本发明涉及一种含氟有机化合物的合成方法，具体地说是一种二级三氟甲基炔丙基醇的合成方法。
背景技术：
有机分子中引入含氟官能团能够显著改变分子的物理、化学以及生物学性质。比如，含氟官能团具有强吸电子诱导效应、疏水效应、稳定的C-F键等特性，将其引入到有机分子中将显著地改变分子的偶极矩、酸性、亲脂性、化学及代谢稳定性等。含氟功能有机分子的合成及其在能源、材料、医药等领域的应用成为有机化学研究的重要内容。其中，三氟甲基炔丙基醇类化合物是一类重要的含氟功能砌块，可以进一步衍生化合成多样化的含氟功能有机分子。因此，发展合成三氟甲基炔丙基醇类衍生物的合成方法具有重要的意义。
合成三氟炔醇类衍生物的方法比较多，但总结起来主要有两大类，一种是炔酮与三氟甲基硅烷(TMSCF3)反应合成三氟炔醇；另一种为三氟甲基酮与炔反应生成产物。
美国《有机化学通讯》(Organic Letters，2016，第18卷，第5568-5571页)采用的是炔酮与三氟甲基硅烷(TMSCF3)在催化剂反应合成三氟炔丙基醇。德国《欧洲化学》(Chemistry-A European Journal，2016，第22卷，第16801-16804页)采用的是三氟甲基酮与炔类化合物反应生成三氟炔丙醇。
上述合成三氟甲基炔丙醇的方法有很大限制，它们只能用于合成三级三氟甲基炔丙基醇衍生物，而对于三氟甲基取代的二级炔丙醇的合成却无能为力。
技术实现要素：
本发明针对上述现有技术的不足，提供了一种二级三氟甲基炔丙基醇的合成方法，本发明方法可以有效的合成出二级三氟甲基炔丙基醇。
本发明二级三氟甲基炔丙基醇的合成方法，包括如下步骤：
1、2-碘苯甲酸和高碘酸钠在醋酸水溶液中反应生成1-(羟基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
作为优选，步骤1中，高碘酸钠的物质的量为2-碘苯甲酸的物质的量的1～1.2倍。
作为优选，步骤1中，反应温度为110～135℃，反应时间为4～6h。
作为优选，步骤1中，醋酸水溶液的体积与2-碘苯甲酸的物质的量之比为1.0～1.5mL：1mmol。
作为优选，步骤1中，所述醋酸水溶液中水与醋酸的体积比为2～2.5:1。
2、将三甲基硅基乙炔溶于溶剂中，在正丁基锂作用下，与三异丙基氯硅烷反应生成三甲基硅基(三异丙基硅基)乙炔
作为优选，步骤2中，正丁基锂的物质的量为三甲基硅基乙炔的物质的量的0.9～1.1倍，三异丙基氯硅烷的物质的量为三甲基硅基乙炔的物质的量的1～1.2倍。
作为优选，步骤2中，所述溶剂为乙醚、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种。
作为优选，步骤2中，溶剂的体积与三甲基硅基乙炔的物质的量之比为1.5～2.0mL：1mmol。
作为优选，步骤2中，将三甲基硅基乙炔溶于溶剂中，在-78～-65℃下向反应液中加入正丁基锂，反应10～15min，随后再向反应液中加入三异丙基氯硅烷，继续反应生成三甲基硅基(三异丙基硅基)乙炔。
作为优选，步骤2中，加入三异丙基氯硅烷后的反应温度控制在25～37℃，反应时间为12～14h。
3、将步骤1制备的1-(羟基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮溶于溶剂中，在三氟甲磺酸三甲基硅酯作用下，与步骤2制备的三甲基硅基(三异丙基硅基)乙炔反应，最后在吡啶作用下合成出1-[(三异丙基硅基)乙炔基]-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮
作为优选，步骤3中，三氟甲磺酸三甲基硅酯与1-(羟基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的物质的量之比为1.0～1.3：1，三甲基硅基(三异丙基硅基)乙炔与1-(羟基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的物质的量之比为1.0～1.3：1，吡啶与1-(羟基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的物质的量之比为1.0～1.3：1。
作为优选，步骤3中，所述溶剂为二氯甲烷、乙醚、乙腈、氯仿中的一种或几种。
作为优选，步骤3中，所述溶剂的体积与1-(羟基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的物质的量之比为2.5～3.5mL：1mmol。
作为优选，步骤3中，将步骤1制备的1-(羟基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮溶于溶剂中，在-5～5℃下向反应液中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯，搅拌反应10～20min后向反应液中加入步骤2制备的三甲基硅基(三异丙基硅基)乙炔，-5～5℃下搅拌反应30～45min，最后向反应液中加入吡啶，-5～5℃下搅拌反应10～20min，获得1-[(三异丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮。
