本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种兽用抗生素的制备，特别涉及一种头孢噻呋合成中间体的制备方法。
背景技术：
头孢噻呋(ceftiofur)是由法玛西亚-普强公司(pharmacia&upjohn)开发，第一个专门用于动物的第三代头孢类抗生素，化学名为(6r,7r)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(z)-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸。由于其抗菌活性强、药代动力学特征优良、毒副作用小、残留低等优点，在世界各地广泛应用于牛、羊、猪、犬、鸡等细菌性疾病治疗。
头孢噻呋的合成现在主要是采用活性硫酯法，以2-呋喃甲硫羟酸与7-氨基头孢烷酸(7-aca)为原料，发生3位的缩合反应和7位的酰胺化反应制得头孢噻呋酸。其中7-氨基-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸即头孢呋酸是合成头孢噻呋的重要中间体，决定了制备头孢噻呋的质量和总体收率。该中间体初始采用3-位缩合水相合成法制备，在美国专利us4937330和相关文献中已有公开(头孢噻呋的合成[j].中国医药工业杂志,2001，32(6):241-242；头孢噻呋钠的制备[j].中国抗生素杂志,2003,28(11):645-646)，代表合成路线如下：
该方法中，由于7-aca在水相中的降解物和水相中未反应的7-aca与3-位缩合产物结构十分相似，后处理很难将其完全分离，得到的3-位缩合产物头孢呋酸的产率较低，只有60％～70％，且制备的产品纯度也低。
吴汝林(头孢噻呋钠的工艺研究[j].中国兽药杂志,2007,41(2):19-20)、崔建彤(3-硫代呋喃甲酰-7-氨基头孢烷酸合成方法的改进[j].山西大学学报(自然科学版),2009,32(2):227-228)采用了3-位缩合三氟化硼乙醚络合物法制备头孢呋酸，将产率提升至75％～80％。此外，美国专利us6476220和us6800756、us6803461，中国专利cn1639169均采用了类似的方法。代表合成路线如下：
该类路线反应操作繁琐，周期长，生产成本高。需特别指出的是，该类反应均需采用三氟化硼或其络合物、复合物作为催化剂，三氟化硼类原料在工业生产上成本高，属于化学危险品，易燃，其水解产物吸入有极高毒性，给实际生产带来极大不便。
技术实现要素：
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种头孢噻呋中间体头孢呋酸的新的制备方法，该改进方法收率高，纯度高，成本低，易操作，易于工业化推广。
本发明提供一种头孢噻呋中间体的制备方法，包括以下步骤：
步骤a：将硫脲加入到有一定量非质子性极性溶剂的反应瓶中，搅拌溶解，加入羟甲基-7-氨基头孢烷酸和有机强酸，反应混合物回流1～2小时，加入碱溶液，再回流4～6小时，用稀盐酸溶液调溶液ph值至强酸性，用有机溶剂萃取反应混合物，合并有机相洗涤并干燥，吸附剂吸附后过滤，滤液浓缩备用；
步骤b：步骤a制得的浓缩滤液，在冰盐浴下缓慢加入有机碱和糠酰氯，滴加完后保持低温反应30分钟，后升温、回流，反应完全后，加入适量活性炭脱色，抽滤，滤液降温至0℃～15℃，加水，搅拌下加入浓氨水调溶液ph值至弱酸性，抽滤，固体用水漂洗，再用有机溶剂漂洗，抽滤，干燥得到黄色固体头孢呋酸。
本发明所述的制备方法反应路线如下：
本发明所述的非质子性极性溶剂可以选自本领域常规的非质子性极性溶剂。在一些实施方案中，步骤a所述的非质子性极性溶剂，可选自甲醇、四氢呋喃、dmf、二甲基亚砜、乙腈、苯乙腈，优选四氢呋喃、dmf、二甲基亚砜、乙腈，最优选乙腈。
在一些实施方案中，步骤a所述的碱溶液可选自naoh水溶液、koh水溶液，优选naoh水溶液，最优选5％～30％的naoh水溶液。
在一些实施方案中，步骤a所述的稀盐酸溶液调溶液ph值至强酸性是指稀盐酸溶液调溶液ph值至ph值为1～3，优选ph值为1～2。
