将萘(393.8mg，1.1eq)加入到先前的溶液中，然后将混合物冷却到-50℃以下的温度。温度稳定在-50℃以下之后，保持相同的温度缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.47ml，1eq)。在相同的温度下搅拌混合物直到反应完成。添加hbf4在乙醚中的溶液(54％，0.77ml，2eq)。将所得悬浮液搅拌30分钟。通过过滤分离沉淀物四氟硼酸盐并在0℃下用乙醚洗涤。在室温下加热后得到期望的产物，为黄色油状固体(1.873g)。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.33(1h,d,j＝8.3hz),8.26(1h,d,j＝8.2hz),8.04-8.01(2h,m),7.82-7.78(3h,m),7.76-7.69(2h,m),7.49(2h,d,j＝8.3hz),6.65(2h,ddd,j＝46.8,j＝29.7,j＝9.5hz),2.46(3h,s)。13cnmr(cdcl3,100mhz):δ147.0,135.8,134.3,132.3,131.4,131.3,130.6,130.0,129.6,128.3,121.7,116.5,115.8,90.7(d,j＝89.6hz),21.4。ft-ir(膜):1592,1494,1450,1448,1267,1066,1027cm-1。
实施例12
制备(氟甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(对-甲苯基)锍三氟甲磺酸盐
在氩气氛下将实施例5的1-((氟甲基)亚硫酰基)-4-甲基苯(3g，17.42mmol)溶解于干燥的乙醚(100ml)中。将1,2,3,4-四甲基苯(2.60ml，1.0eq)加入到先前的溶液中，然后将混合物冷却到-10℃以下的温度。保持相同的温度缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(2.93ml，1eq)。在相同的温度下搅拌混合物直到反应完成。形成粉红色的悬浮液并在3小时后变为淡灰色悬浮液。通过过滤分离沉淀物三氟甲磺酸盐，在0℃下用乙醚洗涤并在30℃以下的温度真空干燥。得到5.68g(79.44％)期望的产物，为白色固体。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.68(2h,d,j＝8.0hz),7.47-7.42(3h,m),6.53(2h,ddd,j＝46.8,j＝22.5,j＝9.2hz),2.48(3h,s),2.45(3h,s),2.37(3h,s),2.29(3h,s),2.28(3h,s)。13cnmr(cdcl3,100mhz):δ146.0,143.7,139.3,138.1,137.0,132.1,130.9,128.2,128.1,122.1,118.9,117.4,116.6,89.8(d,j＝240.0hz),21.6,21.1,17.6,16.88,16.80。ft-ir(kbr):3054,3004,2960,2888,1592,1459,1272,1251,1224,1159,1066,1027。
实施例13
制备(氟甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(对-甲苯基)锍四氟硼酸盐
在氩气氛下将实施例5的1-((氟甲基)亚硫酰基)-4-甲基苯(1.5g，8.71mmol)溶解于干燥的乙醚(50ml)中。将1,2,3,4-四甲基苯(1.3ml，1eq)加入到先前的溶液中，然后将混合物冷却到-10℃以下的温度。保持相同的温度缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(1.46ml，1eq)。在相同的温度下搅拌混合物直到反应完成。形成粉红色的悬浮液并在3小时后变为淡灰色悬浮液。通过过滤分离沉淀物三氟甲磺酸盐并在0℃下用乙醚洗涤。将固体溶解于二氯甲烷(20ml)中并将所得有机溶液用nabf41n溶液(6x30ml)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并浓缩至干。得到1.67g期望的产物，为白色固体。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.67(2h,d,j＝8.2hz),7.47-7.42(3h,m),6.46(2h,ddd,j＝46.7,j＝17.2,j＝9.4hz),2.48(3h,s),2.45(3h,s),2.37(3h,s),2.29(3h,s),2.27(3h,s)。13cnmr(cdcl3,100mhz):δ146.0,143.7,139.3,138.1,137.1,132.1,130.9,128.2,128.1,117.4,116.6,89.5(d,j＝239.2hz),21.6,21.1,17.6,16.89,16.82。ft-ir(kbr):3039,2975,2962,1590,1492,1450,1066,1037,1008。
实施例14
使用(2,5-二甲基苯基)(氟甲基)(苯基)锍四氟硼酸盐作为试剂在二氯甲烷中制备氟替卡松17-丙酸酯