4、将步骤3制备的1-[(三异丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮、三氟乙胺盐酸盐和亚硝酸钠溶于溶剂中，在铜催化剂的作用下反应生成三氟甲基炔丙基醇衍生物1,1,1-三氟-4-三异丙基硅基-3-丁炔-2-邻碘苯甲酸甲酯
作为优选，步骤4中，所述铜催化剂为氰化亚铜、硫氰化亚铜、四乙腈六氟磷酸亚铜、四乙腈四氟硼酸亚铜中的一种或几种。
作为优选，步骤4中，三氟乙胺盐酸盐与1-[(三异丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的物质的量之比为2.5～3.5：1，亚硝酸钠与1-[(三异丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的物质的量之比为2.5～3.5：1，铜催化剂添加的物质的量为1-[(三异丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的物质的量的2～3％。
作为优选，步骤4中，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、水中的的一种或几种。
作为优选，步骤4中，所述溶剂的体积与1-[(三异丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的物质的量之比为3～6mL：1mmol。
作为优选，步骤4中，反应温度为0℃至室温，反应时间为5～12h。
5、将步骤4制备的三氟甲基炔丙基醇衍生物1,1,1-三氟-4-三异丙基硅基-3-丁炔-2-邻碘苯甲酸甲酯加入溶剂中，在碱性条件下水解，得到1,1,1-三氟-4-三异丙基硅基-3-丁炔-2-醇
作为优选，步骤5中，所述在碱性条件下水解是指向反应体系中加入碱液，所述碱液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液中的一种或几种，所述碱液中碱与三氟甲基炔丙基醇衍生物1,1,1-三氟-4-三异丙基硅基-3-丁炔-2-邻碘苯甲酸甲酯的物质的量之比为1.5～2.5：1。
作为优选，步骤5中，水解反应的反应温度为15～30℃，反应时间为2～6h。
作为优选，步骤5中，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、水中的一种或几种。
作为优选，步骤5中，所述溶剂的体积与三氟甲基炔丙基醇衍生物1,1,1-三氟-4-三异丙基硅基-3-丁炔-2-邻碘苯甲酸甲酯的物质的量之比为5～7mL：1mmol。
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1、本发明所提供的二级三氟甲基炔丙基醇方法，通过合成出1-[(三异丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，最后通过水解即可获得二级三氟甲基炔丙基醇；
2、本发明所获得的二级三氟甲基炔丙基醇的方法低毒且无其它污染性杂质产生，副产物邻碘苯甲酸盐可回收利用；
3、本发明所合成的二级三氟甲基炔丙基醇，由于具有很好化学稳定性、疏水性以及新陈代谢稳定性，在药物合成领域具有很多重要的应用。
具体实施方式
为进一步说明本发明的特征和优点，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述。但下列实施例仅为了进一步说明本发明，而不是限制本发明。
实施例1：
本实施例按如下步骤合成二级三氟甲基炔丙基醇1,1,1-三氟-4-三异丙基硅基-3-丁炔-2-醇：
a、制备1-(羟基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
向装有磁力搅拌子的干燥的250mL烧瓶中加入2-碘苯甲酸(8.00g,32.2mmol)和高碘酸钠(7.24g,33.8mmol)，再加入30vt％(体积百分比)的醋酸水溶液(48mL)。将烧瓶固定在油浴锅中，接上冷凝回流管并打开冷凝水。将油浴锅升温至120℃并回流反应4小时；反应结束后撤去油浴锅和冷凝回流管，在避光条件下向烧瓶中加入180mL的冰水混合物(0℃)，冷却至室温，静置1h后过滤，依次用水(3*20mL)、丙酮(3*20mL)洗涤，干燥后得到白色晶体8.3g，产率98％。
1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.02(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H,ArH),7.97(m,1H,ArH),7.85(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H,ArH),7.71(td,J＝7.6,1.2Hz,1H,ArH).13C NMR(100MHz,(CD3)2SO)δ167.7,134.5,131.5,131.1,130.4,126.3,120.4.IR ν3083(w),3060(w),2867(w),2402(w),1601(m),1585(m),1564(m),1440(m),1338(s),1302(m),1148(m),1018(w),834(m),798(w),740(s),694(s),674(m),649(m).