在一些实施方案中，步骤a所述的有机溶剂萃取反应混合物，有机溶剂可选自乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷，优选乙酸乙酯。
在一些实施方案中，步骤a中硫脲与羟甲基-7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1～1.5，优选1～1.2，最优选为1.1。
在一些实施方案中，步骤a所述的有机强酸可选自对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸二水合物、苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸，优选对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸二水合物，最优选对甲苯磺酸一水合物。
在一些实施方案中，步骤a中有机强酸与羟甲基-7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1～1.5，优选为1～1.2，最优选为1。
本发明所述吸附剂是指能有效地从气体或液体中吸附其中某些成分的物质。在一些实施方案中，步骤a所述吸附剂是本领域常用吸附剂，举例来说可选自活性炭、硅藻土，优选硅藻土。
在一些实施方案中，步骤a所述的干燥是指加入干燥剂以除去有机相中的水分，干燥剂为本领域常用干燥剂，可以选自无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙，优选无水硫酸镁。
在一些实施方案中，步骤b起始物料可以巯甲基-7-氨基头孢烷酸溶解于有机溶剂中获得，所述有机溶剂可选自乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷，优选二氯甲烷。
在一些实施方案中，步骤b所述的有机碱，可选自二乙胺、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺。
在一些实施方案中，步骤b所述的糠酰氯与巯甲基-7-氨基头孢烷酸的摩尔比为1～1.5，优选为1～1.2。
在一些实施方案中，步骤b所述的浓氨水调溶液ph值至弱酸性，其中弱酸性是指3<ph<7，优选为3<ph<6.5，最优选ph值为3.5～4.5。
在一个具体的实施方案中，本发明提供一种头孢噻呋中间体的制备方法，包括以下步骤：
步骤a：将硫脲加入到有一定量溶剂的反应瓶中，搅拌完全溶解，加入羟甲基-7-氨基头孢烷酸和对甲苯磺酸一水合物，反应混合物回流1～2小时。加入naoh水溶液，再回流4～6小时，用稀盐酸溶液调ph值至1，用有机溶剂萃取反应混合物，合并有机相洗涤并干燥，再用硅藻土吸附2次，滤液浓缩备用；
步骤b：向步骤a制备的巯甲基-7-氨基头孢烷酸浓缩液，在冰盐浴下缓慢加入有机碱和糠酰氯，滴加完后保持低温反应30分钟，后升温、回流，反应2～5小时后，tlc监控巯甲基-7-氨基头孢烷酸反应完全，加入适量活性炭脱色半小时，抽滤，滤液降温至0℃～15℃，加水，搅拌下加入浓氨水调ph值至3.5，抽滤，固体用水漂洗，再用有机溶剂漂洗，抽滤，干燥得到黄色固体头孢呋酸。
本发明中，所述的hplc按照本领域的常规方法进行操作。hplc测定纯度时按照面积归一化法测得。
上述方法不涉及苛刻反应条件及特殊生产设备，所用原辅料及试剂廉价易得，毒害性小，所得产品纯度高，杂质少，收率高，操作简单，反应时间大大缩短，适合工业化生产。在优选的实施方案中，产率可达90％以上。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的保护范围。
实施例1
巯甲基-7-氨基头孢烷酸的制备