在氩气氛下将实施例4的17-丙酸酯硫代羟酸(100mg，0.21mmol)溶解于二氯甲烷(7ml)中。加入碳酸铯(0.041mg，0.6eq)和(2,5-二甲基苯基)(氟甲基)(苯基)锍四氟硼酸盐(131mg，1.5eq)。将反应混合物搅拌过夜，然后用水(5ml)淬灭。将所得混合物用二氯甲烷(3x3ml)萃取。将合并的有机相用无水mgso4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱法(乙酸乙酯/己烷1:1)纯化并将其从乙酸乙酯和己烷中结晶，得到0.085g(79％)期望的产物，为白色固体。1h-nmr和13c-nmr谱与氟替卡松丙酸酯的相同。
实施例15
使用(3,4-二甲基苯基)(氟甲基)(苯基)锍四氟硼酸盐作为试剂在二氯甲烷中制备氟替卡松17-丙酸酯
在室温下将实施例3的17-丙酸酯硫代羟酸(0.100g，0.21mmol)溶解于ch2cl2(1.4ml)中。加入碳酸铯(0.041g，0.6eq)和实施例3的(3,4-二甲基苯基)(氟甲基)(苯基)锍四氟硼酸盐(0.131g，1.5eq)。将反应混合物搅拌过夜，用水(5ml)淬灭并用ch2cl2(3x3ml)萃取。干燥合并的有机相(无水mgso4)并浓缩。将残余物通过快速色谱法(乙酸乙酯己烷1:1)纯化，然后从乙酸乙酯和己烷结晶，得到0.092g(87％)期望的产物，为白色固体。1h-nmr和13c-nmr谱与氟替卡松丙酸酯的相同。
实施例16
使用(氟甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(对-甲苯基)锍三氟甲磺酸盐作为试剂在二氯甲烷中制备氟替卡松17-丙酸酯
将实施例12的17-丙酸酯硫代羟酸(0.5g，1.07mmol)溶解于二氯甲烷(7ml)中。加入碳酸铯(208.6mg，0.6eq)并在室温下将所得悬浮液搅拌30分钟。加入(氟甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(对-甲苯基)锍三氟甲磺酸盐(700.28mg，1.5eq)。在室温下搅拌反应混合物直到反应完成。加入庚烷(25ml)并在相同温度下将所得悬浮液搅拌15分钟。通过过滤分离固体并在35℃以下的温度真空干燥。得到1.71g产物。将产物由丙酮和水的混合物重结晶。在此重结晶过程中盐得以净化。得到0.530g期望的产物，为白色固体。1h-nmr和13c-nmr谱与氟替卡松丙酸酯的相同。
实施例17
使用(氟甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(对-甲苯基)锍四氟硼酸盐作为试剂在二氯甲烷中制备氟替卡松17-丙酸酯
将实施例13的17-丙酸酯硫代羟酸(0.5g，1.07mmol)溶解于二氯甲烷(7ml)中。加入碳酸铯(208.6mg，0.6eq)并在室温下将所得悬浮液搅拌30分钟。然后加入(氟甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(对-甲苯基)锍四氟硼酸盐(600.61mg，1.5eq)。在室温下搅拌反应混合物直到反应完成，然后加入庚烷(20ml)。将所得悬浮液搅拌10分钟。通过过滤分离固体并在35℃以下的温度真空干燥。之后得到0.85g产物。将产物由丙酮和水的混合物重结晶。在此重结晶过程中盐得以净化。得到0.41g产物，为白色固体。1h-nmr和13c-nmr谱与氟替卡松丙酸酯的相同。
实施例18
使用(2,5-二甲基苯基)(氟甲基)(苯基)锍四氟硼酸盐作为试剂在二氯甲烷中制备氟替卡松17-糠酸酯
在室温下将17-糠酸酯硫代羟酸(0.100g，0.20mmol)悬浮于ch2cl2(1.4ml)中。加入碳酸铯(0.039g，0.55eq)和实施例4的(2,5-二甲基苯基)(氟甲基)(苯基)锍四氟硼酸盐(0.121g，1.5eq)。将反应混合物搅拌过夜，用水(5ml)淬灭并用ch2cl2(3x3ml)萃取。将合并的有机相用无水mgso4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱法(乙酸乙酯/己烷1:1)纯化并由二氯甲烷和己烷结晶，得到0.076g(76％)期望的产物，为白色固体。1h-nmr和13c-nmr谱与氟替卡松糠酸酯的相同。
实施例19
使用(3,4-二甲基苯基)(氟甲基)(苯基)锍四氟硼酸盐作为试剂在二氯甲烷中制备氟替卡松17-糠酸酯
在室温下将17-糠酸酯硫代羟酸(0.100g，0.20mmol)悬浮于ch2cl2(1.4ml)中。加入碳酸铯(0.039g，0.55eq)和实施例3的(3,4-二甲基苯基)(氟甲基)(苯基)锍四氟硼酸盐(0.121g，1.5eq)。将反应混合物搅拌过夜，用水(5ml)淬灭并用ch2cl2(3x3ml)萃取。将合并的有机相用无水mgso4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱法(乙酸乙酯/己烷1:1)纯化并由二氯甲烷和己烷结晶，得到0.088g(83％)期望的产物，为白色固体。1h-nmr和13c-nmr谱与氟替卡松糠酸酯的相同。
实施例20
使用(氟甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(对-甲苯基)锍三氟甲磺酸盐作为试剂在二氯甲烷中制备氟替卡松17-糠酸酯