b、制备三甲基硅基(三异丙基硅基)乙炔
在N2保护下，向装有磁力搅拌子的干燥的100mL烧瓶中加入三甲基硅基乙炔(4.2mL,30mmol)和THF(48mL)，然后在-78℃下加入正丁基锂(12mL)并搅拌10min，随后再加入三异丙基氯硅烷(6.4mL,30mmol)并搅拌5min，升温至室温并搅拌反应12h；反应结束后向反应液中加入NH4Cl饱和溶液(40mL)，然后用Et2O(2*60mL)萃取，有机相用水萃取，卤水洗，干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(洗脱液为石油醚)，得到无色液体7.16g，产率92％。
c、制备1-[(三异丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
在N2保护下，向装有磁力搅拌子的干燥的100mL烧瓶中加入1-(羟基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(2.64g,10mmol)和无水CH3CN(45mL)，冷却至0℃，然后向烧瓶中滴加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(2mL)并搅拌15min，再向烧瓶中加入三甲基硅基(三异丙基硅基)乙炔(2.8g,11mmol)并搅拌30min，随后向烧瓶中滴加吡啶(0.88mL)，搅拌15min，将反应液转移到100mL单口烧瓶中，浓缩至出现固体，固体用二氯甲烷(25mL)溶解，有机相用1M HCl(25mL)洗，水相用二氯甲烷(25mL)洗，合并有机相，用饱和NaHCO3(2*25mL)洗，干燥，过滤，浓缩，用乙腈(15mL)重结晶，得到白色晶体3.62g，产率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(m,1H,ArH),8.28(m,1H,ArH),7.72(m,2H,ArH),1.13(m,21H,TIPS).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.4,134.5,132.3,131.4,131.4,126.1,115.6,113.9,64.7,18.4,11.1.
d、制备三氟甲基炔丙基醇衍生物1,1,1-三氟-4-三异丙基硅基-3-丁炔-2-邻碘苯甲酸甲酯
在N2保护下，向装有磁力搅拌子的干燥的试管中加入硫氰化亚铜(0.7mg,0.00625mmol)、1-[(三异丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(105mg,0.25mmol)、三氟乙胺盐酸盐(101.3mg,0.75mmol)以及亚硝酸钠(52.5mg,0.75mmol)，加入1mL氯仿和0.3mL水，0℃下搅拌5h，干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(洗脱液为石油醚)，得到黄色油状液体88mg，产率69％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.81(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.38(td,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.15(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.01(d,J＝5.7Hz,1H),1.01(s,21H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.32(s),144.43(s),136.27(s),135.35(s),134.28(s),130.75(s),125.33(s),123.47(s),97.33(d,J＝18.8Hz),95.16(s),79.90(s),79.69(s),79.48(s),65.57(s),65.32(s),65.07(s),64.82(s),32.39(s),21.48–20.92(m),13.82–13.31(m).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-76.26(d,J＝5.7Hz).
e、制备1,1,1-三氟-4-三异丙基硅基-3-丁炔-2-醇
在室温下，向装有磁力搅拌子的干燥的烧瓶中加入1,1,1-三氟-4-三异丙基硅基-3-丁炔-2-邻碘苯甲酸甲酯(1.63g,3mmol)和四氢呋喃(15mL)，搅拌5min，滴加3mL 2M NaOH水溶液，反应4h，反应液用水稀释，再用二氯甲烷(3*20mL)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝20:1，v/v)，得到黄色油状液体650mg，产率77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.77–4.60(m,1H),2.83–2.59(m,1H),1.08(d,J＝2.1Hz,21H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ124.09(s),121.29(s),98.24(d,J＝2.0Hz),90.98(s),77.32(s),77.00(s),76.68(s),62.88(s),62.52(s),18.35(s),10.93(s).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-79.65(dd,J＝5.4,1.3Hz).