向硫脲(8.37g，0.11mol)的乙腈(250ml)溶液中加入羟甲基-7-氨基头孢烷酸(23.02g，0.1mol)和对甲苯磺酸一水合物(19.02g，0.1mol)，将反应混合物回流1小时。加入10％naoh水溶液100ml后，将混合物再回流4小时，用2.5m盐酸溶液调ph＝1，用乙酸乙酯萃取反应混合物，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，有机层加入硅藻土，搅拌30分钟，静置分层，过滤后的有机层再用硅藻土吸附一次，再次过滤去除吸附剂后，减压蒸除乙酸乙酯，得到巯甲基-7-氨基头孢烷酸粗品，重结晶得产物巯甲基-7-氨基头孢烷酸，产率为75.6％。lcms(m/z):247(m++h)
头孢呋酸的制备
取巯甲基-7-氨基头孢烷酸(13.32g，0.05mol)溶解在二氯甲烷(150ml)中，在冰盐浴下缓慢加入三乙胺(10.5ml)，加完后搅拌10min，再向其中缓慢滴加糠酰氯(5.2ml,约0.05mol)，滴加完后保持冰盐浴30min，后升温至回流，反应2～5小时后，tlc监控巯甲基-7-氨基头孢烷酸反应完全，加入适量活性炭脱色半小时，抽滤，滤液降温至15℃，加50ml水，搅拌下加入浓氨水调ph值至3.5，抽滤，固体用水(100ml)漂洗，再用二氯乙烷(50ml)漂洗，抽滤，干燥得到黄色固体7-氨基-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(15.8g)，产率:93％，hplc测定纯度95％。lcms(m/z):341(m++h)
实施例2
巯甲基-7-氨基头孢烷酸的制备
向硫脲(10.65g，0.14mol)的dmf(250ml)溶液中加入羟甲基-7-氨基头孢烷酸(23.02g，0.1mol)和三氟乙酸(10.4ml，0.14mol)，将反应混合物回流1小时。加入25％naoh水溶液100ml后，将混合物再回流4小时，用2.5m盐酸溶液调ph＝2，用乙酸乙酯萃取反应混合物，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，有机层加入硅藻土，搅拌30分钟，静置分层，过滤后的有机层再用硅藻土吸附一次，再次过滤去除吸附剂后，减压将有机相浓缩至150ml，直接投下步反应。
头孢呋酸的制备
取上步反应制得的浓缩液150ml，在冰盐浴下缓慢加入二乙胺(11.80ml)，加完后搅拌10min，再向其中缓慢滴加糠酰氯(7.9ml)，滴加完后保持冰盐浴30min，后升温至回流，反应2～5小时后，tlc监控巯甲基-7-氨基头孢烷酸反应完全，加入适量活性炭脱色半小时，抽滤，滤液降温至10℃，加75ml水，搅拌下加入浓氨水调ph值至5，抽滤，固体用水(150ml)漂洗，再用二氯乙烷(75ml)漂洗，抽滤，干燥得到黄色固体7-氨基-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(24.5g)，产率:95％，hplc测定纯度90％。
实施例3
巯甲基-7-氨基头孢烷酸的制备
向硫脲(8.37g，0.11mol)的乙腈(250ml)溶液中加入羟甲基-7-氨基头孢烷酸(23.02g，0.1mol)和对甲苯磺酸一水合物(19.02g，0.1mol)，将反应混合物回流1小时。加入10％naoh水溶液100ml后，将混合物再回流4小时，用2.5m盐酸溶液调ph＝1，用二氯甲烷萃取反应混合物，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，有机层加入硅藻土，搅拌30分钟，静置分层，过滤后的有机层再用硅藻土吸附一次，再次过滤去除吸附剂后，减压将有机相浓缩至150ml，直接投下步反应。
头孢呋酸的制备
取上步反应制得的浓缩液150ml，在冰盐浴下缓慢加入n，n-二异丙基乙胺(16.80ml)，加完后搅拌10min，再向其中缓慢滴加糠酰氯(7.9ml)，滴加完后保持冰盐浴30min，后升温至回流，反应2～5小时后，tlc监控巯甲基-7-氨基头孢烷酸反应完全，加入适量活性炭脱色半小时，抽滤，滤液降温至5℃，加75ml水，搅拌下加入浓氨水调ph值至4.5，抽滤，固体用水(150ml)漂洗，再用二氯乙烷(75ml)漂洗，抽滤，干燥得到黄色固体7-氨基-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(23.3g)，产率:90％，hplc测定纯度92％。