将17-丙酸酯硫代羟酸(0.5g，989mmol)悬浮于二氯甲烷(7ml)中。加入碳酸铯(193.35mg，0.6eq)并将所得悬浮液在室温下搅拌30分钟。加入实施例12的(氟甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(对-甲苯基)锍三氟甲磺酸盐(649.0mg，1.5eq)。在室温下搅拌反应混合物直到反应完成。加入庚烷(ml)并在相同温度下将所得悬浮液搅拌10分钟。通过过滤分离固体并在35℃以下的温度真空干燥。将产物(1.6g)由丙酮和水的混合物重结晶。在此重结晶过程中盐得以净化。得到0.46g产物，为白色固体。1h-nmr和13c-nmr谱与氟替卡松糠酸酯的相同。
实施例21
由甲基苯基硫醚起始制备单氯甲基苯基亚砜，分离各中间体
1)由甲基苯基硫醚起始制备氯甲基苯基硫醚(化合物vii)
将甲基苯基硫醚(100g，805.13mmol)在氯苯(602ml)中稀释。保持温度为35℃-45℃在氩气氛下分小批加入n-氯代琥珀酰亚胺(ncs)(112.89g，845.39mmol)。3小时后，将形成的悬浮液过滤并用氯苯(50ml)洗涤。滤液用水(3x300ml)洗涤。将所得有机相用硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过蒸馏而纯化，得到98g(77％)期望的产物，为黄色油(40pa下的沸点：62℃)。
2)制备氯甲基苯基亚砜(化合物viii)
将氯甲基苯基硫醚(3g，18.9mmol)溶解于甲醇(15ml)和水(3ml)的混合物中。将所得混合物冷却到0℃-5℃的温度。保持相同的温度范围分小批加入nbs(4.04g，1.2eq)。在相同的温度范围内搅拌反应混合物直到反应完成。之后，通过加入na2so3溶液(10％，15ml)将反应混合物淬灭。用饱和的nahco3溶液将反应混合物的ph值调节到7-8。将所得反应混合物用二氯甲烷(3x50ml)萃取。将合并的有机层用无水mgso4干燥和浓缩。将粗产物通过中压色谱法(乙酸乙酯/己烷2:8)纯化，得到1.381g(42％)期望的产物，为无色液体。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.71-7.69(2h,m),7.57-7.56(3h,m),4.41(2h,abq,j＝10.8hz)。13cnmr(cdcl3,100mhz):δ140.8,132.1,126.3,124.8,61.3。ft-ir(nacl):3058,3004,2935,1472,1444,1384,1218,1085,1052cm-1。
实施例22
制备(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍三氟甲磺酸盐
在氩气氛下将实施例21的氯甲基苯基亚砜(12g，68.71mmol)溶解于干燥的乙醚(100ml)中。将1,2,3,4-四甲基苯(10.3ml，1eq)加入到先前的溶液中，然后将混合物冷却到5℃-0℃的温度。温度稳定后，保持相同的温度缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(11.5ml，1eq)。搅拌混合物直到反应完成。通过过滤分离形成的沉淀物三氟甲磺酸盐并在0℃下用乙醚(50ml)洗涤。得到16.18g(57.4％)期望的产物，为白色固体。熔点：125–127℃。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.90(2h,d,j＝7.7hz),7.73-7.66(4h,m),6.99(1h,d,j＝11.0hz),5.94(1h,d,j＝11.0hz),2.51(3h,s),2.42(3h,s),2.29(3h,s),2.28(3h,s)。13cnmr(cdcl3,100mhz):δ144.2,139.1,138.8,137.2,134.8,131.4,130.8,127.5,123.0,116.9,52.4,20.9,17.6,16.9,16.8。ft-ir(kbr):3023,2954,1710,1585,1479,1448,1276,1245,1159,1029cm-1。
实施例23
制备(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍四氟硼酸盐
将实施例22的三氟甲磺酸盐(6g)溶解于二氯甲烷(30ml)中。将溶液用nabf4溶液(1m，5x80ml和2x50ml)洗涤。将所得有机层用硫酸钠干燥并浓缩至干。得到4.61g白色固体。(收率：76.8％w/w)；熔点：171–172℃。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.86(2h,d,j＝7.5hz),7.74-7.61(4h,m),5.82(1h,d,j＝11.3hz),5.80(1h,d,j＝11.3hz),2.51(3h,s),2.42(3h,s),2.30(3h,s),2.28(3h,s)。13cnmr(cdcl3,100mhz):δ144.2,139.1,138.9,137.2,134.8,131.5,130.7,127.4,122.8,116.6,52.1,20.9,17.5,16.9,16.8。ft-ir(kbr):3099,3058,2989,1581,1469,1448,1409,1286,1222,1056cm-1。