实施例2：
本实施例按如下步骤合成二级三氟甲基炔丙基醇1,1,1-三氟-4-苯基-3-丁炔-2-醇：
a、制备1-(羟基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
b、制备三甲基硅基(苯基)乙炔
在N2保护下，向装有磁力搅拌子的干燥的100mL烧瓶中加入三甲基硅基乙炔(4.2mL,30mmol)和THF(48mL)，然后在-78℃下加入正丁基锂(12mL)并搅拌15min，随后再加入碘苯(6.73g,33mmol)并搅拌5min，升温至室温并搅拌反应6h；反应结束后向反应液中加入NH4Cl饱和溶液(40mL)，然后用CH2Cl2(2*60mL)萃取，有机相用水萃取，卤水洗，干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(洗脱液为石油醚)，得到无色液体3.65g，产率70％。
c、制备1-[(苯基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
在N2保护下，向装有磁力搅拌子的干燥的100mL烧瓶中加入1-(羟基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(2.64g,10mmol)和CH2Cl2(40mL)，冷却至0℃，然后向烧瓶中滴加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(2mL)并搅拌15min，再向烧瓶中加入三甲基硅基(苯基)乙炔(1.9g,11mmol)并搅拌6h，随后向烧瓶中滴加吡啶(0.88mL)，搅拌5min，将反应液过滤，用饱和NaHCO3(50mL)萃取，干燥，过滤，浓缩，将之前过滤所得的固体与浓缩液合并，用乙腈(50mL)重结晶，得到无色晶体1.76g，产率46％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(m,1H,ArH),8.28(m,1H,ArH),7.80(m,2H,ArH),7.63(m,2H,ArH),7.48(m,3H,ArH).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.9,134.9,132.9,132.5,131.6,131.3.130.8,128.8,126.2,120.5,116.2,106.6,50.2.
d、制备三氟甲基炔丙基醇衍生物1,1,1-三氟-4-苯基-3-丁炔-2-邻碘苯甲酸甲酯
在N2保护下，向装有磁力搅拌子的干燥的试管中加入氰化亚铜(0.6mg,0.00625mmol)、1-[(苯基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(87mg,0.25mmol)、三氟乙胺盐酸盐(101.3mg,0.75mmol)以及亚硝酸钠(52.5mg,0.75mmol)，加入1mL氯仿和0.2mL水，室温下搅拌12h，干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(洗脱液为石油醚)，得到黄色油状液体56mg，产率52％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.54–7.50(m,2H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(t,J＝7.4Hz,2H),7.23(td,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.32(q,J＝5.7Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.24(s),144.54(d,J＝13.2Hz),136.43(s),136.29(s),134.91(s),134.52(s),134.28(s),132.38(s),131.08(s),130.78(d,J＝3.4Hz),125.46(s),123.59(s),123.27(s),97.65(s),91.25(s),79.96(d,J＝15.0Hz),79.70(s),79.49(s),65.85(s),65.60(s),65.34(s),65.10(s),63.67(s).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-76.26(d,J＝5.7Hz).
e、制备1,1,1-三氟-4-三异丙基硅基-3-丁炔-2-醇
在室温下，向装有磁力搅拌子的干燥的烧瓶中加入1,1,1-三氟-4-苯基-3-丁炔-2-邻碘苯甲酸甲酯(0.86g,2mmol)和四氢呋喃(14mL)，搅拌5min，滴加3mL 2M KOH水溶液，反应8h，反应液用水稀释，再用二氯甲烷(3*20mL)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝20:1，v/v)，得到黄色油状液体240mg，产率60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝7.4Hz,2H),7.28(dd,J＝13.1,7.2Hz,3H),4.83(dd,J＝10.8,5.3Hz,1H),2.83(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ132.05(s),129.54(s),128.46(s),120.90(s),87.96(s),77.37(s),77.05(s),76.74(s),63.13(s),62.77(s)..19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-79.31(d,J＝5.7Hz).
以上对本发明提供的合成二级三氟甲基炔丙基醇的方法进行了详细介绍。以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围。在不脱离本发明原理的前提下，可对本发明进行改进和修饰，这些改进和修饰也包括在本发明的专利保护范围内。