实施例24
制备(氯甲基)(3,4-二甲基苯基)(苯基)锍三氟甲磺酸盐
在氩气氛下将实施例21的氯甲基苯基亚砜(300mg，1.94mmol)溶解于干燥的乙醚(7.5ml)中。将邻-二甲苯(227mg，1.1eq)加入到先前的溶液中，并将混合物冷却到-60℃以下的温度。温度稳定后，保持相同的温度缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.326ml，1eq)。搅拌混合物直到反应完成。通过过滤分离沉淀物三氟甲磺酸盐并在0℃下用乙醚(50ml)洗涤。得到0.602g(75％)期望的产物，为油状固体。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.93(2h,d,j＝7.9hz),7.74-7.65(5h,m),7.44(1h,d,j＝8.1hz),5.86(2h,s),2.35(6h,s)。13cnmr(cdcl3,100mhz):δ146.0,141.3,135.1,132.0,132.6,131.6,131.4,130.9,128.6,122.5,121.5,118.3,117.7,52.3,20.0,19.7。ft-ir(nacl):3023,2956,1483,1448,1226,1027cm-1。
实施例25
制备(氯甲基)(2,5-二甲基苯基)(苯基)锍三氟甲磺酸盐
在氩气氛下将实施例21的氯甲基苯基亚砜(300mg，1.94mmol)溶解于干燥的乙醚(7.5ml)中。将对-二甲苯(227mg，1.1eq)加入到先前的溶液中，并将混合物冷却到-60℃以下的温度。温度稳定后，保持相同的温度缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.326ml，1eq)。搅拌混合物直到反应完成。通过过滤分离形成的沉淀物三氟甲磺酸盐并在0℃下用冷的乙醚洗涤。在室温下加热后得到602mg(75％)期望的产物，为油状固体。
δ7.91(2h,d,j＝7.9hz),7.85(1h,s),7.73-7.64(3h,m),7.44(1h,d,j＝7.8hz),7.33(1h,d,j＝7.9hz),5.97(2h,s),2.52(3h,s),2.44(3h,s)。13cnmr(cdcl3,100mhz):δ140.3,138.6,136.1,135.1,132.7,131.5,131.0,129.3,122.2,121.8,120.3,118.7,51.6,20.7,19.3。ft-ir(nacl):3025,2956,1494,1448,1251,1168,1029cm-1。
实施例26
制备(氯甲基)(异丙基苯基)(苯基)锍三氟甲磺酸盐
在氩气氛下将实施例21的氯甲基苯基亚砜(170mg，1.1mmol)溶解于干燥的乙醚(5ml)中。将枯烯(145mg，1.1eq)加入到先前的溶液中，并将混合物冷却到-60℃以下的温度。温度稳定后，保持相同的温度缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.184ml，1eq)。搅拌混合物直到反应完成。在-60℃下迅速过滤沉淀的橙色三氟甲磺酸盐，在室温下加热后得到0.399g橙色的粘性油，其通过质子nmr显示为混合物。
实施例27
制备(4-(叔丁基)苯基)(氯甲基)(苯基)锍三氟甲磺酸盐
在氩气氛下将实施例21的氯甲基苯基亚砜(200mg，1.29mmol)溶解于干燥的乙醚(7.5ml)中。将叔丁基苯(0.191g，1.1eq)加入到先前的溶液中，然后将混合物冷却到-60℃以下的温度。温度稳定后，保持相同的温度缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.217ml，1eq)。搅拌混合物直到反应完成。在-60℃下迅速过滤沉淀的橙色三氟甲磺酸盐，在室温下加热后得到0.487g红色的粘性油，其通过质子nmr显示为混合物。
实施例28
制备(氯甲基)(萘-2-基)(苯基)锍三氟甲磺酸盐
在氩气氛下将实施例21的氯甲基苯基亚砜(200mg，1.29mmol)溶解于干燥的乙醚(7.5ml)中。将萘(0.182g，1.1eq)加入到先前的溶液中，然后将混合物冷却到-60℃以下的温度。温度稳定后，保持相同的温度缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.217ml，1eq)。搅拌混合物直到反应完成。在-60℃下4小时后，在-60℃下迅速过滤沉淀的绿色三氟甲磺酸盐，在室温下加热后得到0.402g(71％)油状固体。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.37(1h,d,j＝7.6hz),8.25(2h,dd,j＝8.6,2.3hz),8.01-7.97(4h,m),7.83-7.62(5h,m),6.10(2h,s)。13cnmr(cdcl3,100mhz):δ136.0,135.2,134.3,131.6,131.4,131.1,131.0,130.1,129.7,126.6,121.8,121.6,117.2,52.1。ft-ir(nacl):3016,2948,1259,1226,1170,1029,912cm-1。
实施例29
由甲基对甲苯基硫醚起始制备1-((氯甲基)亚硫酰基)-4-甲基苯，分离各中间体
1)制备(氯甲基)(对-甲苯基)硫烷(化合物ix)
将甲基对甲苯基硫醚(75g，542.27mmol)在氯苯(452ml)中稀释。在氩气氛下保持温度为35℃-45℃分小批加入n-氯代琥珀酰亚胺(ncs)(76.07g，1.05eq)。在相同的温度范围内搅拌反应混合物直到反应完成。之后，从溶液中分离出固体。过滤悬浮液并用氯苯(50ml)洗涤固体。将滤液用水(3x225ml)洗涤。将所得有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过蒸馏纯化，得到102.68g(100％)期望的产物，为黄色的油(40pa下的沸点：96℃)。
2)制备1-((氯甲基)亚硫酰基)-4-甲基苯(化合物x)
将(氯甲基)(对-甲苯基)硫烷(10g，57.91mmol)加入到甲醇(50ml)和水(10ml)的混合物中。将所得混合物冷却到0℃-5℃的温度。保持相同的温度范围分小批加入nbs(12.37g，1.2eq)。在相同的温度范围内搅拌反应混合物直到反应完成。之后，通过加入na2so3(10％，30ml)而将反应混合物淬灭。用饱和nahco3溶液将反应混合物的ph值调节为7-8。在20℃-25℃的温度下将混合物真空浓缩，然后用二氯甲烷(40ml，30ml)萃取。将合并的有机层用水(2x60ml)洗涤并浓缩至体积的1/3。加入庚烷(10ml)，然后通过蒸馏除去。将粗产物通过快速色谱法(乙酸乙酯/己烷30:70)纯化，得到9.78g(89.51％)期望的产物，为白色固体。
实施例30
制备(氯甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(对-甲苯基)锍三氟甲磺酸盐
在氩气氛下将实施例29的1-((氯甲基)亚硫酰基)-4-甲基苯(500mg，2.65mmol)溶解于干燥的乙醚(5ml)中。将1,2,3,4-四甲基苯(0.40ml，1eq)缓慢加入到先前的溶液中，然后将混合物冷却到5℃-0℃的温度。温度稳定后，保持相同的温度加入三氟甲烷磺酸酐(0.45ml，1eq)。搅拌混合物直到反应完成。通过过滤分离出沉淀的三氟甲磺酸盐，并用乙醚(5ml)在0℃下洗涤。得到1.12g(89.74％)期望的产物，为白色固体。mp＝28-30℃。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.74(2h,d,j＝8.2hz),7.58(1h,s),7.46(2h,d,j＝8.1hz),5.84(2h,abq,j＝10.9hz),2.49(3h,s),2.44(3h,s),2.39(3h,s),2.28(3h,s),2.26(3h,s)。13cnmr(cdcl3,100mhz):δ146.5,143.9,139.1,138.6,137.0,132.2,130.7,127.1,52.0,21.6,20.8,17.4,16.8,16.7。ft-ir(kbr):3021,2956,1450,1409,1288,1243,1189,1164,1151,1029cm-1。
实施例31
制备(氯甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(对-甲苯基)锍四氟硼酸盐
将实施例29的1-((氯甲基)亚硫酰基)-4-甲基苯(130mg，0.69mmol)溶解于干燥的乙醚(4.5ml)中。加入1,2,3,4-四甲基苯(102mg，1.1eq)。将溶液冷却到-60℃以下的温度。温度稳定后，保持相同的温度缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.115ml，0.69mmol)。在-60℃下4小时后，加入hbf4在乙醚中的溶液(54％，0.168ml，1.5eq)。将所得混合物搅拌30分钟。在-60℃下迅速过滤沉淀物四氟硼酸盐，得到0.242g(89％)白色固体。mp＝224℃
1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ7.97(2h,d,j＝8.4hz),7.75(1h,s),7.60(2h,d,j＝8.2hz),6.34(2h,abq,j＝9.8hz),2.51(3h,s),2.43(3h,s),2.36(3h,s),2.27(3h,s),2.26(3h,s)。13cnmr(dmso-d6,100mhz):δ145.8,142.9,138.6,137.3,137.0,131.7,130.8,126.6,120.2,119.3,51.2,21.0,20.4,17.2,16.45,16.43。ft-ir(kbr):3043,2967,1496,1446,1407,1288,1247,1220,1195,1076,1049,1031cm-1。
实施例32
由甲基苯基硫醚起始制备溴甲基苯基亚砜，分离各中间体
1)制备甲基苯基亚砜(化合物xi)
将甲基苯基硫醚(20g，161.03mmol)加入到甲醇(100ml)和水(20ml)的混合物中。保持0℃-5℃的温度分批加入nbs(34.39g，1.2eq)。在相同的温度下搅拌该混合物直到反应完成。之后，通过加入na2so3(10％，60ml)将反应混合物淬灭。用饱和nahco3溶液将所得反应混合物的ph值调节为7-8。在20℃-25℃的温度下将该混合物真空浓缩。将残余物用二氯甲烷(2x125ml)萃取。将合并的有机层用水(2x125ml)洗涤并浓缩至体积的1/3。加入庚烷(20ml)，然后通过蒸馏除去，得到21.64g(95.9％)期望的产物，为无色油。
2)制备溴甲基苯基亚砜(化合物xii)
将甲基苯基亚砜(21.644g，154.4mmol)溶解于无水吡啶(27.4ml，2.2eq)和干燥的乙腈(100ml)中。在氩气氛下将溶液冷却至-40℃。保持相同的温度缓慢加入溴(49.4g，2eq)在干燥乙腈(50ml)中的溶液。将混合物在-40℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。在真空下蒸出溶剂并将残余物溶解于二氯甲烷中。将有机层用na2s2o320％洗涤，在无水na2so4上干燥并浓缩至干。
将粗物质通过快速柱色谱法(乙酸乙酯：己烷20:80)纯化，得到16,989g黄色油(收率49％)。
实施例33
制备(溴甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍三氟甲磺酸盐
在氩气氛下将实施例32的溴甲基苯基亚砜(500mg，2.29mmol)溶解于干燥的乙醚(15ml)中。将1,2,3,4-四甲基苯(339mg，1.09eq)加入到先前的溶液中，然后将混合物冷却到-60℃以下的温度。温度稳定后，保持相同的温度缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.385ml，1.0eq)。搅拌混合物直到反应完成。通过过滤分离形成的沉淀三氟甲磺酸盐，并用乙醚在0℃下洗涤并真空干燥。得到0.779g(70％)期望的产物，为白色固体。熔点：115-116℃。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.93(2h,d,j＝7.7hz),7.71-7.64(4h,m),5.80(1h,d,j＝9.9hz),5.69(1h,d,j＝10.0hz),2.51(3h,s),2.42(3h,s),2.28(3h,s),2.27(3h,s)。13cnmr(cdcl3,100mhz):δ144.1,139.0,138.9,137.0,131.4,130.6,127.1,124.3,118.0,35.2,20.8,17.5,16.9,16.8。ft-ir(kbr):3075,3018,2946,1481,1452,1392,1263,1222,1197,1159,1031cm-1。
实施例34
制备(溴甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍四氟硼酸盐
在氩气氛下将实施例32的溴甲基苯基亚砜(1g，4.58mmol)溶解于干燥的乙醚(30ml)中。将1,2,3,4-四甲基苯(0.678g，1.09eq)加入到先前的溶液中，然后将混合物冷却到-60℃以下的温度。温度稳定后，保持相同的温度缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.77ml，1eq)。搅拌混合物直到反应完成。在-60℃下3小时后，加入hbf4在乙醚中的溶液(54％，1.11ml，1.75eq)。将所得悬浮液搅拌30分钟。通过过滤分离形成的沉淀四氟硼酸盐并真空干燥。得到1.24g(62％)期望的产物，为白色固体。熔点：140-142℃。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.87(2h,d,j＝7.5hz),7.72-7.65(4h,m),5.64(1h,d,j＝10.2hz),5.55(1h,d,j＝10.1hz),2.51(3h,s),2.43(3h,s),2.29(3h,s),2.27(3h,s)。13cnmr(cdcl3,100mhz):δ144.2,139.08,139.02,137.0,134.8,131.5,130.5,126.9,124.1,117.8,34.9,20.8,17.5,16.9,16.8。ft-ir(kbr):3000,2913,2852,2775,1635,1579,1465,1444,1402,1280,1029cm-1。
实施例35
由1-甲基-4-(甲基亚硫酰基)苯起始制备1-((溴甲基)亚硫酰基)-4-甲基苯
将1-甲基-4-(甲基亚硫酰基)苯(0.814g，5.28mmol)溶解于吡啶(0.939ml，2.2eq)和乙腈(21ml)中。将所得溶液冷却至-40℃。保持相同的温度缓慢加入溴(1.7g，10.56mmol)在乙腈(10ml)中的溶液。在-40℃下将反应混合物搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。蒸发出溶剂并将残余物溶解于ch2cl2(10ml)中并在0℃下加入na2s2o3水溶液(20％，10ml)。将混合物用ch2cl2(3x10ml)萃取并将合并的有机相用hcl10％(15ml)洗涤，然后用饱和nahco3(15ml)洗涤。将所得有机相用无水na2so4干燥并浓缩，得到1.109g期望的产物(90％)，为白色固体。熔点：46-47℃。1hnmr(cdcl3,300mhz):δ7.58(2h,d,j＝8.2hz),7.36(2h,d,j＝7.9hz),4.28(2h,abq,j＝10.0hz),2.43(3h,s)。13cnmr(cdcl3,100mhz):δ142.8,138.3,130.0,124.8,48.9,21.5。ft-ir(kbr):3027,2939,1594,1492,1353,1176,1105,1041,1016cm-1。
实施例36
制备(溴甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(对-甲苯基)锍四氟硼酸盐
在氩气氛下将实施例35的1-((溴甲基)亚硫酰基)-4-甲基苯(200mg，0.86mmol)溶解于干燥的乙醚(6ml)中。将1,2,3,4-四甲基苯(0.127g，1.1eq)加入到先前的溶液中，然后将混合物冷却到-60℃以下的温度。温度稳定后，保持相同的温度缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.145ml，1eq)。30分钟后，加入hbf4在乙醚中的溶液(54％，0.209ml，1.5eq)。将所得悬浮液搅拌30分钟。通过过滤分离沉淀物四氟硼酸盐和真空干燥。得到0.309g(82％)期望的产物，为白色固体。熔点：238℃。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ7.98(2h,d,j＝8.4hz),7.78(1h,s),7.58(2h,d,j＝8.2hz),6.8(2h,abq,j＝9.08hz),2.51(3h,s),2.42(3h,s),2.36(3h,s),2.26(3h,s),2.25(3h,s)。13cnmr(dmso-d6,100mhz):δ145.7,142.8,138.4,137.3,136.8,131.6,130.6,126.2,121.4,120.5,35.0,20.9,20.4,17.1,16.4。ft-ir(kbr):3048,2967,1494,1446,1392,1284,1261,1218,1195,1085,1051,1031,862cm-1。
实施例37
制备(溴甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(对-甲苯基)锍三氟甲磺酸盐
在氩气氛下将实施例35的1-((溴甲基)亚硫酰基)-4-甲基苯(200mg，0.86mmol)溶解于干燥的乙醚(6ml)中。将1,2,3,4-四甲基苯(0.127g，1.1eq)加入到先前的溶液中，然后将混合物冷却到-60℃以下的温度。温度稳定在-60℃以下后，保持相同的温度缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.145ml，1eq)。在-60℃下4小时后，通过过滤分离沉淀物三氟甲磺酸盐并真空干燥。得到0.358g(83％)期望的产物，为白色固体。熔点：136-138℃。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.81(2h,d,j＝8.4hz),7.71(1h,s),7.46(2h,d,j＝8.2hz),5.69(2h,abq,j＝10.0hz),2.50(3h,s),2.43(3h,s),2.42(3h,s),2.27(3h,s),2.26(3h,s)。13cnmr(cdcl3,100mhz):δ146.5,143.9,138.9,138.8,136.7,132.2,130.6,126.9,120.4,118.5,35.2,21.6,20.8,17.4,16.88,16.81。ft-ir(kbr):3027,2954,1492,1450,1400,1288,1245,1220,1162,1147,1027cm-1。
实施例38
使用(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍三氟甲磺酸盐作为试剂由17-乙氧基羰基氧基-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-7,8,9,11,12,14,15,16-八氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-甲酸起始制备依碳酸氯替泼诺(17-乙氧基羰基氧基-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-7,8,9,11,12,14,15,16-八氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-甲酸氯甲基酯)
将实施例22的17-乙氧基羰基氧基-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-7,8,9,11,12,14,15,16-八氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-甲酸(2g，4.78mmol)悬浮于乙腈(20ml)中。加入碳酸铯(942.08mg，0.6eq)。将所得悬浮液在35℃下搅拌75分钟。加入实施例22的(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍三氟甲磺酸盐(2.76g，1.27eq)。将所得悬浮液在35℃下搅拌直到反应完成。将水(50ml)加入该悬浮液中，然后将该悬浮液冷却到0℃。通过过滤分离固体并在35℃以下的温度下真空干燥(3.31g)。将固体由丙酮和水的混合物(1.86g；93％w/w)重结晶。在重结晶过程中盐得以净化。
实施例39
使用(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍四氟硼酸盐由17-乙氧基羰基氧基-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-7,8,9,11,12,14,15,16-八氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-甲酸起始制备依碳酸氯替泼诺(17-乙氧基羰基氧基-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-7,8,9,11,12,14,15,16-八氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-甲酸氯甲基酯)
将17-乙氧基羰基氧基-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-7,8,9,11,12,14,15,16-八氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-甲酸(2g，4.78mmol)悬浮于乙腈(20ml)中。加入碳酸铯(942.08mg，0.6eq)。将所得悬浮液在35℃下搅拌75分钟。加入实施例23的(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍四氟硼酸盐(2.73g，1.27eq)。将所得悬浮液在35℃下搅拌直到反应完成。将水(50ml)加入悬浮液中，然后将悬浮液冷却到0℃。通过过滤分离固体并在35℃以下的温度下真空干燥(3.70g)。将固体由丙酮和水的混合物(2.70g；135％w/w)重结晶。在重结晶过程中盐得以净化。
实施例40
使用(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍三氟甲磺酸盐作为试剂制备(6s,9r,16r,17r)-17-(((氯甲基)硫基)羰基)-6,9-二氟-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3h-环戊二烯并[a]菲-17-基丙酸酯
将2.5g(5.34mmol)的17-丙酸酯硫代羟酸溶解于二氯甲烷(25ml)中。加入碳酸铯(1.74g，1.0eq)并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。加入实施例22的(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍三氟甲磺酸盐(3.53g，1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌直到反应完成。将混合物加入庚烷(100ml)中。将所得悬浮液搅拌30分钟。通过过滤分离固体，用庚烷(10ml)洗涤，并在35℃以下的温度下真空干燥。将产物由丙酮和水的混合物重结晶。在重结晶过程中盐得以净化。得到2.30g产物，为白色固体。
实施例41
使用(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍三氟甲磺酸盐作为试剂制备(6s,9r,10s,11s,13s,16r,17r)-17-(((氯甲基)硫基)羰基)-6,9-二氟-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3h-环戊二烯并[a]菲-17-基呋喃-2-甲酸酯
将2.5g(4.95mmol)硫代羟酸17-糠酸酯悬浮于二氯甲烷(25ml)中。加入碳酸铯(1.61g，1.0eq)并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。加入实施例22的(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍三氟甲磺酸盐(3.26g，1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌直到反应完成。将该混合物加入庚烷(100ml)中。将所得悬浮液搅拌30分钟。通过过滤分离固体，用庚烷(10ml)洗涤，并在35℃以下的温度下真空干燥。将产物由丙酮和水的混合物重结晶。在重结晶过程中盐得以净化。得到2.20g产物，为白色固体。
对于本领域熟练技术人员来说明显的是，本发明并不限于前述实施例，可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下以其它具体形式实施。因此，实施例应当看做是说明性的而非限制性的，应参考权利要求书，所有落入与权利要求书相当的意思和范围内的变化都包括于其中。